骨架型缓释制剂
骨架缓释片
缓控释制剂由于其特有的优越性，近年来成为国内外医药工业发展较为重要的方向。
骨架片(MatrixTablets)是缓控释制剂的重要组成,近年来,在新型骨架片的制备,最佳释放外形设计及体外释放行为的描述和评价等方面的研究都有很大进步。
传统的骨架片按制剂骨架材料的不同可分为不溶性骨架缓控释片、亲水凝胶骨架缓控释片、蜡质骨架缓控释片以及混合材料骨架缓控释片4 种。
其中，亲水凝胶骨架缓控释片可作为可溶性药物和难溶性药物的载体，是目前口服缓、控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%～70%。
与一般骨架片相比，新型骨架片主要是在制备工艺方面进行了改进，通过多层骨架缓控释技术、几何异型骨架技术等方式使药物实现定速、定位、定时释放的目的。
现就下列几个方面概述国内外的研究现状和发展趋势。
骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。
大多数骨架材料不溶于水．其中有的可以缓慢地吸水膨胀。
骨架型制剂主要用于控制制剂的释药速率，一般起控释、缓释作用。
骨架型制剂是根据药物的溶出、扩散、离子交换等原理，对药物原料加工处理和对骨架材料的选用、组合，经过剂型的工艺过程而成型。
不同的骨架型制剂的工艺过程是不同的，多数的骨架型制剂可用常规的生产设备、工艺制备，也有用特殊的设备和工艺，例如微囊法、熔融法等。
骨架型制剂常为口服剂型，也有植入剂、眼用膜剂等。
缓释制剂释药主要是溶出原理，扩散原理及溶蚀与扩散，溶出结合作用。
骨架片主要有三种类型:溶蚀性骨架片，不溶性骨架片和亲水性凝胶骨架片,释药机制各不相同。
由不可溶解但可溶蚀的蜡质材料制成的溶蚀性骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制药物来释放。
不溶性骨架片的药物释放是液体穿透骨架,将药物溶解然后从骨架的沟槽中扩散出来,故孔道扩散为限速步骤,释放符合Higuchi方程。
亲水性凝胶骨架片中药物的释放与药物性质有关"亲水凝胶遇水后形成凝胶,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,不管哪种释放机制,凝胶最后完全溶解,药物全部释放。
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
缓控释制剂使用注意
缓控释制剂使用注意一、基本概念缓释制剂：系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。
(缓慢非恒速）控释制剂：系指药物能在预定的时间内，以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是零级或接近零级速率释放。
(恒速或接近恒速）缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在2~8h 之间。
骨架型缓控释制剂：美施康定；渗透泵型缓控释制剂：拜新同；膜控型（包衣型）缓控释制剂：倍他乐克；植入型缓控释制剂：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（诺雷得）。
二、缓控释制剂特点1、三大优点延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性，如单硝酸异山梨醇酯缓释片；血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用，如非洛地平缓释片；降低胃肠道刺激，如硫酸亚铁缓释片。
2、三大缺点基于健康人群平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；缓控释药品成本较高，制造过程复杂，生产易出现质量问题（特别是膜控型）三、典型缓控释制剂的比较1、硝苯地平控释片在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。
它不受胃肠道蠕动和pH值的影响。
服药后，药片中的非活性成份完整地通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。
2、硝苯地平控释片降压更平稳硝苯地平缓释片：每服用一次能维持最低有效血药浓度（10ng／m1）以上时间约12小时，降压谷∶峰比值为21.4%。
硝苯地平控释片：多剂量给药后的血药浓度相对恒定，24小时内血药浓度的峰谷波动很小（0.9-1.2），降压谷峰比值高达85%以上。
3、硝苯地平控释片的不良反应发生率稍低硝苯地平控释片水肿的发生率约为9.9%，头痛的发生率约为3.9%（来源：药品说明书）。
硝苯地平缓释片的不良反应发生率不详。
