肺癌间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性患者四例的化学治疗和靶向治疗体会

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EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌个体化治疗中的意义

区与ＥＭＬ４．ＡＬＫ融合基因的催化活性密切相关，被视为ＥＭＬ４．ＡＬＫ产生效应的关键区域【２Ｊ。ＡＬＫ为跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族【３】，能与ＴＧＦ、ＫＩＦ５Ｂ、ＮＰＭ、ＴＰＭ４、ＫＬＣＩ、ＥＭＬ４等多种基因
间变性淋巴瘤激酶（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ，ＡＬＫ）阳性的
学特征
ＡＬＫ融合基因阳性的非小细胞肺癌已经成为ＮＳＣＬＣ特定
的病理亚型。研究证实［】２］：该基因在年轻、腺癌、不吸烟或者轻度吸烟者阳性率较高，不能从ＥＧＦＲ．ＴＫＩｓ中获益。
局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，ＮＳＣ组织学转为靶向治疗，从组织学分型到分子学分型
的演变。
～
、
ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的分子结构和功能
２００７年Ｓｏｄａ等【２１从１例６２岁吸烟的肺腺癌患者肿瘤组织
中扩增出由３９２６ｂｐ组成的ＤＮＡ片段，并证明该ｃＤＮＡ是ＥＭＩＡ和ＡＬＫ的融合产物。
检测，该融合基因的发生率为１１．６％，ＥＧＦＲ和ＫＲＡＳ均为野
生型的不吸烟／轻度吸烟者高达４２．８％。
棘皮动物微管相关蛋白样４（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｎｍｉｅｒｏｍｂｕｌｅａｓ．ｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ．１ｉｋｅ４，ＥＭＩＡ）属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白质家族成员，其结构组成包含一个Ｎ端基本区，一个疏水的棘皮动物微管相关蛋白样蛋白域和ＷＤ重复区。其中Ｎ端基本

2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断进展(全文)

2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断避展（金支）摘要为满足肿瘤精准治疗时代的临床需求，肺癌的病理诊断也在不断重新和发展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志韧的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。

新时代肺癌病理诊断体现了临床－影像－病理等多学科诊断模式，正在逐步走向规范化、精准化，以期更好地为临床提供治疗及预后指导。

正文国家癌症中心统计数据显示，肺癌仍是我国总体发病率和癌症相关病死率最高的恶性肿瘤。

目前，肿瘤治疗己迈入个体化治疗的时代，新时代的病理诊断模式也体现了形态与分子相结合的特点。

肺癌的病理诊断在坚持以临床需求为导向的前提下也在不断更新和进展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志物的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。

一、肺肿瘤分类的重新对临床和病理诊断产生的影响1肺腺癌分类的更新为术中冷冻切片诊断带来的挑战：自2015年第4版WHO肺肿瘤分类（简称第4版分类）出版，肺腺癌分类发生了重大变化。

随着低剂量螺旋CT在肺部疾病筛查的应用，以磨玻璃结节为主的肿瘤性肺小结节检出率逐渐升高，第4版分类中组织学主要表现为不典型腺瘤样增生、原｛立腺癌、微浸润性腺癌及附壁型为主的浸润性腺癌。

肺腺癌分类的调整已被证实能够为临床提供更准确的预后依据，研究显示原｛立腺癌和微浸润性腺癌5年生存率接近100%。

｜｜备床也逐步在探索对于原位腺癌或微浸润性腺癌等阜期病变采取亚肺叶切除的可行性。

虽然尚未纳入各种标准指南，多项研究己显示亚肺叶切除的优势。

因此，临床医师对肺腺癌术中冷｝芽、切片病理诊断提出了更高的要求，如要求区分微浸润性腺癌与浸润性腺癌。

因两者术式不同，前者可采用亚肺叶切除，而后者即使较小的浸润性腺癌优先采用肺叶切除。

微浸润性腺癌与浸润性腺癌鉴别诊断主要涉及浸润范围和浸润成分的判断。

由于冷｝芽、切片取材高限，容易造成浸润范围判断不准确，这使得术中冷冻切片诊断微浸润性腺癌更为困难。

间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用

间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用陈波;阚连娣;叶发青;孙艳亭;陈立颖【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2024(40)3【摘要】在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗过程中,随着靶向表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂的使用,不少患者出现了耐药,耐药的主要原因有EGFR位点的突变,旁路激活等原因。

