氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展
氨噻肟酸卤代工艺的改进方法综述
氨噻肟酸卤代工艺的改进方法综述发布时间：2022-10-27T07:03:57.841Z 来源：《科学与技术》2022年12期6月作者：徐凯文[导读] 对氨噻肟酸工艺中的卤代工艺改进进行了总结,徐凯文上海诺美学校摘要:对氨噻肟酸工艺中的卤代工艺改进进行了总结,介绍了氨噻肟酸工艺中原有的卤代工艺和改进后的卤代工艺的详细操作过程，并总结出卤代工艺改进前后的优点和缺点。
关键词:氨噻肟酸卤代工艺液溴液氯The Improvement of Halogenating reaction in Preparing 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid, Kevin XuAbstract: The improvement of Halogenating reaction in Preparing 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid. Understanding the detailed operation of the original Halogenation reaction and the improved Halogenation reaction in preparing 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid. Then summarize the advantages and disadvantages of before and after improvement of Halogenation reaction.Key words: 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid Halogenating reaction Liquid bromine Liquid chlorine1:背景信息1.1 氨噻肟酸氨噻肟酸结构式见图1。
AE_活性酯的合成及检测方法的建立_徐缓
2 结果与讨论
2． 1 反应温度的考察 保证其他条件不变，考察不同反应温度对合成收率的影响，实验结果见表 1．
表 1 不同温度对合成收率的影响 Tab． 1 Effects of different temperatures on the yield
温度 /℃
0 ～5 5 ～ 10 10 ～ 15 15 ～ 20 25 ～ 30
保证其他条件不变，溶解时温度控制在 5 ～ 20 ℃ ，参照文献［4-6］考察不同溶剂体系对收率的影响，实 验结果见表 2．
表 2 不同溶剂体系对合成收率的影响 Tab． 2 Effects of different solvents on the yield
溶剂
二氯甲烷 乙腈
二氯甲烷与乙腈（ 1 1，V V） 丙酮
微热（ 25 ～ 28℃ ） 溶解，加入 1 滴结晶紫指示剂，以 HClO4 待标定液缓缓滴定溶液由紫红色至蓝绿色，记下 其体积，并将滴定的结果用空白试剂校正． 根据下面公式，计算其浓度：
C（ HClO4 ）
=
（
V1
－
m V2 ） ×
0．
204
2
，
式中： m 为基准邻苯二甲酸氢钾的称取量（ g） ； V1 为滴定消耗 HClO4 滴定液的体积（ mL） ； V2 为空白试剂
AE-活性酯（ AE-active ester） 化学名为 2-（ 2-氨基-4-噻唑基） -2-（ 甲氧亚氨基） 乙酸硫代苯并噻唑酯，是 生产头孢类抗生素药物的中间体． 传统 AE-活性酯是以三苯基膦为脱水剂，二氯甲烷为溶媒，氨噻肟酸 （ AT） 与二硫化二苯并噻唑（ DM） 在三乙胺的催化下进行缩合反应制得［1］． AT 与头孢类抗生素母核的 7 位 氨基连接时，由于 AT 活性低，与母核反应困难，通常将 AT 转化成活性较高的 AE-活性酯，使反应得以顺 利进行［2］． 由于头孢类抗菌药物具有高效低毒、抗菌谱广的特点，近几年发展很快，这使得我国 AE-活性酯 市场需求日益增大，传统合成工艺的弊端也凸显出来．
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展头孢类药物是一类广泛应用于临床的抗生素。
其核心结构为β-内酰胺环，通过对环的不同取代，可以得到不同作用谱和药物性质的头孢类化合物。
其中，氨基噻肟酸是头孢类药物的重要中间体，是合成许多头孢类抗生素的前体。
本文将综述近年来关于氨基噻肟酸的合成研究进展。
氨基噻肟酸的合成路线通常有两种，一种是从天然氨基噻唑出发，经过一系列反应，得到氨基噻肟酸；另一种是从噻唑酮类物质出发，通过环加成、取代和消除等反应，构建β-内酰胺环结构，最终合成氨基噻肟酸。