但临床研究结果提示，缓释片所引起的外周水肿、头痛、面部潮红、心悸的发生率都高于控释片。
药物制剂新剂型与新技术--缓释、控释制剂中国药科大
6
第一节
一、基本定义
概述
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到
长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~）
AUC评价
2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相 同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度 没有明显的差异。
CPU
41
3. 生物等效性实验设计
1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离 心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。
3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、 形状等。
CPU
32
2. 缓控释颗粒（微囊）压制片
片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）
三种制备方法
不同释药速度颗粒 微囊 压片 缓控释小丸 压片
CPU
24
第三节 缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素
1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物 利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分 散体、包合物等）
主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂） 膜控释小片和小丸→灌胶囊 肠溶膜控释片
第十九章-缓控迟释制剂
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。
骨架型缓释制剂解析
优级粉状羟丙甲纤维素，15000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，15000
优级粉状羟丙甲纤维素，100000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100000
瓜耳胶（guar gum）又称愈创木胶，是由印度、巴基斯坦的干燥地 带栽培的一年生豆科植物瓜耳豆种子的胚乳部分经干燥研磨加压水 解后用20%乙醇沉淀，离心分离后经干燥、粉碎而制得的一种天然 胶
75/75 (pectin/NaCl)
20
75/0 (pectin)
0
0
2
4
6
8
10 12
Time (h)
皂皮胶
1500
瓜耳胶
4200
第三节 骨架型制剂制备技术
片状骨架 颗粒状骨架 模铸骨架 其它
第四节 骨架控释原理
扩散原理 不溶性骨架在遇水后，水向骨架渗透，溶解后药物通 过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散至骨架表面而释放。 药物的释放符合Higuchi方程，即释放量与时间的平方 根呈正比。 溶蚀原理 释药是外层表面的磨蚀－分散－溶出过程。 亲水凝胶骨架的控释原理
等级外观，粘度/10－9Pa·s
优级粉状羟丙甲纤维素，3 优级粉状羟丙甲纤维素，5 优级粉状羟丙甲纤维素，6 优级粉状羟丙甲纤维素，15 优级粉状羟丙甲纤维素，50 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，4000
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，10000
优级粉状羟丙甲纤维素，100 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100
Mt/M Higuchi
n=0.5 n=1
Zero-order n>1.0
Sigmoidal
t
基于果胶/钙在体交联的“S”释放
人卫版药剂学第七版_第十九章_缓控释制剂
46
(二)膜控型缓、控释制剂
❖一种或多种包衣材料对颗粒、片、小丸等进行包衣以控制 药物的释放速率、释放时间、或释放部位的制剂。
❖包衣液组成： 包衣材料、增塑剂、溶剂、致孔剂（PEG、表面活性剂）、着 色剂、抗黏剂、遮光剂。
➢ 国内外上市的该类制剂品种达300余种，500多个规格。目前，国内 市场已近百种。
一 缓、控释给药系统概述
一、基本定义