在旁路激活中主要有间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等通路的激活。

最近有权威研究发现ALK与免疫治疗有密切的关系。

该文从ALK的结构和生理功能,ALK的小分子抑制剂,ALK的生物学功能及其与NSCLC相关的应用现状进行综述,并展望了未来的发展方向,从而使ALK更好地应用于NSCLC的治疗。

【总页数】6页(P415-420)【作者】陈波;阚连娣;叶发青;孙艳亭;陈立颖【作者单位】浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部;温州医科大学药学院;浙江大学医学院附属邵逸夫医院护理部【正文语种】中文【中图分类】R-05;R730.26;R734.2;R734.205【相关文献】1.艾乐替尼在间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌治疗中的疗效及安全性研究进展2.劳拉替尼与阿来替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的药物经济学评价3.布格替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展4.阿来替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌疗效及患者血清糖类抗原125和神经元特异性烯醇化酶表达水平对疗效的预测分析5.克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶与C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的效果分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

非小细胞肺治疗方案

摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的恶性肿瘤，约占所有肺癌的80%。

近年来，随着医学技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方法也在不断更新。

本文将对非小细胞肺癌的治疗方案进行综述，包括手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。

一、手术治疗1. 手术适应症非小细胞肺癌的手术治疗适用于以下情况：（1）肿瘤位于肺叶或肺段，且未侵犯邻近组织；（2）患者年龄在70岁以下，身体条件良好；（3）无明显心肺功能障碍；（4）肿瘤分化程度较好，恶性程度较低。

2. 手术方法（1）肺叶切除术：适用于单侧肺叶受累的患者；（2）肺段切除术：适用于肿瘤局限于肺段的患者；（3）全肺切除术：适用于肿瘤侵犯多个肺叶的患者。

二、化疗1. 化疗适应症化疗适用于以下情况：（1）术后辅助治疗：降低复发风险；（2）不能手术切除的患者：控制肿瘤生长，缓解症状；（3）复发或转移的患者：控制肿瘤进展，延长生存期。

2. 化疗方案（1）单药化疗：如顺铂、卡铂、紫杉醇等；（2）联合化疗：如顺铂+紫杉醇、卡铂+紫杉醇等。

三、放疗1. 放疗适应症放疗适用于以下情况：（1）不能手术切除的患者：控制肿瘤生长，缓解症状；（2）术后辅助治疗：降低复发风险；（3）复发或转移的患者：控制肿瘤进展，缓解症状。

2. 放疗方法（1）外照射放疗：适用于肿瘤较大、侵犯邻近组织或远处转移的患者；（2）立体定向放射治疗：适用于肿瘤较小、侵犯邻近组织较少的患者。

四、靶向治疗1. 靶向治疗适应症靶向治疗适用于以下情况：（1）表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性患者；（2）间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性患者。

2. 靶向治疗药物（1）EGFR抑制剂：如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等；（2）ALK抑制剂：如克唑替尼、阿来替尼等。

五、免疫治疗1. 免疫治疗适应症免疫治疗适用于以下情况：（1）PD-L1表达阳性患者；（2）PD-1/PD-L1抑制剂治疗后无效的患者。

2. 免疫治疗药物（1）PD-1抑制剂：如纳武单抗、帕博利珠单抗等；（2）PD-L1抑制剂：如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等。

融合基因阳性肺腺癌的病理组织学特征及与砂粒体的相关性研究

《中国癌症杂志》2016年第26卷第8期CHINA ONCOLOGY 2016 Vol.26 No.8655融合基因阳性肺腺癌的病理组织学特征及与砂粒体的相关性研究沈旭霞1，王　瑞2，孙艺华2，陈海泉2，李　媛11.复旦大学附属肿瘤医院病理科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；2.复旦大学附属肿瘤医院胸外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ［摘要］　背景与目的：间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1)和RET融合基因被陆续证实为肺腺癌的驱动基因突变，并可在靶向治疗中获益。

该研究旨在阐述融合基因阳性肺腺癌病理组织学特征，并探讨砂粒体与融合基因阳性肺腺癌的相关性。

方法：收集复旦大学附属肿瘤医院原发肺腺癌患者手术切除新鲜标本和石蜡固定标本，检测肺腺癌标本中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、鼠类肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene，K-ras)、ALK、RET和ROS1基因突变状态。

