变更控制管理系统规程

规范实施变更的申请和批准程序，确保所有可能影响产品质量的变更处于受控状态，将变更带来的潜在影响控制在可接受的程度，保证产品质量，并确保持续改进得到了有效执行，以及维持已验证过的状态和保持法规的符合性。

【范围】适用于生产过程和质量相关的任何变更，如：关键人员、原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备（包括计算机硬件）、仪器、生产工艺和计算机软件等。

【职责】1变更申请部门1.1负责提出变更申请，提供变更申请所需的支持性材料；1.2对变更提出初步评估意见；1.3变更批准后，按照变更计划进行变更的实施；1.4根据本部门实际情况，对变更前后效果进行评估。

2质量保证部指定专人负责变更控制，负责对变更进行分类，组织相关部门对变更进行评估，对变更过程的文件和变更结果进行检查和追踪，负责将变更相关资料归档。

3研发部向药监部门提交变更项目的申报资料并跟踪审批/备案进度。

4质量管理负责人批准所有与质量有关的变更。

5人力资源部组织关键岗位人员变更的评估、管理和控制。

6各职能部门配合变更申请和主管部门进行变更的评估、控制与管理。

1定义变更：为改进的目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。

2变更控制的范围2.1企业关键岗位人员：应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

2.2文件变更：按《文件管理规程》执行。

2.3质量控制系统：物料和产品的质量标准改变、试验条件改变、检验方法改变等。

2.4厂房设施和设备系统：厂房平面布置、水系统、空调系统、管路系统、设备位置调整、设备改造、设备更换、变更关键设备部件（指影响到工艺参数的设备部件）、计算机软件及与药品直接接触的介质的变更等。

2.5物料系统：物料的变更、供应商的变更（参见《供应商管理规程》）、药品贮存发运条件、有效期改变。

2.6生产系统：工艺配方（如增加或去除原辅料，变更原辅料的数量等）、工艺参数（如温度、pH、时间、压力变更等）、工艺流程（如增加工序、去除工序、工序次序变动等）、批量改变（如生产批量的增加或减少）等。

2.7印刷类包材：包装规格、包装材料（尤其内包材）、印刷类包材的设计及内容的变更等。

2.8法定变更：法律、法规、制度、规定等引起的变更。

2.9其它变更：变更药品生产企业名称、变更药品生产场地等。

3变更的分类根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度，变更可分为如下三类：3.1重大变更：可能对产品质量引起显著性影响，风险较大，由于对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过一系列的研究工作证明变更对产品的质量没有产生负面的影响，须按照法规要求报药监部门批准或备案。

此类变更包括但不限于：3.1.1涉及到产品注册的变更，如生产场地。

3.1.2公司关键人员的变更，如企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人的变更。

3.1.3直接接触药品包装容器或包装材料的变更，如包装容器的大小和形状发生改变，在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过等。

3.1.4车间工艺布局调整，如变更功能间用途，增加个别功能间等。

3.1.5生产工艺、处方的变更，如主要工艺路线及原料药、辅料成份（药品最终配比）的改变，关键工艺和参数的重大变化。

3.1.6对药品质量具有影响的关键生产设备变更，如洁净区域内洗瓶、超滤、配液、灌装、分装等。

3.1.7空气净化系统变更，如变更空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变送回风管路和送、回、排风口。

3.1.8工艺用水系统变更，如工艺用水制备的主要设备、储存设施，改变储罐和输送管道的材质，改变分配管路。

3.1.9药品说明书、贮存条件及标签的变更。

3.1.10变更药品的有效期。

3.1.11变更药品规格。

3.1.12变更药品用法用量、给药途径或者适用人群范围。

3.1.13增加或删除适应症。

3.2一般变更：对产品的安全性、有效性存在潜在影响，有一定风险，此变更与注册法规无关，但需通过验证/确认证明变更对产品的质量没有产生负面影响。

3.3微小变更：此类变更可能对产品的安全性和有效性产生微小影响，风险较小。

在设定前提条件下的变化，对产品质量基本不产生影响。

此类变更不会察觉到任何的工艺改变，而且其实施只需要最小的测试和验证，甚至不需要测试和验证。

企业自行控制，不需要经药监部门备案或批准。

4变更控制流程4.1变更申请4.1.1变更申请人判断变更是否属于上述控制的范围，如果是或者不确定可自变更管理员处领取《变更申请表》，填写变更原因、变更内容等。

《变更申请表》应先由申请人所在部门负责人批准。

4.1.2变更申请人将《变更申请表》及相关支持文件和资料交QA变更管理员审核，确认变更类别。

4.1.3QA变更管理员在《变更申请表》上填写变更控制号，变更控制号编制原则：BG-aa-bbb，其中BG为变更代号，aa代表年份后两位、bbb代表变更流水号，取值从“001”开始。

4.2变更评估4.2.1由QA变更管理员组织相关部门进行评估。

必须由具有一定经验和能力的人员来评估变更影响的范围，从可能影响的直接产品、其他产品、验证状态、程序、文件、体系、供应商、培训、注册/法规各方面进行评估，确定变更的内容和措施，制定具体的实施措施和要求，提出审核意见。