1. 缓释制剂 指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时
间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下 符合一级或Higuchi动力学过程。
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~）
含药 渗透芯
半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、EC、EVA等 包衣）
Drug
H2O 单室
激光打孔、 加入致孔剂
2. 特点
水渗透进入膜内的流速:
dV KA ( - p)
dt L
药物通过细孔的释放速率：
dm Cs dV K'Cs
dt
dt
片芯的吸水速度决定于膜 的渗透性能和片芯的渗透 压
膜内药物维持饱和溶液状 态，释放速率恒定，即以 零级速率释放药物，且与 胃肠道pH无关
2.设计总体要求
➢ 生物利用度应是普通制剂的80%～120%
➢ 峰/谷浓度比（Cmax/Cmin）≤普通制剂
➢ 胃、小肠吸收
12h缓释
结肠吸收
24h缓释
3.剂量计算
➢ 无速释部分（全部剂量缓释） ➢ 有速释部分（迅速达到治疗血浓）
哪些药物不能掰开口服
药品能否掰开吃，要从制剂学分析。
不能掰开吃的药品主要有一下几种情况：1.缓释制剂，有骨架型和包衣型等，骨架型的缓释制剂掰后，释放药品的比表面积增大，导致药物释放过快，起不到缓释作用；缓释包衣制剂的包衣膜具有缓释膜孔，掰开后内容结构与溶媒接触后缓释释放特征就破坏了。
2.控释制剂，控制释放的制剂，前面说的缓释制剂其实是控释制剂的一种，但控释制剂的释放必须达到衡量释放，达到这种要求是由其制剂结构决定的，自然控释制剂结构的药品不能掰开服用。
3.肠溶制剂，肠溶制剂药物主要在肠道吸收，掰开服用可能使制剂结构破坏，药物可能对胃部等产生刺激等。
以上只是一般的情形而言的，具体那些药品不能掰开服用，要具体进行分析，要结合具体药品制剂结构特征和临床疗效与可能的毒副反应综合考虑。
商品名化学成分剂量性状能否掰开或嚼碎服用瑞易宁格列吡嗪 5mg 白色薄膜衣片,除去包衣后显红棕色和浅红色双层片芯整片吞服，不能嚼碎、分开和碾碎唐贝克格列吡嗪 10mg 缓释胶囊，内容物为白色球形颗粒整粒吞服，不能掰开达美康格列齐特 30mg 白色椭圆形片，两面刻有印记不能掰开，不能嚼碎息宁卡比多巴左旋多巴 50mg200mg 淡粉色、略带黄色的椭圆形片可半片服用，但不能咀嚼和碾碎药片依舒佳林甲磺酸二氢麦角碱 2.5mg 白色、无味药片。
均匀外观，光滑致密的表面，有一条中间分界线，边缘无断裂不能掰开，不能嚼碎瑞潘通己酮可可碱 400mg 白色薄膜片整片吞服，不能嚼碎哈乐盐酸坦索罗辛 0.2mg 双色硬胶囊，内容物为类白色球形颗粒整粒服用，不要嚼碎福乃得复方制剂，含硫酸亚铁、维生素C 主要含硫酸亚铁525mg、VitC500mg 玫瑰红色薄膜衣的异形片,除去薄膜衣后显类白色和黄色的双层片,切开类白层,片芯显类白色或淡蓝绿色不能掰开，不能嚼碎德巴金丙戊酸钠和丙戊酸丙戊酸钠333mg丙戊酸145mg 白色椭圆形薄膜衣片,两面各一刻痕,除去薄膜衣后显白色可掰开艾迪莎美沙拉秦 500mg 缓释颗粒剂应吞服，不要咀嚼颇得斯安美沙拉秦 500mg 带浅棕色斑点的类白色至浅棕色片可掰开服用或置入水中（桔汁）成悬浮液后服用，但不可嚼碎泰舒达吡贝地尔 50mg 红色缓释包衣片,除去包衣后显白色吞服，不要咀嚼时尔平茶碱 100mg 胶囊剂，内容物为白色球状小丸整个胶囊吞服，或将胶囊中小丸倒在半食匙温水或流体食物中吞服皿治林咪唑斯汀 10mg 白色薄膜包衣片不能掰开商品名化学成分剂量性状能否掰开或嚼碎服用美丰头孢氨苄 0.25g 薄膜衣片，除去薄膜衣片后显类白色不能掰开、不能嚼碎诺邦克拉霉素 0.5g 薄膜衣片，除去膜衣后为白色或类白色不能压碎、不能咀嚼舒敏盐酸曲马多 100mg 薄膜衣片，除去膜衣后显白色或类白色整片吞服，不要咀嚼扶他林双氯芬酸钠 75mg 浅粉色三角形薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色整片吞服，不能嚼碎补达秀氯化钾 500mg 糖衣片，除去糖衣后显白色吞服，不得咬碎恬尔新盐酸地尔硫卓 90mg 微黄色薄膜衣片不能掰开，不能嚼碎拜新同硝苯地平 30mg 圆形双凸的坚硬玫瑰红薄膜衣片不能掰开纳欣同硝苯地平 20mg 黄色薄膜衣片除去包衣后显黄色不能咀嚼或掰碎服用波依定非洛地平 5mg 薄膜衣片，除去膜衣显白色不能掰开,不能压碎或咀嚼异乐定单硝酸异山梨酯 50mg 缓释胶囊，内容物为白色至类白色小丸整粒吞服，不可咀嚼畅欣达硝酸异山梨酯 20mg 类白色或浅黄色片整片吞服，不能嚼碎纳催离吲达帕胺 1.5mg 薄膜衣片，除去包衣后显白色不能掰开，不能嚼碎盖衡盐酸维拉帕米 0.12g 类白色片不能掰开，不能嚼碎培磊能甲磺酸二氢麦角碱 2.5mg 硬胶囊，内容物为白色至灰白色圆形颗粒能掰开芬必得布洛芬 300mg 缓释胶囊，内容物为白色球形小丸不能掰开。