选取融合基因阳性肺腺癌病例44例(9例ROS1阳性，20例K-ras阳性，15例RET阳性)和融合基因阴性肺腺癌111例(20例EGFR突变，20例K-ras突变，71例未检测出基因突变)用于本项研究。

根据2015年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)肺腺癌新分类评估融合基因组与无融合基因组的病理组织学形态特征，并观察肺腺癌组织中砂粒体的数量及其分布的特征，并探讨砂粒体与融合基因阳性肺腺癌的相关性。

结果：融合基因组中主要组织学亚型为腺泡状亚型(19/44，43.2%)和实体亚型(13/44，29.5%)，无融合基因组主要组织学亚型为腺泡状亚型(50/111，45.0%)。

常见肿瘤的分子靶向治疗进展

常见肿瘤的分子靶向治疗进展肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病之一。

随着医学技术的不断发展，分子靶向治疗成为肿瘤治疗领域的重要突破。

这种治疗方式针对肿瘤细胞特定的分子靶点，能够更精准地抑制肿瘤生长，减少对正常细胞的损伤，为肿瘤患者带来了新的希望。

肺癌是全球发病率和死亡率较高的肿瘤之一。

在肺癌的分子靶向治疗中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是一个重要的靶点。

对于EGFR 基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如吉非替尼、厄洛替尼等药物取得了显著的疗效。

这些药物能够特异性地抑制 EGFR 信号通路，从而阻止肿瘤细胞的增殖和生长。

此外，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因也是肺癌治疗的一个重要靶点。

针对 ALK 融合基因的靶向药物，如克唑替尼、阿来替尼等，显著延长了患者的生存期，提高了生活质量。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。

人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌的治疗取得了重要进展。

曲妥珠单抗是第一个针对 HER2的靶向药物，它的出现显著改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后。

此后，帕妥珠单抗、拉帕替尼等药物的相继问世，进一步提高了治疗效果。

同时，针对乳腺癌细胞中的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的内分泌治疗也是重要的治疗手段。

例如，他莫昔芬、来曲唑等药物能够通过调节激素水平来抑制肿瘤细胞的生长。

结直肠癌的分子靶向治疗也有了不少突破。

血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）是常见的靶点。

贝伐珠单抗是一种抗 VEGF 的单克隆抗体，能够抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。

西妥昔单抗和帕尼单抗则是针对EGFR 的靶向药物，在特定的结直肠癌患者中显示出良好的疗效。

胃癌的分子靶向治疗同样在不断发展。

HER2 阳性的胃癌患者可以从抗 HER2 治疗中获益，曲妥珠单抗联合化疗已成为这类患者的标准治疗方案之一。

此外，针对血管生成的靶向药物，如阿帕替尼，也为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。

靶向治疗在肿瘤治疗中的应用有哪些

靶向治疗在肿瘤治疗中的应用有哪些肿瘤，一直是人类健康的重大威胁。

在与肿瘤抗争的漫长岁月中，医学研究者们不断探索新的治疗方法，其中靶向治疗的出现为肿瘤治疗带来了新的希望。

那么，靶向治疗在肿瘤治疗中的应用究竟有哪些呢？靶向治疗，顾名思义，就是针对肿瘤细胞中特定的靶点进行精准打击的治疗方式。

这些靶点可以是肿瘤细胞表面的蛋白质、基因变异或者细胞内的信号通路等。

与传统的化疗和放疗相比，靶向治疗具有更高的特异性和选择性，能够更有效地杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤，从而降低治疗的副作用。

在肺癌治疗中，靶向治疗发挥了重要作用。

例如，对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的非小细胞肺癌患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼等）能够显著延长患者的生存期，提高生活质量。

这些药物通过抑制 EGFR 信号通路，阻止肿瘤细胞的生长和增殖。

此外，对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性的肺癌患者，ALK 抑制剂（如克唑替尼、阿来替尼等）也显示出了良好的疗效。

乳腺癌也是靶向治疗应用较为广泛的肿瘤之一。

对于人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的乳腺癌患者，HER2 靶向药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）联合化疗能够显著提高治疗效果。

这些药物通过与 HER2 受体结合，阻断其信号传导，抑制肿瘤细胞的生长。

在胃肠道肿瘤中，靶向治疗也取得了一定的进展。

例如，对于晚期结直肠癌患者，如果肿瘤细胞存在 KRAS 基因野生型，抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（如贝伐珠单抗）或抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体（如西妥昔单抗）联合化疗可以作为一线治疗方案。

