食品——毒理学与安全性评价的程序与规范

GB15193.5-2003 骨髓细胞微核试验
GB15193.6-2003哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 GB15193.7-2003 小鼠精子畸形试验
GB 15193.8-2003 小鼠睾丸染色体畸变试验
GB 15193.9-2003 显性致死试验
GB 15193.10-2003 非程序性DNA合成实验
GB 15193.17-2003 慢性毒性和致癌试验
GB 15193.18-2003 日容许摄入量(ADI)的制定
GB 15193.19-2003 致突变物、致畸物和致癌物的
处理方法 GB 15193.20-2003 TK基因突变试验 GB 15193.21-2003 受试物处理方法
为了保证毒理学实验结果的正确性，还 必须规范整个毒理学实验条件和实验过程， 其目的是规范试验方法和实验数据的收集和
GB 15193.11-2003 果蝇伴性隐性致死试验
GB 15193.12-2003 体 外 哺 乳 类 细 胞 (V79/HGPRT)基因突变试验 GB 15193.13-2003 30天和90天喂养试验
GB 15193.14-2003致畸试验
GB 15193.15-2003 繁殖试验
GB 15193.16-2003 代谢试验
(食品安全性毒理学评 (化妆品安全性评价
GB15670-1995
第一阶 段 急性毒性试验，皮肤 与眼黏膜试验(皮肤 刺激、致敏试验，眼
序和方法
急性毒性试验， 皮肤、黏膜试
刺激、致敏、光毒、 验
刺激试验)
第二阶 段 第三阶 蓄积毒性试验，致突 变试验 亚慢性毒性试验，代 遗传毒性试验，致畸 试验，30d喂养试验 亚慢性毒性试验，繁
析方法。
（2）了解受试物质的使用情况
包括该物质的使用方式及人体接触途径、
用途及使用范围、使用量。
如果受试物曾被人群接触过，应收集人 群流行病学资料，若有中毒事故的调查与记 载可提供人体中毒和效应的资料。
（3）选用与人类实际接触的产品形式做好受
试材料
用于毒理学安全性评价的受试物应采用与人类实际接触
期短、费用低、预测价值高的试验。
不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶 段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程 序》将毒性试验分为四个阶段。
1.毒理学安全性评价的前期准备工作
试验前应该了解受试物的基本资料，了解
受试物的成分、规格、用途、使用范围，以
此了解人类可能接触的途径和剂量，过度接
触以及滥用或误用的可能性等，以便预测毒
Байду номын сангаас 主要试验为：
①细菌致突变试验：Ames试验为首选项目，或 V79/HGPRT 基因突变试验； ②骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸 变试验； ③TK基因突变试验，小鼠精子畸形分析或睾丸染色 体畸变分析；
④其它备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇伴 性隐性致死试验、程序外DNA修复合成（UDS）试 验。
慢性毒性试验（包括致癌试验）
通过本阶段的试验，了解经长期接触受 试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不 可逆的毒性作用以及致癌作用，最终确定最 大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的 最终评价提供依据。
二、毒性试验的选用原则
毒性试验的选用原则包括：
（1）我国创新的物质要求进行全部四个阶段
的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性
可进行安全性评价。
常用的安全性评价的毒理学项目
农药
法规名 称 <农药安全性毒理学 评价程序)，(农药登 记毒理学试验方法)
食品
价程序和方法) GB15193．1-2003 急性毒性试验
化妆品
程序和方 法)GB7919-1987 急性毒性试验，皮 肤、黏膜试验(皮肤
消毒产品
(消毒技术规范》 第8章：消毒剂 毒理试验的程
性和进行合理的试验设计。
（1）收集受试物质的基本资料
在毒性试验之前要求了解受检物质的化学结构，
根据结构式可能预测一些化学物质的毒性大小和致