药剂学缓释控释制剂和迟释制剂
③溶蚀性基质
蜂蜡 beewax
单硬脂酸甘油酯 glyceryl monostearate
软脂酸甘油酯 glyceryl palmito stearate
蔗糖酯 sucrose stearate
蓖麻蜡 castor wax
巴西棕榈蜡 carnauba wax
十八烷醇 stearyl alcohol
聚合磷酸酯 gelucires(polyphosphoester)
阿米替林缓释片（ 50mg/片）
骨架材料 羟丙基甲基纤维素（HPMC）
【处方】
阿米替林
50mg
枸橼酸
10mg
HPMC（K4M） 乳糖
160mg 180mg
硬脂酸镁
2mg
【制法】 将阿米替林与HPMC混匀，枸橼酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制 粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得
胃内滞 留片
用密度低于胃液的释药系统可使其在胃中停留长时间并释放药物
三酸yl tristearate
缓释、控释制剂处方和 制备工艺
• 骨架型缓释、控释制剂
骨架片
缓释、控释颗粒压制片
胃内滞留片
生物粘附片
• 膜控型缓释、控释制剂
微孔膜包衣片
膜控释小片
肠溶膜控释片
膜控释小丸
• 渗透泵片
• 植入剂
骨架型小丸
1. 骨架型缓释控 释制剂
控制粒子 大小
• 半慢胰岛素锌混悬液 晶粒一般在2微米，持续时间 12～16小时
• 慢胰岛素锌混悬液 70％结晶性 粒子，30％无定性粉 末。作用时 间18～24小时
• 特慢胰岛素锌混悬液 最大晶体10～40微米。作用时间 近30～36小时
（二）扩散 原理
骨架型缓释制剂课题说明和举例
骨架型缓释制剂课题说明和举例【篇一：骨架型缓释制剂课题说明和举例】释药小孔含药片芯 1．重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。
2．熟悉缓释和控释制剂的特点、分类；缓释和控释制剂的剂量计算。
3．掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。
4．熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。
5．了解缓释和控释制剂的体内、外评价。
（1）sustained release preparations 缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
（2）controlled release preparations 控释制剂：系指药物能在预定的时间内自动地以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
（1）不是所有药物都适合，如剂量很大（＞1g）半衰期很短（缓释制剂。
（2）适用于具有长半衰期的某些药物，虽然其常规制剂口服后可产生较长时间的药效，但也产生显著的峰浓，引起毒副作用，制成缓释、控释制剂后，可降低毒副作用。
（3）不适用于具有特定吸收部位的药物。
（4）不适用于本身溶解度极差（＜0.1mg/ml）的药物，因吸收受其溶出限制。
图13-1口服给药血药浓度与时间的关系示意图※（1）溶出原理1）原理：由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。
根据noyes一whitney溶出速度公式通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。
若a、l、d、k与c保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。
adkdt dm （1）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。
的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。
（3）制成不溶性骨架片剂：（4）增加黏度以减少扩散速度：（5）制成植入剂：（6）制成乳剂：对于水溶性的药物，制成水/油型乳剂。
水相中的药物向油相扩散再由油相分配到体液。
＃1）原理： 2）方法：是通过化学键将药物和聚合物直接结合：药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。
缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release ...