从天然氨基噻唑出发的合成路线，通常包括以下反应：首先将氨基噻唑和芳香醛类的化合物反应，形成噻唑酮，再通过脱羰基、取代等反应，得到氨基噻肟酸。
其中，脱羰基反应的选择性和收率是影响合成效率的重要因素。
目前，通过在噻唑酮与波美度预处理剂之间，加入一些碱性活性剂和催化剂等，可以提高脱羰基反应的选择性和效率。
另外，在氨基噻肟酸合成过程中，由于中间体具有硫辛酸结构，容易被氧气氧化而产生不良副反应。
研究表明，抗氧化剂的加入可以有效抑制氧化反应，提高中间体产率。
另一种合成路线是从噻唑酮类出发，构建β-内酰胺环结构，最终得到氨基噻肟酸。
这种方法通常采用的反应为环加成反应，即将噻唑酮类化合物与另一种含有亲电基团的化合物反应形成环状结构，再通过消除反应打开环得到氨基噻肟酸。
在环加成反应中，催化剂的选择和反应条件对于反应效率和产率有重要影响。
目前研究中常用的催化剂为铜催化剂、氧化铁催化剂、盐酸等。
此外，环加成反应中还需要解决的问题是反应选择性和反应废物的处理。
针对这些问题，研究者使用了不同的手段，如选择性保护、不对称催化等方法，以提高反应的选择性和收率。
总体来说，随着合成技术的不断发展和研究者对物质反应本质的深入理解，氨基噻肟酸的合成方法得到不断改进和优化。
这些进展为头孢类药物的合成提供了更加高效、经济和绿色的方法。
未来还有许多需要解决的问题和挑战，如更大规模的产业化生产、新型催化剂的研发和反应副产物的处理等。
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展头孢类药物是一类抗生素，具有广泛的抗菌作用，是临床上常用的药物之一。
头孢类药物的合成研究一直是药物化学领域的热点和难点之一。
氨基噻肟酸是头孢类药物合成的重要中间体，其合成研究对于头孢类药物的开发具有重要意义。
本文将就氨基噻肟酸的合成研究进展进行探讨。
目前氨基噻肟酸的合成主要分为两种路线：一种是以β-内酰胺为原料，经过多步反应合成氨基噻肟酸；另一种是利用合成氨基噻肟酸前体，通过特定反应制备氨基噻肟酸。
这两种合成路线各有优缺点，研究人员在不断探索中寻求更加高效、环保的合成方法。
目前主要的合成方法包括：底物多样性的多元化策略、新型催化剂的应用、反应条件的优化、新型合成方法的探索等。
在底物多样性的多元化策略方面，研究人员通过设计多种原料结构，探索多种反应条件，寻求能够高效合成氨基噻肟酸的方法。
而新型催化剂的应用则是指在反应过程中引入新的催化剂，通过催化剂的作用促进反应的进行，提高反应的效率和选择性。
反应条件的优化则是指在反应条件参数中进行探索和分析，寻求最佳的反应条件，以提高产物的产率和纯度。
而新型合成方法的探索，则是采用新的合成策略和新的反应路径，以提高合成氨基噻肟酸的效率和产率。
除了上述方法之外，还有一些新兴的合成方法和技术被引入到氨基噻肟酸的合成研究中，例如微流技术、超声波促进技术、离子液体催化技术等。
这些新兴技术的引入，为氨基噻肟酸的合成提供了新的思路和方法，对于推动氨基噻肟酸的合成研究具有积极的作用。
在氨基噻肟酸的合成研究中，不仅要考虑合成的效率和产率，还需要考虑合成的环保性和可持续性。
绿色合成技术在氨基噻肟酸的合成研究中也得到了广泛的关注。
绿色合成技术是指在合成过程中尽量减少对环境的污染，减少有害废物的排放，提高合成的可持续性。
研究人员在氨基噻肟酸的合成方法中也需要考虑如何将绿色合成技术引入到合成方法中，以提高合成的环保性。
氨基噻肟酸作为头孢类药物合成的重要中间体，其合成研究一直是药物化学领域的研究热点。
氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况
氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型高效抗生素类药物第三代头孢菌素即先锋霉素。
我国的氨噻肟酸是为国内配套生产头孢菌素而发展起来的。
国内从1980年代开始进行氨噻肟酸的研究和开发，国家医药管理局上海医药工业研究所、浙江大学、河北轻化工学院、四川天然气研究所、天津大学等大专院校科研机构都先后投入大量的时间和精力对氨噻肟酸的合成工艺进行研究和改良。
经过近20年的实践，生产技术已经基本定型，目前国内主要采用已酰乙酸乙酯为原料生产。
氨噻肟酸生产过程中特点是生成环合物之前一直呈现液态，无法计量，因此中间控制和质量分析十分困难，尽管已经开发出薄层层析的方法，但距离指导生产仍有一定差距。
1996年河北科技大学进行了氨噻肟酸合成工艺技术改进，在亚硝化后采用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取反应液，在相转移催化剂作用下进行甲基化反应，由于肟化产物不稳定，采用气相色谱在线分析，对甲基产物进行定量分析，确定了硫酸二甲酯和后化物的最佳比例为l：1.2，室温反应，反应时间4h。
