第三章灭菌制剂与无菌制剂

二、注射用无菌分装产品：是将符合注射 要求的药物粉末在无菌操作条件下直接 分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中密封制 得。分装必须在高度洁净的无菌室中按 无菌操作法进行。 三、注射用冻干制品：由无菌药液用冷冻 干燥的方法制得。制备过程应注意含水 量偏高，喷瓶和产品外形的美观。
第六节 眼用液体制剂
一、定义：凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼 部疾病的液体制剂，称为眼用液体制剂。 二、眼用药物的吸收途径：药物溶液滴入结膜囊 后主要经过角膜和结膜现条途径吸收。 影响吸收的因素有：药液的损失；药物从个周 血管消除；药物的pH值与pKa值；刺激性；表 面张力；粘度。
六、输液的包装、运输与贮存 （标签的内容） 七、典型输液处方及制备工艺分析 以葡萄糖输液为例说明
第五节 注射用无菌粉末
一、概述 1 、定义：又称粉针，临用前用灭菌注射用水 溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。适用 于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的 抗生素及生物技术药物。 2 、分类：根据生产工艺分为注射用冷冻干燥 制品和注射用无菌分装产品。 3 、质量要求：粉末无异物，澄明度检查合格； 粉末细度或结晶度应适宜，便于分装；无菌、 无热原。
3 、冷冻干燥原理 （水的三相图为例说明） 4 、干燥步骤：预冻－升温（温度不超 过共熔点）－真空下升华－再升温 －再升华 5、冷冻真空干燥机（冻干机）由制冷 系统、真空系统、加热系统和控制系 统四个主要部分组成。
第二节 注射剂
一、概述 1 、定义：注射剂是指专供注入机体 内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、 乳浊液、混悬液及临用配成液体的无菌 粉末等。 2 、给药途径：皮内注射、皮下注射、 肌内注射、静脉注射、脊椎腔注射、动 脉内注射等
一、皮下植入给药系统系一类经手术植入皮下或 经针头导入皮下的控制释药制剂。 二、创面用制剂：用于溃疡、烧伤部位扩外伤用 的溶液剂、软膏剂、气雾剂、粉雾剂。 三、手术用制剂：有止血海绵，骨蜡等。 以上制剂均需在无菌条件下或通过灭菌制得， 故也称灭菌或无菌制剂。
4 、无菌（sterility）：指在任一指定物体、 介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 5 、无菌操作法（aseptic technique） 指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使 产品避免被微生物污染的一各ห้องสมุดไป่ตู้作方法或技术。 6 、无菌制剂：指采用某一无菌操作方法或 技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢 的一类药物制剂。
（三）注射剂主要附加剂 为确保注射剂的安全、有效和稳定，除主药 和溶剂以外还可加入其他物质，这些物质统称 为附加剂。 附加剂作用：增加药物的理化稳定性；增加 主药的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或 对组织的刺激性等。 常用的附加剂有：pH和等渗调节剂、增溶剂、 局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。
（四）注射剂的等渗与等张调节 1 、定义： 渗透压（osmotic pressure)：两种不同浓 度的溶液被半透膜隔开，溶剂从低浓度一侧向 高浓度一侧转移，此动力称渗透压。 等渗溶液（isoosmotic solution）：指与 血浆渗透压相等的溶液。（物理化学概念） 等张溶液（isotonic solution）：指渗透压 与红细胞张力相等的溶液。（生物学概念）
第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概 述
一、基本概念 1 、灭菌（sterilization）：指用物理或化学 等方法杀灭或除去所有致病和非致病菌微生物 繁殖体和芽孢的手段。 2 、灭菌法：指杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。 3 、灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法 杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一 类药物制剂。
五、注射剂的质量检查 1 、澄明度检查 2 、热原检查 3 、无菌检查 4 、其他
六、典型注射剂处方与制备工艺分析 以维生素Ｃ注射液为例说明。
第四节 输
液
一、概述 输液（infusion solution）是由静脉 滴注输入体内的大剂量注射液，通常包 装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含 防腐剂或抑菌剂，使用时通过输液器进 入静脉，以补充体液、电解质、提供营 养物质或输入治疗药物等，质量要求高 于一般注射剂。
7 、防腐（antisepsis）：指用物理或化学方 法抑制微生物的生长与繁殖的手段，也可称抑 菌。（抑菌剂或防腐剂） 8 、消毒（disinfection）：指用物理或化学 方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微 生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。 9 、无菌制剂包括：注射用制剂；眼用制剂； 植入型制剂；创面用制剂；手术用制剂。