4．影响药物释放的因素： （1）半透膜的厚度：越厚越慢。 （2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大， 越有利于水的渗透。 （3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。 （5）片剂的大小：越大，释药越快。 5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定 释放药物。理论上药物的释放与药物的性质无关。 （2）体内外相关性好。 （3）材料易得，工艺简单，但激光打孔设备较昂贵。
以片剂为例又分为：
骨架型 不溶性骨架片 亲水性骨架片 溶蚀性骨架片 水不溶性膜包衣片 微孔膜包衣片 渗透泵片
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缓释、控释制剂
贮库型
2、口服缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服 药顺应性。 （2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别 对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有 效性。 （3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗 效果等。
dC k D A(C s Ct ) dt
公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面 积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。
8
方法： 1．以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型 或包衣型片剂、小丸及颗粒。 2．降低药物的溶解度或溶出速率，
9
二、扩散速率控制 （Control the rate of diffusion ）
2．控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预 定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度 范围内的一类制剂。
2
3
骨架型缓释制剂资料
t
基于果胶/钙在体交联的“S”释放
120
Percent indomethacin released (%)
100 80
89 n=
n=
40 20 0 0 2 4 6
Time (h)
n=
1.
20
60
0.
1.
20
75/75 (pectin/CaCl2) 75/75 (pectin/NaCl) 75/0 (pectin)
8
10
12
Int J Pharm 2006,318:132-138
水飞蓟素/GMS缓释给药系统
O
HO
CH2 OH OCH3
HO
OH O O OH
OH
O OH
OH
O
OCH3 CH2 OH
OH
O
O
O
Silybin (SB)
OH O
HO
Isoilybin (ISB)
O OH O
HO HO
OH O O OH
第六节 影响药物释放因素
水化速度 粘度 颗粒大小 药物性质：溶解度和颗粒大小 药物/聚合物比例
1 W
M R C W
R为Higuchi释放速率；M为R与1/W线性 回归所得直线的斜率；W为HPMC的重 量；C为常数。
n=0.5
Mt/M
Higuchi
n=1
Zero-order
n>1.0 Sigmoidal
Methocel K15M Premium
Methocel K15M CR Premium Methocel K100M Premium Methocel K100M CR Premium
优级粉状羟丙甲纤维素，15000
阐述生物溶蚀型骨架系统的缓控释制剂原理
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缓控释制剂中的生物溶蚀型骨架系统所应用的释药原理
缓控释制剂中的生物溶蚀型骨架系统所应用的释药原理
生物溶蚀型骨架系统是一种用于控释药物的缓控释制剂。
它是根据药物溶解速率与骨架降解速率相匹配的原理设计的。
这种骨架系统一般由可溶性基质和药物组成。
基质可以是可生物降解的聚合物，如聚乳酸酯或聚酸酯等。
药物则会被包裹在基质中。
在应用缓控释制剂中，生物溶蚀型骨架系统被植入到目标部位。