填写《变更评估表》中相应内容。

4.2.2变更评估的内容至少包括：4.2.2.1对变更的分类进行评估。

4.2.2.2对变更实施的可行性进行评估。

4.2.2.3变更是否符合国家法律法规的要求，是否需要提交药监部门批准或再注册。

4.2.2.4是否需要通过一定的研究工作来评估变更对产品安全性、有效性和质量方面的影响。

4.2.2.5是否需要对变更前后产品的等效性进行评估。

4.2.2.6是否涉及关联变更，如涉及关联变更，应按照较高级别的变更进行。

4.2.2.7是否需要对环境、职业健康安全风险进行评估。

4.2.2.8是否需要进行验证或再验证。

4.2.2.9是否需要对变更后的产品进行稳定性考察。

4.2.2.10是否需要对变更涉及的有关文件进行修订。

4.2.2.11对变更产生的费用与成效之间的关系进行评估。

4.3变更申请的批准4.3.1变更管理员汇总变更评估结果以及支持性研究资料，质量保证部主管、质量保证部部长对变更评估结果以及研究资料进行审核。

4.3.2所有变更由质量管理负责人批准，经公司内部批准后，如需药监部门批准或备案由研发部负责办理。

4.3.3批准后的变更应同时上报质量受权人。

4.3.4如变更评估结果与预期结果不符，则该变更申请不予批准。

4.4变更实施计划的制定质量保证部组织相关部门制定变更实施计划，变更实施计划内容包括：实施方案、实施期限、实施进度、责任人等。

4.5变更实施4.5.1任何变更在批准之前不得实施。

4.5.2变更管理员以《变更通知表》的形式通知变更申请部门，变更申请部门按照批准的实施计划组织实施，实施前组织相关人员进行培训，参见《培训管理规程》。

4.5.3如变更实施无法按规定日期实施或完成，变更申请部门应填写《延迟申请表》上报QA变更管理员，经质量管理负责人批准后执行。

4.5.4变更的撤销变更实施过程中如遇到验证失败、稳定性试验失败等情况可以考虑终止此项变更，填写《撤销变更审批表》，注明撤销原因、目前实施的进度、对公司产生的影响等。

4.6变更实施的跟踪4.6.1变更管理员根据变更实施计划对变更进行跟踪，变更的跟踪分为一级跟踪和二级跟踪。

4.6.1.1一级跟踪：内包装材料的变更；贮存条件；处方的改变；主要原辅料、关键工艺参数发生改变；生产和质量的主要设备、设施、仪器的关键部件的更换等需要验证/确认的或耗时较长的变更需要进行一级跟踪。

QA变更管理员要对实施过程进行及时跟踪，并填写《实施计划/追踪表》。

4.6.1.2二级跟踪：无需验证/确认的或耗时较短的变更，变更后填写《实施计划/追踪表》中变更后相关意见栏即可。

4.6.2变更实施跟踪时，应当对变更相关的文件是否已修订进行追踪。

4.7变更效果评估及批准4.7.1变更完成后质量保证部组织相关部门进行效果评估，确认变更是否已经达到预期的目的并填写《变更评估/批准表》中相关内容，质量管理负责人负责批准。

4.7.2改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。

如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

4.8变更资料归档4.8.1变更完成后，变更管理员及时填写《变更台帐》。

变更实施后生产的首批产品信息填入《变更台帐》备注栏。

4.8.2变更资料应进行长期保存。

变更资料包括：变更申请表、变更评估表、变更实施记录、追踪表、变更台帐等。

4.9变更的定期回顾质量保证部每年对变更情况进行回顾并形成报告，提出改进建议。

4.10变更控制注意事项4.10.1变更的申请人要与QA变更管理员联系，由QA变更管理员对《变更申请表》进行编号。

4.10.2进行变更必须有充分的支持性数据，支持性数据可以包括额外的检验，稳定性试验和工艺验证数据等。

4.10.3相关部门要指派负责人，并对该变更予以贯彻执行。

4.10.4 变更正式执行后，变更提出部门应对相关部门做好相应的培训工作。

4.11 流程图否是变更申请人填写变更申请表 变更申请部门负责人批准 QA 变更管理员编号、登记、审核评估组评估变更影响并确定应采取的行动是否接受是变更是否涉及注册/备案否关闭变更质量管理负责人和公司总经理或其授权人批准 药监部门批准或备案质量管理负责人和公司总经理或其授权人批准【依据】《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 【相关文件】文件名称 文件编号文件管理规程 稳定性试验管理规程 供应商管理规程 培训管理规程【相关记录】记录名称 记录编号变更申请表 变更评估表 变更通知单 变更延迟申请表 变更撤销申请表 实施计划追踪表 变更评估/批准表否是 质量保证部负责人批准变更正式执行变更申请部门组织实施QA 变更管理员追踪变更实施情况质量保证部评估变更实施后的效果是否接受QA 变更管理员关闭变更完成注册/备案/GMP 认证变更申请部门组织实施重新评估并做出处理意见否重新评估并做出处理意见是否接受是变更台账【修订历史】版本号执行日期修订内容01编号：REC-SMP-01-QA-012-01 版本号：01变更名称变更申请部门变更控制号变更申请人变更申请日期变更描述（必要时应附上相关材料或附页）：变更的原因：潜在的影响：变更预期达到的结果：涉及部门（车间）：□质量保证部□质量控制部□研发部□生产部□销售部□采供部□后勤部□血源管理部□办公室□人力资源部□财务部变更部门负责人意见部门负责人/日期：变更类别：□永久变更□临时变更：从年月日到年月日为止。