四、冷冻干燥技术 1 、定义：冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料预 先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下 使冰直接升华，以水蒸汽形式除去，从而得到干燥产 品的一种技术。也可称为升华干燥。 注射用粉针即用冷冻干燥法制备。 2 、冷冻干燥的特点：可避免药品因高热而分解变质； 所提产品质地疏松，加水后可迅速溶解；含水量低， 同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有于产品长期 贮存；制备过程污染机会少，产品中的微粒物质少； 产品剂量准确，外观优良；需特殊设备，成本较高。
4 、过滤装置：普通漏斗；垂熔玻璃 滤器；砂滤棒；板框式压滤机；微孔滤 膜过滤器；其他。 5 、增加滤速的方法：加压或减压提 高压力差；升高滤液温度以降低粘度； 进行预滤，减少滤饼的厚度；使颗粒变 粗以减少滤饼的阻力。
（四）注射剂的灌封 滤液（半成品）经检查合格后进行灌 装和封口，现已基本实现了自动化。 （五）注射液的灭菌与检漏 灭菌与保持药物稳定性要兼顾，灭菌 效果按F0大于8进行验证。 检漏一般采用灭菌和检漏两用的灭菌 锅将灭菌和检漏结合进行。
3 、注射剂的特点 药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便且注射时疼痛 制造过程复杂，生产费用大，价格较高
4 、一般质量要求 1)无菌 2)无热原 3)澄明度 4)安全性 5)渗透压 6)pH 7)稳定性 8)降压物质
二、注射剂的处方组分 （一）原料：必须采用注射用原料，并 符合药典或国家药品质量标准。 （二）注射用溶剂 1 、注射用水（符合药典规定） 2 、注射用油（符合药典规定） 3 、其他注射用非水溶剂
二、输液的制备： 1 、输液生产流程图（与注射剂大体 相同） 2 、输液容器的准备： 输液瓶的清洁处理 附件的处理：橡胶塞 隔离膜
四、输液的质量检查 1 、澄明度与微粒检查 2 、热原与无菌检查 3 、含量与pH及渗透压检查
五、主要存在的问题及解决方法 1 、澄明度问题 2 、染菌 3 、热原反应
三、滴眼剂与洗眼剂 滴眼剂（eye drop）指供滴眼用的澄 明溶液或混悬液。 滴眼液质量要求类似注射剂：pH值； 渗透压；无菌；澄明度；粘度；稳定性 洗眼剂：将药物配成一定浓度的灭菌 溶液，供眼部冲洗、清洁用。质量要求 同注射液。
四、滴眼剂处方及制备工艺分析 以醋酸可的松滴眼为例加以说明。
第七节 其他灭菌与无菌制剂
三、空气净化技术 空气净化指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。 空气净化技术指为达到某种净化要求所采用的净化 方法。 生物净化指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且 要求除去微生物等以创造洁净空气的环境。制药企业、 生物学实验室、医院手术室等均需要生物洁净。 GMP中对净化度标准有相关规定。 洁净室的空气净化技术一般采用空气过滤法。洁净 室对人员、物件及内部结构有一定要求。
（二）化学灭菌法 1 、气体灭菌法 2 、药液灭菌法 （三）无菌操作法 1 、无菌操作室的灭菌 2 、无菌操作
（四）灭菌参数 1 、D值：在一定温度下，杀灭90%微生物 所需的灭菌时间。D值随微生物的种类、环境 和灭菌温度变化而异。 2 、Z值：降低一个LgD值所需升高的温度， 即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度 或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需 提高的温度。 Z＝（T2-T1）/（LgD2-LgD1）
3 、F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F 值目前仅限于热压灭菌。 F＝Δt∑10 (T-T0)/Z 4 、F0值：在一定灭菌温度（T），Z值为 10℃所产生的灭菌效果与121℃ 、 Z值为10℃ 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min)。 F0值目前仅限于热压灭菌。 F0＝Δt∑10 (T-121)/Z
3 、热原污染途径：注射用水、原辅料、 生产器具管道与设备、制备过程与生产 环境、输液器具。 4 、热原除去方法：高温法；酸碱法； 吸附法；离子交换法；凝胶过滤法；反 渗透法；超滤法；其他方法
四、注射剂的制备 （一）原辅料的准备：原辅料应符合有 关规定和要求；配制时应正确投料并采 取核对措施。 （二）注射容器：应符合质量要求并经 过洗涤、干燥和灭菌。
（三）注射液的配制与过滤 1 、配制 配制用具常用装有搅拌器的夹层锅， 以便加热或冷却。 配制方法：有浓配法和稀配法两种
2 、过滤 1 、过滤指将固液混合物强制通过多孔性介 质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使 液体通过，从而达到固液分离的操作。 2 、过滤介质：滤纸；脱脂棉；织物；烧结 金属；多孔塑料；垂熔玻璃；多孔陶瓷；微孔 滤膜 3 、常用助滤剂：硅藻土；活性炭；滑石粉； 纸浆
2 、渗透压的调节 必要性 方法：冰点降低数据法和氯化钠等 渗当量法 等张调节
第三节 注射剂的制备
一、注射剂的制备工艺流程图 总流程由制水、容器前处理、配料及 成品四部分组成； 生产过程包括：原辅料和容器的前处 理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、 质量检查、包装等 环境区域划分为：控制区和洁净区
二、注射用水的质量要求及其制备 （一）注射用水的质量要求 （二）注射用水的制备 总体流程：原水处理－蒸馏制水
（三）热原 1 、定义：注射后能引起人体特殊致热 反应的物质。 pyrogen=endotoxin=lipopolysaccharide 2 、热原的性质：耐热性；过滤性；水 溶性、不挥发性和其他（被强酸强碱强 氧化剂破坏，超声波及某些表面活性剂 也能使之失活）
二、灭菌与无菌技术 1 、目的：杀灭或除去所有微生物繁 殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂 的安全性，保护制剂的稳定性，保证制 剂的临床疗效。 2 、灭菌法分类：物理灭菌法、化学 灭菌法、无菌操作法。
（一）物理灭菌技术 1 、干热灭菌法 2 、湿热灭菌法（药物制剂最常用 方法） 3 、过滤灭菌法 4 、射线灭菌法