这条工艺采用相转移催化剂，在两相介质中进行甲基化，可以减少硫酸二甲酯和碳酸钠的使用，确保甲基化反应进行的更充分，无需分离，直接进行下一步反应，大大的降低了成本。
河北金通医药化工有限公司采用此工艺路线于1997年3月建设了一条年产30t氟噻肟酸生产线，2000年7月氨噻肟酸装置扩产至100t/a。
2001年2－8月开发了氨噻肟酸的系列产品去甲氨噻肟酸、去甲氨噻肟乙酯、氨基噻唑乙酸、2，4-噻唑烷二酮、头孢他啶侧链酸、头孢他啶活性酯等系列产品。
2001年8月将AE-活性酯装置生产能力扩大至100t/a。
由于头孢菌素的良好疗效和巨大市场，刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展，许多企业正在或计划建设氨噻肟酸装置。
2000年我国氨噻肟酸产量约为400t,主要生产厂家有浙江永宁制药厂、浙江横店永安一得邦有限公司、河北金通医药化工有限公司、临海新星化工厂、山东淄博金城股份有限公司、辽宁抚顺美强化工厂、四川天然气研究所、石家庄诚业化工厂等。
AE
AE摘要：传统ae一活性酯合成工艺以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料，以1，2-二氯乙烷作为反应溶剂，三乙胺为催化剂，三苯基膦为缩水剂合成ae-活性酯。
本文主要研究以亚磷酸三乙酯代替三苯基膦为缩水剂合成ae-活性酯的改进型工艺。
考察了不同温度和不同溶剂对合成ae-活性酯的影响。
通过正交实验得到反应的最佳工艺条件为：n（氨噻肟酸）：n（二硫化二苯并噻唑）：n（三乙胺）：n（亚磷酸三乙酯）为1：1.2：1：1.3，反应温度为20—25℃，收率为88—90%。
关键词：氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑亚磷酸三乙酯、ae-活性酯ae-活性酯是头孢类抗生素药物的中间体，是制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他美（酯）和头孢地嗪等头孢类抗生素的重要原料[1]。
由于头孢类抗生素具有高效低毒、抗菌谱广的特点，所以近几年发展很快。
第四代头孢菌素的迅速发展，也加快了与其配套的中间体行业的发展。
国内医药中间体行业的生产经营情况较好，产品除供国内使用外，整个行业都出现了良好的发展局面，是具有发展前景的高附加值的医药中间体之一[2]。
传统制备ae-活性酯的方法是以三苯基膦为脱水剂，含量98--99%的氨噻肟酸与精致后的二硫化二苯并噻唑在催化剂三乙胺存在下进行缩合反应[3]，反应式如下：反应工艺流程图如图1所示：图1 ae-活性酯工艺流程ae-活性酯制备多以传统方法生产，生产收率较低，成本较高，山东金城医药化工股份有限公司于2006年12月提出的ae-活性酯生产新工艺经过省级鉴定，但未见有文献报道。
本研究以亚磷酸三乙酯替代三苯基磷，改进ae-活性酯的合成路线，对工艺进行优化，反应得到ae-活性酯。
结果显示，优化后的工艺成本较低，收率较高，质量较好，适合于工业产[4]。
1 实验部分1.1主要原料和仪器实验原料见表2表2 试验原料原料名称原料规格氨噻肟酸含量≥98%，山东金城医药化工有限公司二硫化二苯并噻唑含量≥98.5%，干失≤0.2%，衡水凯亚化工有限公司亚磷酸三乙酯含量≥99%，南京宁康化工有限公司三乙胺含量≥98%，水分≤0.2%，济南凯龙化工有限公司二氯甲烷水分≤0.2%，工业级乙腈水分≤0.2%，工业级实验仪器见表3表3 实验仪器设备名称设备规格四口烧瓶 500ml，上海化科实验器材有限公司循环水式多用真空泵 shb-3，郑州长城科工贸易公司电热鼓风干燥箱 101-2a，天津泰斯特仪器有限公司高效液相色谱仪 lc-10avp 日本定时电动搅拌器 jj-1，江苏金坛市中大仪器厂电热恒温水浴锅 dk-98-1，天津泰斯特仪器有限公司恒压滴液漏斗 100ml，北京欣惠泽奥科技有限公司抽滤瓶 10 00ml，四川蜀牛1.2 ae-活性酯的合成氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑在三乙胺催化下缩合成硫酯结构，亚磷酸三乙酯吸收反应生成的水。
AE-活性酯
AE-活性酯AE-活性酯
一种催化合成AE—活性酯新工艺，由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下于溶剂中进行缩合反应而制得,其主要技术特点是在原有工艺基础上，引入了具有高吸水性的吡啶作为催化剂，促进反应向正方向进行，并且改变了反应溶剂体系（由体积比为乙腈∶二氯甲烷＝(0。
9～1.0）∶1组成混合溶剂)，而且克服了使用新溶剂所引入水份的弊端，将正常反应温度由原来的10℃以下提高到25～28℃，减少了操作难度,降低了操作强度，产品收率可高达92％以上。
本发明还可以通过蒸馏的方式，实现了溶剂的循环利用.