这些药物通过抑制肿瘤血管生成或肿瘤细胞的生长信号，发挥抗肿瘤作用。

除了实体瘤，靶向治疗在血液系统肿瘤中也有应用。

慢性粒细胞白血病是一种由于染色体异常导致的恶性血液病，其致病关键是BCRABL 融合基因。

酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）能够特异性地抑制 BCRABL 融合蛋白的活性，使患者的病情得到长期控制，甚至达到临床治愈的效果。

肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知

肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。

有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。

一、EGFR（表皮生长因子受体）突变EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。

最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。

针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。

但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。

其中原因有四：1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）；2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。

如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化；4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。

这种情况就要考虑化疗。

奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。

比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。

在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。

ALK基因突变和对应靶向药物

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。

ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。

考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。

由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。

有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR 和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。

一、ALK融合突变的检测图1：非小细胞肺癌中ALK的重排形式据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。

下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。

表1：ALK基因检测的方法需要注意，临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR，三种方法FISH的灵敏度最低。

因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。

另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。

总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候，一定要换一个检测方法去验证，也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。

二、ALK的靶向药物ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。

间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议2024版解读PPT课件

不良反应处理
对于轻度不良反应，可通过调整药物剂量或对症治疗进行缓解。对于重度不良反应，应立即停药并采取相应的治疗措施。
预防措施
在使用ALK抑制剂前，应对患者进行全面的评估，包括肝功能、肾功能、心电图等检查。同时，在治疗过程中应密切监测患者的各项指标，及时发现并处理可能出现的不良反应。
05
专家观点与争议问题探讨
目的
制定针对ALK-TKI治疗晚期NSCLC的中国专家建议，为临床医生提供规范化、个体化的治疗指导，改善患者生存质量。
国内外研究现状及发展趋势
01
国内研究现状
国内在ALK-TKI治疗晚期NSCLC领域已积累一定经验，多项临床研究证
实了其疗效和安全性，但仍存在诸多挑战和问题。
02
国外研究现状
国外在ALK-TKI治疗晚期NSCLC方面已取得显著进展，新型药物和联合
禁忌症
对于ALK阴性的非小细胞肺癌患者，或未经ALK检测的患者，不建议使用ALK抑制剂进行治疗。此外，对于妊娠期妇女和哺乳期妇女，也应避免使用此类药物。
治疗方案选择及调整策略
一线治疗方案
对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，一线治疗可选择克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等 ALK抑制剂进行治疗。
二线及后线治疗方案
不同ALK-TKIs药物之间在疗效和安全性方面存在一定的差异，因此需要根据患者的具体情况选择合适的药物进行治疗。
药物安全性及耐受性评估
ALK-TKIs药物的安全性及耐受性良好，大多数患者能够耐受治疗
。
常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳等，但多为轻度至中度，且可通过调整药物剂量或
对症治疗进行缓解。
强调间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）在晚期非小细胞肺癌治疗中的重要

525例肺癌中ALK阳性病例临床病理特征研究及检测方法探讨_朱翔

·226·中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.08·临床研究·525例肺癌中ALK阳性病例临床病理特征研究及检测方法探讨朱翔李红威曹宝山柳晨梁莉王玉湘由江峰高菲马晓龙刘岩王华张燕陈剑张波【摘要】背景与目的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因的产生对肺癌的发生、发展起重要作用。

ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）对ALK阳性肺癌患者具有较好的疗效。

提高ALK阳性病例的检出率对患者有重要意义。

本研究旨在探讨ALK阳性病例的临床病理特征、免疫组化（immuno-histochemistry, IHC）方法在筛查ALK阳性病例中的意义，以及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）在检测流程中的作用。

方法应用IHC方法检测525例肺癌患者组织标本中ALK的表达，并对其中34例进行FISH验证。

结果肺癌病例中ALK IHC阳性率为5.14%（27/525）。

ALK阳性组中年轻患者、女性患者比例高于ALK阴性组（P<0.05）；实体型肺腺癌在ALK阳性组中比例明显增高，而腺泡型与贴壁型比例明显降低，与阴性组相比有差异（P<0.05）。