癌活性； 了解受检物质的组成成分和杂质，以及理化性 质如熔点、沸点、密度、水溶性或脂溶性、溶解度、 乳化性或混悬性、储存稳定性等；
还要了解受试物质及代谢产物的定性和定量分
食品毒理学安全性 评价程序与规范
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第一节 毒理学安全性评价概述
一、基本概念
毒理学安全性评价是通过动物实验和对人群 的观察，阐明食品中的某种物质（含食品固有物 质、添加物质或污染物质）的毒性及潜在的危害， 对该物质能否投入市场做出安全性的评估或提出 人类安全接触的条件，以达到最大限度的减小其 危害作用、保护人民身体健康的目的。
（2）繁殖试验目的在于了解受试物对动物繁殖及对
子代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选 择提供依据。
（3）代谢试验也是本阶段常选的试验，目的
是了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速
度以及蓄积性，寻找可能的靶器官，并为选
择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据和
了解有无毒性代谢产物的形成。
4.第四阶段
项目名称 第 亚慢性毒性试验 三 繁殖试验 阶 代谢试验 段
试验目的 了解较长期反复接触受试化学物后对
动物的毒作用性质和靶器官，评估对 人体健康可能造成的潜在危害，确定 最大无作用剂量的估计值，并为慢性 毒性试验和致癌性试验设计提供参考 依据
预测长期接触可能出现的毒作用，尤
第 慢性毒性试验 四 致癌试验 阶 段
整理过程，确保实验数据的可靠性和可比性，
以便管理部门据此做出正确决策。
为此，世界上一些国家和组织研究制定了毒 理学良好实验室规范（Good laboratory practice， GLP ） ， 我 国 也 在 近 年 制 定 了 GB15193.2-2003 《食品毒理学实验室操作规范》。 根据我国卫生法规的规定：食品、食品添加 剂、农药、兽药、工业化学品等各类可以经食物 链进入人体的化学物质必须经过安全性评价，才 能允许投产，进入市场或进行国际贸易。
国际性组织
（1）食品法典委员会（CAC） （2）国际化学品安全规划署（IPCS） （3）国际潜在有毒化学物登记中心 （4）国际肿瘤研究中心（IARC） （5）经济合作和发展组织（OECD）
三、毒理学安全性评价的内容
毒理学评价采取分阶段进行的原则：它将各种
毒性试验按一定顺序进行，通常先行安排试验周
其是进行性或不可逆性作用及致癌作 用，同时为确定最大无作用剂量和判 断化学物能否应用于实际提供依据。
第二节 食品安全性毒理学评价程序
卫生部2003年颁布的GB 15193.1-2003《食品安
全性毒理学评价程序》是开展食品安全性毒理学评
价的标准程序。
适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销
售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中 产生和污染的有害物质，食品新资源及其成分，也 适用于食品中其它的有害物质。
1.毒理学安全性评价的法律法规
①1994年8月10日批准通过中华人民共和国国家标准 现行GB15193.1-2003 《食品安全性毒理学评价程序》 ②1991年12月颁发了《农药安全性毒理学评价程序》。 ③1984年9月20日《中华人民共和国药品管理法》， 1988年卫生部颁布《新药(西药)毒理学研究指导原则》
（2）传统致畸试验
目的是为了了解受试物对胎仔是否具有 致畸作用。 （3）30d喂养试验 如受试物需进行第三、第四阶段毒性试 验者，可不进行本试验。
3.第三阶段
亚慢性毒性试验，包括90d喂养试验、繁殖试验以及
代谢试验。 （1）90d喂养试验旨在观察受试物以不同剂量水平 经较长时期喂养后对动物的毒性作用性质和靶器官， 并初步确定最大无作用剂量。
一、评价程序分阶段试验具体内容
1.第一阶段
急性毒性试验，主要测试其经口急性毒性，包括LD50和 联合急性毒性最大耐受剂量法。
2.第二阶段
遗传毒性试验，传统致畸试验和30天喂养试验。
（1）遗传毒性试验 目的是对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在的致癌作 用进行筛选。 在选择和组合遗传毒性试验时必须考虑原核细胞和真核 细胞、体内和体外试验相结合的原则。