CAS NO：80765—85-0
结构式：
化学名称:2—甲氧亚氨基-2—（2—氨基-4-噻唑基）-（z）—硫代乙酸苯胼噻唑酯
分子式：C13H10S3N4O2分子量：350
质量标准：
•外观：白色或浅黄色结晶粉末
•含量：≥98.50％
•纯度：≥99。
00%
•熔点：≥128°C
•干燥失重:≤0.30%
•游离氨噻肟酸:≤0.10%
用途：生产头孢三嗪，头孢噻肟钠等药品的主要原料。
包装：20kg纸板桶包装，也可按用户要求包装.。
头孢噻肟活性脂合成头孢噻肟酸的工艺优化
第３期 收稿日期：２０１９－１１－２５基金项目：山东省教育厅项目（Ｊ１８ＫＡ１０４）作者简介：张凤荣（１９８６—），女，山东曹县人，菏泽学院副教授，获博士学位，主要从事环境胶体研究。
头孢噻肟活性脂合成头孢噻肟酸的工艺优化张凤荣，武利顺，韩丹丹，汪 涛，华 倩（菏泽学院化学化工学院，山东菏泽 ２７４０１５）摘要：本文主要研究了由头孢噻肟活性脂合成头孢噻肟酸的工艺，在未用萃取工艺的前提下，以二氯甲烷为溶媒，以７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）和头孢噻肟活性脂为原料，三乙胺为催化剂，亚硫酸氢钠为抗氧化剂，成功合成了头孢噻肟酸。
实验结果表明，通过调节二氯甲烷用量，调整过滤、洗涤温度，在其它操作不变的情况下，７－ＡＣＡ到头孢噻肟酸质量转化率１∶１．６７，摩尔转化率１∶０．９６，收率提高１１．６％。
并且二氯甲烷的用量对反应速度、产品晶型及产品收率起着非常重要的作用，尤其是产品收率主要由二氯甲烷用量决定。
关键词：７－ＡＣＡ；头孢噻肟活性脂；头孢噻肟酸中图分类号：ＴＱ４６５．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）０３－００２３－０２ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆＣｅｆｏｔａｘｉｍｅＡｃｔｉｖｅＬｉｐｉｄｆｏｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＣｅｆｏｔａｘｉｍｅＡｃｉｄＺｈａｎｇＦｅｎｇｒｏｎｇ，ＷｕＬｉｓｈｕｎ，ＨａｎＤａｎｄａｎ，ＷａｎｇＴａｏ，ＨｕａＱｉａｎ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＨｅｚｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｚｅ ２７４０１５，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｍａｉｎｌｙｓｔｕｄｉｅｄｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄｆｒｏｍｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｔｉｖｅｌｉｐｉｄ．Ｕｎｄｅｒｔｈｅｐｒｅｍｉｓｅｏｆｎｏｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ，ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄｗａｓｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｕｓｉｎｇｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅａｓｓｏｌｖｅｎｔ，７－ａｍｉｎｏｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄ（７－ＡＣＡ）ａｎｄｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｔｉｖｅｌｉｐｉｄａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅａｓｃａｔａｌｙｓｔａｎｄｓｏｄｉｕｍｂｉｓｕｌｆｉｔｅａｓａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ．Ｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆ７－ＡＣＡｔｏｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄｗａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｙ１１．６％ｂｙａｄｊｕｓｔｉｎｇｔｈｅｄｏｓａｇｅｏｆｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ，ｔｈｅｆｉｌｔｒａｔｉｏｎａｎｄｗａｓｈｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ａｎｄｔｈｅｗｅｉｇｈｔｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｒａｔｅｏｆ７－ＡＣＡｔｏｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄｗａｓ１∶１．６７ａｎｄｔｈｅｍｏｌａｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｒａｔｅｗａｓ１∶０．９６ｗｉｔｈｏｔｈｅｒｏｐｅｒａｔｉｏｎｓｕｎｃｈａｎｇｅｄ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆｄｉ－ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｐｌａｙｓａｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅａｃｔｉｏｎｒａｔｅ，ｐｒｏｄｕｃｔｃｒｙｓｔａｌｆｏｒｍａｎｄｐｒｏｄｕｃｔｙｉｅｌｄ，ｅｓｐｅ－ｃｉａｌｌｙｔｈｅｙｉｅｌｄｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：７－ａｍｉｎｏ－ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒａｎｉｃａｃｉｄ；ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｔｉｖｅｌｉｐｉｄ；ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄ 头孢噻肟酸［１－６］，其化学名称为３－乙酰氧基甲基－７－［２－（２－氨基－４－噻唑基）－２－甲氧亚胺基］－乙酰胺基－３－头孢－４－羧酸，是一种头孢菌类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌及某些厌氧菌均有很强的抗菌活性，具有高效、低毒和耐酶等特点。
头孢噻肟酸合成工艺的研究
头孢噻肟酸合成工艺的研究【摘要】目的探讨头孢噻肟酸的合成工艺，优化反应条件，提高产品质量，降低生产成本。
从符合一般药典标准到国内外一致性评价要求的不同质量、成本需求出发摸索出相适应的工艺路线。
方法采用7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与AE-活性脂（MAEM）缩合法合成头孢噻肟酸，考察反应溶剂、缩合剂、萃取、结晶溶剂、反应温度、反应时间等因素对反应收率、颜色和纯度等的影响。
采用高效液相色谱法（HPLC）对产品进行质量分析。
结果经各方面因素综合考虑，确定最佳合成、结晶工艺条件为：反应溶剂为二氯甲烷，缩合剂为三乙胺，结晶溶剂最佳为乙醇、二氯甲烷。
根据不同质量或成本需求反应温度为5-25℃，反应时间为1-3h，结晶温度最佳10-25℃，养晶时间从温度降至10℃后1-2小时。
7-ACA与AE-活性脂（MAEM）的摩尔比为1:1.07-1.2。
在不同条件下，头孢噻肟酸的收率一般在86%-98%，纯度在93%-98%。
结论本研究论证了多种简便、高效、环保的适应不同需求的头孢噻肟酸合成工艺路线，为不同质量、成本要求的头孢噻肟酸的生产提供了很好的参考。
【关键词】头孢噻肟酸；合成工艺；结晶；收率；纯度；优化；一致性评价。
头孢噻肟酸是一种重要的头孢菌素类抗生素中间体，可用于制备第三代头孢菌素类抗生素[1]头孢噻肟钠。