34例病例进行FISH验证，IHC与FISH符合率随IHC阳性程度的增加递增。

伴或不伴有EGFR突变的ALKIHC阳性病例，都必须进行ALK FISH验证。

结论 IHC可以作为可靠的ALK筛查手段，提高ALK的检出率。

FISH检测对确诊ALK阳性肺癌具有重要意义。

【关键词】肺肿瘤；ALK；EGFR；免疫组化；FISHThe Research of Clinical Pathological Features of ALK Positive Lung Cancerin 525 Patients and the Discussion of Detection MethodsXiang ZHU1, Hongwei LI2, Baoshan CAO3, Chen LIU4, Li LIANG3, Yuxiang WANG1, Jiangfeng YOU1, Fei GAO5,Xiaolong MA1, Yan LIU1, Hua WANG1, Yan ZHANG1, Jian CHEN1, Bo ZHANG11Department of Pathology, Peking University, Health Science Center/Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; 2De-partment of Pathology, Beijing Chui Yang Liu Hospital, Beijing 100022, China; 3Department of Oncology and Radiation Sickness,Cancer Center, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; 4Department of Radiology, Peking University Third Hospital,Beijing 100191, China; 5Gene Tech (Shanghai) Company Limited, Beijing 100053, ChinaCorresponding author: Bo ZHANG, E-mail: zhangbo@【Abstract】Background and objective The fusion (rearrangement) of anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene has been identified as an import factor to the tumorigenesis and development of lung cancer. ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK-TKIs) have been proved to have good effects to ALK positive lung cancers. The increasement of the relevance ratio of ALKwill be very important to patients. The aim of this study is to investigate the clinical pathological features of ALK positive lungcancer, and the roles of immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridization (FISH) in screening and confirm-ing the ALK positive cases in the testing flow of ALK. Methods IHC analysis of ALK in tumor specimens was performed on525 lung cancer patients. 34 cases among them were confirmed by FISH. Results The positive incidence of ALK by IHC was5.14% (27/525). The ALK positive patients were significantly younger than ALK negative patients (P<0.05), and femal waspredominant (P<0.05). The proportion of solid predominant adenocarcinoma was significantly higher in ALK positive patients(P<0.05). While acinar and lepidic predominant adenocarcinoma were significantly lower in ALK positive patients (P<0.05).FISH was applied in 34 cases. The coincidence rate was increased with the increasement of positive intensity of IHC staining.All the IHC positive cases with or without EGFR mutation must be confirmed by FISH. Conclusion IHC is a reliable detec-tion method to screening the ALK in lung cancer, and then enhance the relevance ration. To make a definite diagnosis of ALKpositive lung cancer, FISH is a significant detection method.【Key words】 Lung neoplasms; Anaplastic lymphoma kinase gene (ALK); Epidermal growth factor receptor (EGFR); Immunohistochemistry (IHC); Fluorescence in situ hybridization (FISH)作者单位：100191 北京，北京大学医学部病理学系/北京大学第三医院病理科（朱翔，王玉湘，由江峰，马晓龙，刘岩，王华，张燕，陈剑，张波）；100022 北京，北京市垂杨柳医院（李红威）；100191 北京，北京大学第三医院肿瘤化疗与放疗病科（曹宝山，梁莉）；100191 北京，北京大学第三医院放射科（柳晨）；100053 北京，基因科技（上海）有限公司（高菲）（通讯作者：张波，E-mail: zhangbo@）·227·中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。