一旦植入，基质开始逐渐降解，同时释放出被包裹的药物。
药物的释放速率与基质的降解速率相匹配，因此可以实现缓慢且持续的药物释放。
释药原理涉及基质降解以及药物的释放速率控制。
当基质开始降解时，水分子进入骨架结构，引起基质的体积膨胀和拉断，从而形成微孔结构。
这些微孔使得水分子更容易进入基质内部，进而导致基质的进一步降解。
同时，药物会通过基质的微孔从内部释放出来。
药物的释放速率取决于骨架结构的孔径、药物的扩散性能以及药物在基质中的溶解度。
通常情况下，骨架结构的孔径较小、药物的扩散性能较差，可以实现较为缓慢的药物释放速率。
这种生物溶蚀型骨架系统可以根据患者的具体需求进行定制。
可以调整基质的降解速率和药物的释放速率，以满足特定疾病的治疗要求。
缓释制剂释药原理
缓释制剂释药原理宝子们！今天咱们来唠唠一个超有趣的事儿——缓释制剂的释药原理。
你可别一听这个名字就觉得很枯燥哦，这里面的学问可大着呢，就像一个充满惊喜的小魔法盒。
缓释制剂啊，简单来说呢，就是一种能让药物慢慢释放的东西。
为啥要让药物慢慢释放呢？这就好比我们吃饭，要是一下子把一天的饭都塞到肚子里，那可不得难受死呀。
药物也是一样的道理。
如果普通的药物一下子全释放出来，体内的药物浓度会突然变得特别高，就像洪水一下子涌进来，身体可能会受不了，还会产生很多副作用呢。
那缓释制剂是怎么做到让药物慢慢释放的呢？这里面有好几种超酷的方法哦。
有一种是通过骨架型的结构来实现的。
想象一下，这个骨架就像是一个小房子，药物就住在这个小房子里。
这个骨架呢，有很多种材料可以做，比如说一些高分子的材料。
这些材料就像一个个小卫士，把药物紧紧地抱住。
药物想要出来呀，就得慢慢地从这些材料的缝隙里挤出来。
就像我们小时候玩的那种挤压玩具，你得一点一点地把里面的东西挤出来。
这种骨架型的缓释制剂就可以让药物在很长的时间里，持续地、缓慢地释放到我们的身体里，就像涓涓细流一样，不断地给身体提供药物，而不会一下子来个大爆发。
还有一种是膜控型的缓释制剂呢。
这就更有趣啦。
就像是给药物穿上了一层特制的衣服。
这层衣服可不是普通的衣服哦，它是有特殊功能的。
这层膜上有一些小小的孔，就像一个个小窗户。
药物呢，只能通过这些小窗户慢慢地跑出来。
而且这个膜的厚度、孔的大小和数量都是经过精心设计的。
就像我们给家里的宠物做一个小笼子，笼子的栏杆间距、笼子的大小都是为了让宠物能在里面舒舒服服地待着，同时又不会跑出去太快。
药物在这个膜里面也是一样的道理，只能按照我们设定好的速度，一点一点地从那些小窗户里释放到身体里。
另外呢，还有一种是利用渗透压原理的缓释制剂。
这个原理就有点像我们用吸管喝饮料的时候。
在这个缓释制剂里，有一个药物的小仓库，仓库外面呢，是一种特殊的溶液。
溶液里的物质浓度和仓库里不一样，就像一边是满满的水，一边是有点缺水的地方。
膜控型和骨架型缓控释制剂
医院对缓控释制剂的看法
由于缓控释指接机在疗 效方面并没有重大的改 善，临床医生用的较多 的还是普通制剂，比如 心血管类的药物，缓控 释制剂并没有取代原有 的普通制剂，虽然有文 献报道有很大的优势。
企业对缓控释制剂的看法
从企业角度考虑，工艺的可重复性和设备性能的好坏 对缓控释制剂的产业化影响较大，企业需要的是高生 产效率和高利润，如果这两点不能满足，企业是不会 去生产的。
丙烯酸树脂 RL 100 丙烯酸树脂RS 100
(包衣材料) (包衣材料)
包衣液A
异丙醇+丙酮 (混合溶剂)
包衣液B
(3) 装片
20片包衣小片
硬胶囊
4.膜控释小丸 与片类似的方法，然后装入胶囊
新康泰克
本品内容物： 缓释小丸， 能在一定时间内发 挥作用的缓释小丸， 其有效浓度可维持 12小时。
血浓-时间图
Control release ~
Sustained release ~
Ordinary preparation
骨架型缓控释制剂
1、亲水性凝胶骨架材料 这类骨架片主要的材料有 甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖。骨架中的凝 胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。 2、溶蚀性骨架材料 这类由不溶解但可以溶蚀的蜡质 材料组成。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、 氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 3、不溶性骨架材料 乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、 无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡 胶这类片剂药物释放后骨架材料从粪便排出，在胃肠 中不崩解