对人类食用这种物质的安全性做出评价的研究过 程称为食品毒理学安全性评价。
二、安全性评价程序的概况及意义
应用食品毒理学的方法对食品进行安全性评价, 为
我们正确认识和安全使用食品添加剂(包括营养强
化剂)、开发食品新资源和新资源食品及保健食品
的开发提供了可靠的技术保证，为我们正确评价
和控制食品容器和包装材料、辐照食品、食品及 食品工具与设备用洗涤消毒剂、农药残留及兽药 残留的安全性提供了可靠的操作方法。
毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、 使用范围广和收入机会多者，必须进行全部 四个阶段的毒性试验。
（2）与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者） 的化学结构基本相同的衍生物或类似物，根据第一、 二、三阶段毒性试验结果判断是否需要进行第四阶 段的毒性试验。
（3）当受试物为已知的化学物质，WHO已公布每 人每日允许摄入量（ADI），而且申请单位有资料 证明我国产品的质量规格与国外产品一致时，则先 进行第一、二阶段毒性试验，否则应进行第三阶段 的毒性试验。
项目名称
第 一 阶 段 第 二 阶 段
试验目的
急性毒性试验 了解受试化学物的急性毒性强度、性 质和可能的靶器官，为急性毒性定级 及进一步的剂量设计和毒性判定指标 的选择提供依据 遗传毒性试验 了解多次重复接触化学物对机体健康 可能造成的潜在危害，并提供靶器官 致畸试验 30d喂养试验 和蓄积毒性等资料，为亚慢性毒性试 验设计提供依据，并且初步评价受试 化学物是否存在致突变性或潜在的致 癌性
的工业化产品或市售产品，而非纯化学品，以反映人体实际 接触的情况。 实验过程中的受试物必须是均匀的、规格一致的产品。 当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时， 通常采用纯品和应用品分别试验，再将结果进行比较。
2.食品毒理学安全性评价不同阶段的毒理学项目 食品毒理学安全性按照国家规定的程序 可以划分为四个阶段的试验研究，根据各个 阶段的试验结果并结合人群流行病学资料即
其他食品添加剂：详见GB15193.1-2003《食品安全性毒 理学评价程序》。 进口食品添加剂：要求进口单位提供毒理学资料及出口 国批准使用的资料，由省、市、自治区一级食品卫生监 督检疫机构提出意见报卫生部食品卫生监督检验所审查 后决定是否需要进行毒性试验。
②食品新资源和新资源食品：原则上应进行第一、 二、三阶段毒性试验以及必要的人群流行病学调查， 必要时应进行第四阶段试验。 若根据有关文献及成分分析未发现有或虽有但含 量甚少，不至于构成对健康有害的物质，以及较大 数量人群有长期使用历史而未发现有害作用的天然 植物（包括作为调料的天然动植物的粗提制品）可 以先进行第一、二阶段毒性试验，经初步评价后， 决定是否需要进行下一步的毒性试验。
④1987年5月28日国家标准《化妆品安全性评价程序和方法》
⑤1993年5月发布了《保健食品功能毒理学评价程序和检验 方法(试行)》 ⑥1987年国务院发布《化学危险品安全管理条例》
2.我国食品安全性毒理学评价法律法规 和标准
食品安全性毒理学评价程序和试验方法（共21个标准） GB 15193.1-2003 食品安全性毒理学评价程序 GB15193.2-2003 食品毒理学实验室操作规范 GB 15193.3-2003 急性毒性试验 GB15193.4-2003 鼠伤寒沙门氏菌 哺乳动物微粒体酶试验
眼刺激)
亚慢性毒性试验， 致畸试验 致突变、致癌短期 遗传毒性试验， 蓄积试验 亚慢性毒性试
段
第四阶 段 第五阶 段
谢试验
慢性代谢试验，致癌 试验
殖试验，代谢试验
慢性毒性试验，致癌 试验
生物筛选试验
慢性毒性试验，致 癌试验 人体试验(激发斑贴、 试用试验)
验，致畸试验
慢性毒性试验， 致癌试验
表7-1 食品安全性毒理学评价与试验目的
（4）食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品、食品工具及设备用清洗消毒剂的 安全性毒理学评价试验的选择：
①食品添加剂：包括香料、其他食品添加剂、 进口食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品和食品工具设备用清洗消毒剂。
香料：鉴于食品中使用的香料品种很多，化学结构很不 相同，而用量则很少，在评价时可参考国外的资料和规 定，分别决定需要进行的试验。详见GB15193.1-2003 《食品安全性毒理学评价程序》