晚期非小细胞肺癌患者肿瘤突变负荷与靶向治疗疗效相关性

晚期非小细胞肺癌患者肿瘤突变负荷与靶向治疗疗效相关性童琳;周建;白春学;胡洁;丁宁;李佳旻;徐晓波;张勇;叶茂松;李春;张新;洪群英【摘要】目的:探讨晚期非小细胞肺癌肿瘤突变负荷(TMB)与肿瘤靶向治疗疗效的相关性.方法:纳入2016年1月至2018年1月在复旦大学附属中山医院行靶向治疗的51例晚期非小细胞肺癌患者,采用靶向二代测序技术检测其肿瘤组织标本的TMB水平,并分析TMB与靶向治疗疗效的相关性.结果:51例非小细胞肺癌患者的中位TMB水平为6.2个突变/Mb,其中吸烟患者的TMB水平较不吸烟患者升高(P=0.046).将所有入组患者分为高TMB组和中低TMB组,生存分析显示:与高TMB组相比,中低TMB组患者的无进展生存期(PFS)更长(410 d vs 217d,HR=0.331,95％CI 0.165～0.665,P=0.0012).亚组分析显示:在男女性、有无吸烟史、合并TP53基因突变与否患者中,中低TMB组者的中位PFS均长于高TMB 组患者(P<0.05);在腺癌、表皮生长因子受体(EGFR)突变、EGFR 19外显子缺失、EGFR L858R患者中,中低TMB组患者的中位PFS也长于高TMB组患者(P<0.05).结论:对于具有驱动突变的晚期非小细胞肺癌患者,肿瘤组织TMB水平对靶向治疗疗效具有预测作用,高TMB水平提示靶向治疗患者的PFS更短.【期刊名称】《中国临床医学》【年(卷),期】2019(026)004【总页数】5页(P538-542)【关键词】肿瘤突变负荷;晚期非小细胞肺癌;靶向治疗;无进展生存期【作者】童琳;周建;白春学;胡洁;丁宁;李佳旻;徐晓波;张勇;叶茂松;李春;张新;洪群英【作者单位】复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海 200032;复旦大学附属中山医院呼吸科 ,上海市呼吸病研究所 ,上海200032【正文语种】中文【中图分类】R734.2肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)是免疫检查点(如PD-1/PD-L1)抑制剂治疗晚期肺癌疗效的预测生物标志物之一[1-4]。

非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。

本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。

通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。

二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。

在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。

近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。

NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。

EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。

EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。

目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。

这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。

然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。

如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。

这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。

EML4_ALK阳性表达非小细胞肺癌患者的临床特征及治疗现状_孙霞

，最常见的为 E13 ： A20 （变体 1 ）和 E6a： A20 （变体
岛素受体超家族，具有受体酪氨酸激酶的经典结构：细胞外
* 1
3a）。体外克隆转化实验及体内实验均证实，不同融合变体
基金项目：国家自然科学基金资助项目（ 81000980 ）；江苏省卫生科研资助项目（ H200968 ） Email： baoruiliu@ hotmail． com 通讯作者，
PCR ）和反转录聚合酶链反应（ RT法为免疫组化法（ IHC ）、荧光免疫杂交（ FISH）。除上述 3 种方法，还有基因组外显子阵列剖面等。2009 年有学者运用该方法在乳腺癌和结肠癌 ALK 中首次检测到该融合基因的存在，除上述提到的 EML4变体 1 型（ E13 ： A20 ），在结肠癌中还发现新的变体型，即 E21 ： A20［5］。随后在 2010 年研究者通过免疫组化 IAEP 法最终证实为在 2 例肾癌患者中也检测到 ALK 融合基因， TPM3ALK 及 EML4ALK 基因型［6］。至目前为止， EML4ALK 融合基因已可以在多种肿瘤中被检测出，除常见的肺癌，还包括乳腺癌、结肠癌、肾癌、间变型弥漫大细胞淋巴瘤 ALK 和 IMT。最近还发现在非肿瘤组织中亦存在 EML4［7 ］
· 78·
临床肿瘤学杂志 2013 年 1 月第 18 卷第 1 期
Chinese Clinical Oncology， Jan． 2013 ， Vol． 18 ， No． 1
EML4- ALK 阳性表达非小细胞肺癌 * 患者的临床特征及治疗现状
210008 南京南京医科大学鼓楼临床医学院南京大学医学院附属南京市鼓楼医院肿瘤中心 1 孙霞，魏嘉，刘宝瑞