膜控型缓释、控释制剂 1、微孔膜包衣片 不溶性材料: 醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC（乙 基纤维素），EVA（乙烯-醋酸乙烯共聚物） 可溶性致孔剂: PEG(聚乙二醇）,PVP(聚乙烯吡 咯烷酮）, 糖，盐 药物释放：衣膜中的微孔控制
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醚萃取物
水分 铁
0.5~0.75
10~13 微量
各种高分子的粘度（1%水溶液）
种类 刺槐豆胶 甲基纤维素 粘度/cPa· s （25℃） 100 150
西黄蓍胶
角叉胶
200
300
羧甲纤维素（高粘度型）
皂皮胶
1200
1500
瓜耳胶
4200
第三节 骨架型制剂制备技术
片状骨架 颗粒状骨架 模铸骨架 其它
60 40 20 0 0 2 4 6 8
taxifolin silycristin silydianin isosilybin silybin erosion
10
12
14
Time (h)
水飞蓟素自GMS/PEG骨架的释放
第五节 药物释放动力学
Higuchi方程
Mt D(2c0 cs )cs t A
Mt K t M
Peppas方程，又称指数方程（power law）是综
合扩散和溶蚀作用的半经验方程。
Mt n kt M
不同几何形状骨架药物释放指数n及释放机制
薄膜 0.5 0.5<n<1.0 1.0 0.45 0.45<n<0.89 0.89 圆柱体 0.43 0.43<n<0.85 0.85 球体 释放机理 Fickian扩散 不规则转运 II相转运
t
基于果胶/钙在体交联的“S”释放
120
Percent indomethacin released (%)
100 80
89 n=
n=
40 20 0 0 2 4 6
Time (h)
n=
1.
20
60
0.
1.
20
75/75 (pectin/CaCl2) 75/75 (pectin/NaCl) 75/0 (pectin)
羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)
HPMC的化学组成
USP名称 羟丙基含量/% 甲氧基含量/% 商品名
HPMC 1828
HPMC 2208
23~32
7~12
16.5~20
19~24 Methocel K
HPMC 2906
HPMC 2910
4~7.5
7~12
27~30
28~30
Methoceethocel E3 Premium
等级外观，粘度/10－9Pa· s
优级粉状羟丙甲纤维素，3
Methocel E5 Premium
Methocel E6 Premium Methocel E15-LV Premium Methocel E50-LV Premium Methocel E4 CR Premium Methocel E10M CR Premium Methocel K100-LV Premium Methocel K100-LV CR Premium Methocel K4M Premium Methocel K4M CR Premium
第六节 影响药物释放因素
水化速度 粘度 颗粒大小 药物性质：溶解度和颗粒大小 药物/聚合物比例
1 W
M R C W
R为Higuchi释放速率；M为R与1/W线性 回归所得直线的斜率；W为HPMC的重 量；C为常数。
n=0.5
Mt/M
Higuchi
n=1
Zero-order
n>1.0 Sigmoidal
Percent released (%)
30 20 10 0 0
2
4
6
8
10
12
14
Time (h)
水飞蓟素HPMC骨架缓释片中多组分的释放
基于溶蚀机制的同步释放
组成：GMS、PEG6000（Poloxamer 188)、 Silymarin 制法：熔融－铸模法
100 80
Percent released (%)
瓜耳胶（guar gum）又称愈创木胶，是由印度、巴基斯坦的干燥地 带栽培的一年生豆科植物瓜耳豆种子的胚乳部分经干燥研磨加压水 解后用20%乙醇沉淀，离心分离后经干燥、粉碎而制得的一种天然 胶 瓜耳胶的组成 组成 半乳甘露聚糖 粗蛋白质 粗纤维 灰分 含量/% 78~82 4~5 1.5~2.0 0.5~0.9