头孢噻肟钠具有广谱、高效、低毒的特点，是治疗多种细菌感染的重要药物之一[2]目前，头孢噻肟酸的合成方法主要有两种：一种是以7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）为原料，经过羧基保护、氨基取代、羧基解除保护等步骤得到；另一种是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，与AE-活性脂（MAEM）缩合得到。
前者工艺复杂，操作难度大，产物纯度低；后者工艺简单，操作容易，产物纯度高。
因此，本研究采用后者方法进行头孢噻肟酸的合成，并对其工艺条件进行优化。
本研究的创新点在于用二氯甲烷代替四氢呋喃等其他溶剂，辅助溶剂由甲醇且禁水反应，改进为用乙醇可有少量水反应，极大的降低了二氯甲烷等溶剂回收难度，在提高经济性的前提下产品质量也有所提升，尤其是萃取结晶工艺可以确保钠盐生产能达到一致性评价的质量要求，更有利于产业化，也可以更好的满足不同客户不同需求的选择性。
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Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｎ Ｔｈｅ Ｓ ｎｔ ｓｓ ０ Ｔ —Ｍ Ｉ ａ ｄ Ｍ ＡＥＭ ｙ ｈｅ ｉ ｆＡ Ａ ｎ
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氨噻 肟 酸 是 一 种 重 要 的 附 加 值 高 的 医药 中 间 体， 主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌 素—— 先锋霉 素 ， 是合 成 Ａ Ｅ一活性 酯 的主要 原料 之
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国内外生产 氨 噻 肟 酸 的 方法 有 ： 乙酰 乙酸 乙酯 Ａ Ｅ一活性 酯是 头孢类 抗生 素 药 物 的 中间体 ， 是 单步 法 、 乙酰 乙酸 甲酯 法 、 ４一氯 乙 酰 乙酸 酯 法 和 乙 酰 乙酸 乙酯一锅 煮 法 四种 ， 目前 国 内主 要 采 用 乙酰 乙酸 乙酯单 步 法 生产 。该 法 存 在 着 反应 收率 低 、 成
维普资讯
河 南 化 工
Ｈ Ｎ Ｎ Ｃ ＭＩＡ Ｄ ｓ Ｒ Ｅ 来自 ＨＥ Ｃ ＬＩ Ｕ Ｔ Ｙ Ｎ
２０ ０８年
第２ ５卷
氨 噻 肟 酸 与 Ａ 一活 性 酯 合 成 的 研 究 进 展 Ｅ
肖海焕 ， 黎振球 ， 宋玉叶 ， 李敬华 ， 黄彩霞
Ａｂ ｔａ ｔ Ｓ ｍｅｐ ｏ ｕ ｔ ｎ ｍｅｈ ｄ ｆ２一ｍｅｈ ｘ ｌ ｎ ｓｒ ｃ ： ｏ ｒｄ ｃｉ ｔｏ ｓｏ ｏ ｔｏｙｉ ｏ一２一（ ｍｉ ２一ａ ｎ ｔｉｚ ｌ１ ｍｉｏｈａ ｏｙ ）～４一ａ ｅｉ ｃｄ ａｅ ｃ ｔ ａ ｉ ｒ ｃ
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直接 与硫 醇基 苯并噻 唑合成 Ａ Ｅ一活性酯的方法 ， 并从理论上研 究其可行性 ， 阐述 了用氨 噻肟 酸直接 与硫 醇基苯 并
噻唑合成 Ａ Ｅ一活 性 酯 的 指 导 性 意 义 。
关键词 ： Ｅ一活性酯 ； Ａ 氨噻肟 酸 ；二硫化二苯并噻 唑 ； 硫醇基 苯并噻唑 中图分类号 ：Ｑ ６ Ｔ ４５ 文献标识码 ： Ａ 文章 编号 ：０ ３～ ４ ７ ２０ ）７一 Ｏ ４— ４ １０ ３ ６ （０ ８ ０ Ｏ Ｏ ０
（ ｏ ｅｅｏ ｈ ｍ ｃｌ ｎ ｉｅｒ ｇ， ｉｇ ａ ｎｖｒ ｔ ｏ ｃ ｎ ｅ ｎ ｅｈ ｏ ｇ Ｑ ｎ ｄｏ ２ ６ ４ Ｃ ｌ ｇ ｆ ｅ ｉ ｇ ｅ ｎ Ｑｎ ｄｏＵ ｉ ｓｙ ｆ ｉ ｃ ｄＴ ｃｎ ｌ ｙ， ｉｇ ａ ６ ０ ２， ｌ Ｃ ａＥ ｎ ｉ ｅ ｉ Ｓ ｅ ａ ｏ Ｃ ｉａ ｈｎ ）
（ 岛科技大学 化工学 院 ，山东 青岛 青 ２６４ ） ６０ ２
摘
要： 综述 了生产氨噻肟酸的几种方法 ， 并对各种 方法的特 点 、 在 的问题进行 了分析 ， 出部分 步骤 采用超 临 存 提
界 Ｃ 作 为反 应 体 系。 总 结 了工 业 上 用氨 噻 肟 酸和 二 硫 化 二 苯 并噻 唑 生 产 Ａ Ｏ Ｅ一活 性 酯 的 方 法 ， 出 用氨 噻 肟 酸 提
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