骨架型缓释制剂

醚萃取物
水分 铁
0.5~0.75
10~13 微量
各种高分子的粘度（1%水溶液）
种类 刺槐豆胶 甲基纤维素 粘度/cPa· s （25℃） 100 150
西黄蓍胶
角叉胶
200
300
羧甲纤维素（高粘度型）
皂皮胶
1200
1500
瓜耳胶
4200
第三节 骨架型制剂制备技术
片状骨架 颗粒状骨架 模铸骨架 其它
60 40 20 0 0 2 4 6 8
taxifolin silycristin silydianin isosilybin silybin erosion
10
12
14
Time (h)
水飞蓟素自GMS/PEG骨架的释放
第六节 影响药物释放因素
水化速度 粘度 颗粒大小 药物性质：溶解度和颗粒大小 药物/聚合物比例
1 W
M R C W
R为Higuchi释放速率；M为R与1/W线性 回归所得直线的斜率；W为HPMC的重 量；C为常数。
n=0.5
Mt/M
Higuchi
n=1
Zero-order
n>1.0 Sigmoidal
O CH2 OH OH
OHwenku.baidu.com
OH OCH3
HO
O OH
OH
O
O OCH3 OH
OH
Silychristin (SC)
Silydianin (SD)
Taxifolin (TF)
Eur J Pharm Biopharm, in press (on line)
50 40 taxifolin silydianin silycristin isosilybin silybin
第五节 药物释放动力学
Higuchi方程
Mt D(2c0 cs )cs t A
Mt K t M
Peppas方程，又称指数方程（power law）是综
合扩散和溶蚀作用的半经验方程。
Mt n kt M
不同几何形状骨架药物释放指数n及释放机制
薄膜 0.5 0.5<n<1.0 1.0 0.45 0.45<n<0.89 0.89 圆柱体 0.43 0.43<n<0.85 0.85 球体 释放机理 Fickian扩散 不规则转运 II相转运
骨架型缓释制剂
提纲
概述 常用骨架材料 骨架型制剂制备技术 骨架控释原理 药物释放动力学 影响药物释放的因素
一、概述
骨架型制剂（matrix preparation）是指 药物和一种或多种惰性骨架材料通过压 制、融合等技术制成的片状、粒状、团 块状或其他形式的制剂，它们在水或生 理体液中能够维持或转变成整体式 （monolithic）骨架（matrix）结构。
一、概述
骨架型制剂的类型 按骨架材料性质：生物溶蚀性、水溶蚀（亲水 凝胶）、不溶性和离子交换树脂骨架制剂等。 按给药途径：口服、腔道用、植入型、口腔用、 眼用及透皮用骨架型制剂等。 按骨架的结构：多孔和无孔骨架型制剂。 按制剂类型：片剂、颗粒剂、小丸剂、混悬 剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、植入剂等
一、概述
凝胶层
骨架膨胀与“前沿”
①膨胀“前沿”(swelling front)， 分隔骨架的玻璃态区域和高弹态 区域； ②溶蚀“前沿”(erosion front)， 分隔骨架与溶出介质； ③扩散“前沿”(diffusion front)， 介于膨胀“前沿”和溶蚀“前沿” 之间，构成分隔溶解与未溶解药 物的界面。
骨架型制剂的应用特点 ①减少给药次数 ②维持平稳的血药浓度 ③减少刺激性 ④制成定位给药系统 ⑤提高某些药物的生物利用度
二、常用骨架材料
不溶性骨架材料 乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂 生物降解骨架材料 硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈 蜡 亲水凝胶骨架材料 羟丙甲纤维素、海藻酸盐、瓜耳胶、壳聚糖
8
10
12
Int J Pharm 2006,318:132-138
水飞蓟素/GMS缓释给药系统
O
HO
CH2 OH OCH3
HO
OH O O OH
OH
O OH
OH
O
OCH3 CH2 OH
OH
O
O
O
Silybin (SB)
OH O
HO
Isoilybin (ISB)
O OH O
HO HO
OH O O OH
优级粉状羟丙甲纤维素，5
优级粉状羟丙甲纤维素，6 优级粉状羟丙甲纤维素，15 优级粉状羟丙甲纤维素，50 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，4000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，10000 优级粉状羟丙甲纤维素，100 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100 优级粉状羟丙甲纤维素，4000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，4000
羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)
HPMC的化学组成
USP名称 羟丙基含量/% 甲氧基含量/% 商品名
HPMC 1828
HPMC 2208
23~32
7~12
16.5~20
19~24 Methocel K
HPMC 2906
HPMC 2910
4~7.5
7~12
27~30
Methocel K15M Premium
Methocel K15M CR Premium Methocel K100M Premium Methocel K100M CR Premium
优级粉状羟丙甲纤维素，15000
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，15000 优级粉状羟丙甲纤维素，100000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100000
t
基于果胶/钙在体交联的“S”释放
120
Percent indomethacin released (%)
100 80
89 n=
n=
40 20 0 0 2 4 6
Time (h)
n=
1.
20
60
0.
1.
20
75/75 (pectin/CaCl2) 75/75 (pectin/NaCl) 75/0 (pectin)
Percent released (%)
30 20 10 0 0
2
4
6
8
10
12
14
Time (h)
水飞蓟素HPMC骨架缓释片中多组分的释放
基于溶蚀机制的同步释放
组成：GMS、PEG6000（Poloxamer 188)、 Silymarin 制法：熔融－铸模法
100 80
Percent released (%)
28~30
Methocel F
Methocel E
商品名
Methocel E3 Premium
等级外观，粘度/10－9Pa· s
优级粉状羟丙甲纤维素，3
Methocel E5 Premium
Methocel E6 Premium Methocel E15-LV Premium Methocel E50-LV Premium Methocel E4 CR Premium Methocel E10M CR Premium Methocel K100-LV Premium Methocel K100-LV CR Premium Methocel K4M Premium Methocel K4M CR Premium
第四节 骨架控释原理
扩散原理 不溶性骨架在遇水后，水向骨架渗透，溶解后药物通 过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散至骨架表面而释放。 药物的释放符合Higuchi方程，即释放量与时间的平方 根呈正比。 溶蚀原理 释药是外层表面的磨蚀－分散－溶出过程。 亲水凝胶骨架的控释原理
亲水凝胶骨架遇水性介质（消化液）后，表面药物很快溶解， 然后在骨架与水性介质交界处，由于水合作用形成凝胶，在骨 架周围形成一道稠厚的凝胶屏障，内部药物缓慢扩散至表面而 溶于介质中。
瓜耳胶（guar gum）又称愈创木胶，是由印度、巴基斯坦的干燥地 带栽培的一年生豆科植物瓜耳豆种子的胚乳部分经干燥研磨加压水 解后用20%乙醇沉淀，离心分离后经干燥、粉碎而制得的一种天然 胶 瓜耳胶的组成 组成 半乳甘露聚糖 粗蛋白质 粗纤维 灰分 含量/% 78~82 4~5 1.5~2.0 0.5~0.9