骨架型制剂的应用特点 ①减少给药次数 ②维持平稳的血药浓度 ③减少刺激性 ④制成定位给药系统 ⑤提高某些药物的生物利用度
二、常用骨架材料
不溶性骨架材料 乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂 生物降解骨架材料 硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈 蜡 亲水凝胶骨架材料 羟丙甲纤维素、海藻酸盐、瓜耳胶、壳聚糖
优级粉状羟丙甲纤维素，5
优级粉状羟丙甲纤维素，6 优级粉状羟丙甲纤维素，15 优级粉状羟丙甲纤维素，50 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，4000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，10000 优级粉状羟丙甲纤维素，100 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100 优级粉状羟丙甲纤维素，4000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，4000
骨架型缓释制剂
提纲
概述 常用骨架材料 骨架型制剂制备技术 骨架控释原理 药物释放动力学 影响药物释放的因素
一、概述
骨架型制剂（matrix preparation）是指 药物和一种或多种惰性骨架材料通过压 制、融合等技术制成的片状、粒状、团 块状或其他形式的制剂，它们在水或生 理体液中能够维持或转变成整体式 （monolithic）骨架（matrix）结构。
凝胶层
骨架膨胀与“前沿”
①膨胀“前沿”(swelling front)， 分隔骨架的玻璃态区域和高弹态 区域； ②溶蚀“前沿”(erosion front)， 分隔骨架与溶出介质； ③扩散“前沿”(diffusion front)， 介于膨胀“前沿”和溶蚀“前沿” 之间，构成分隔溶解与未溶解药 物的界面。
8
10
12
Int J Pharm 2006,318:132-138
水飞蓟素/GMS缓释给药系统
O
HO
CH2 OH OCH3
HO
OH O O OH
OH
O OH
OH
O
OCH3 CH2 OH
OH
O
O
O
Silybin (SB)
OH O
HO
Isoilybin (ISB)
O OH O
HO HO
OH O O OH
O CH2 OH OH
OH
OH OCH3
HO
O OH
OH
O
O OCH3 OH
OH
Silychristin (SC)
Silydianin (SD)
Taxifolin (TF)
Eur J Pharm Biopharm, in press (on line)
50 40 taxifolin silydianin silycristin isosilybin silybin
第四节 骨架控释原理
扩散原理 不溶性骨架在遇水后，水向骨架渗透，溶解后药物通 过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散至骨架表面而释放。 药物的释放符合Higuchi方程，即释放量与时间的平方 根呈正比。 溶蚀原理 释药是外层表面的磨蚀－分散－溶出过程。 亲水凝胶骨架的控释原理
亲水凝胶骨架遇水性介质（消化液）后，表面药物很快溶解， 然后在骨架与水性介质交界处，由于水合作用形成凝胶，在骨 架周围形成一道稠厚的凝胶屏障，内部药物缓慢扩散至表面而 溶于介质中。
一、概述
骨架型制剂的类型 按骨架材料性质：生物溶蚀性、水溶蚀（亲水 凝胶）、不溶性和离子交换树脂骨架制剂等。 按给药途径：口服、腔道用、植入型、口腔用、 眼用及透皮用骨架型制剂等。 按骨架的结构：多孔和无孔骨架型制剂。 按制剂类型：片剂、颗粒剂、小丸剂、混悬 剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、植入剂等
一、概述
Methocel K15M Premium
Methocel K15M CR Premium Methocel K100M Premium Methocel K100M CR Premium
优级粉状羟丙甲纤维素，15000
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，15000 优级粉状羟丙甲纤维素，100000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100000