间变性淋巴瘤激酶阳性肺腺癌晚期患者的临床特征

间变性淋巴瘤激酶阳性肺腺癌晚期患者的临床特征张萍;唐敏;聂鑫;李琳【摘要】目的分析晚期肺腺癌间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合患者临床特点.方法收集经组织病理学证实的晚期或局部晚期不能手术的410例肺腺癌患者临床资料,患者均经过增强免疫组织化学(V-IHC)方法检测ALK融合基因表达状态.同时记录患者性别、年龄、初诊时转移部位,ARMs法检测的EGFR基因突变情况等基本资料,总结分析ALK基因融合患者的临床特点,为筛选非小细胞细胞肺癌ALK阳性患者及个体化治疗提供依据.结果 410例晚期肺腺癌患者中Ventana-IHC显示35例ALK阳性,阳性率为8.5％(35/410),同时检测的EGFR突变阳性患者为201例,突变率为49.0％(201/410),ALK基因融合发生率在EGFR阴性肺腺癌患者中占16.7％(35/209).本组ALK阳性患者年龄在29～78岁,中位年龄52岁;男性15例,女性20例;初发时脑转移6例,肝转移7例,肾转移2例,腹膜转移2例;一线经含培美曲塞化疗18例,其中15例进入二线克唑替尼治疗,克唑替尼有效率46.7％,无进展生存期(PFS)6.2月;一线克唑替尼治疗17例,有效率63.3％,PFS 10.8月.结论晚期肺腺癌患者ALK基因融合是继EGFR基因突变后的又一驱动基因,其临床发病年龄更轻,更容易出现脑、肝和肾等部位的转移.【期刊名称】《中国临床保健杂志》【年(卷),期】2019(022)004【总页数】4页(P508-511)【关键词】肺肿瘤;基因融合;肿瘤转移;疾病特征【作者】张萍;唐敏;聂鑫;李琳【作者单位】北京医院肿瘤内科国家老年医学中心,北京 100730;北京医院肿瘤内科国家老年医学中心,北京 100730;北京医院肿瘤内科国家老年医学中心,北京100730;北京医院肿瘤内科国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文目前肺癌位居全球癌症发病率及病死率的首位，其中85%以上为非小细胞肺癌(NSCLC)，而且腺癌比例已经超过了鳞癌，成为非小细胞肺癌的主要类型。

ALK阳性表达相关肿瘤临床病理学及靶向治疗研究进展

ALK阳性表达相关肿瘤临床病理学及靶向治疗研究进展黄红波;刘庚勋【摘要】It has been found that multiple solid tumors were positive for anaplastic lymphoma kinase (ALK) currently.ALK might be associated with the genesis,development and prognosis of tumor.It is important to localization accurately diagnose the tumor expressed ALK and the subcellular of positive expression of ALK to underway individual precise therapy on rear rangement type of ALK,diagnosis of carcinoma and prognosis and using of ALK inhibitor.This paper mainly reviews the clinicopathological features of ALK positive tumor and its targeted treatment status.%目前已发现多种实体瘤中存在间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性表达,与肿瘤的发生发展及预后相关.正确诊断ALK阳性肿瘤和判断ALK阳性表达的亚细胞定位对ALK重排的类型、肿瘤的诊断、预后判断及指导ALK抑制剂的个体化精准治疗具有重要意义.该文主要围绕ALK阳性肿瘤的临床病理特点及靶向治疗现状进行介绍.【期刊名称】《现代检验医学杂志》【年(卷),期】2018(033)002【总页数】5页(P160-164)【关键词】间变性淋巴瘤激酶;ALK肿瘤;靶向;治疗【作者】黄红波;刘庚勋【作者单位】解放军163中心医院影像科,长沙410003;解放军163中心医院病理科,长沙410003【正文语种】中文【中图分类】R780.43间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)是一种受体型酪氨酸激酶，最早在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞株中发现[1]。

ALK基因突变和对应靶向药物

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。

ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。

考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。

由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。

有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR 和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。

下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。

表1：ALK基因检测的方法需要注意，临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR，三种方法FISH的灵敏度最低。

因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。

另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。

总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候，一定要换一个检测方法去验证，也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。

二、ALK的靶向药物ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。

驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗

驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗王克万;杨开军;欧阳辉;龙浩;钱大棣;王洪筱;漆松涛【摘要】驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展, 随着分子生物学技术的进步, NSCLC新的基因突变位点不断被发现, 新一代靶向药物研发及临床应用速度加快, 并取得显著疗效.目前采用EGFR-TKI及ALK抑制剂靶向药物一线治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移已形成共识, 但是一线靶向药物获得性耐药和治疗后进展仍是临床面临的主要问题.脑脊液的液体活检可对脑转移瘤基因异质性及突变进行监测.靶向药物治疗联合放射治疗可使患者最大获益, 尤其是立体定向放射治疗联合靶向药物治疗, 可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率, 无进展生存期及总生存期显著增加, 值得进一步进行临床随机对照研究.【期刊名称】《广东医学》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】5页(P41-45)【关键词】驱动基因阳性;非小细胞肺癌;脑转移;靶向治疗;放射治疗【作者】王克万;杨开军;欧阳辉;龙浩;钱大棣;王洪筱;漆松涛【作者单位】南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515【正文语种】中文【中图分类】R739.41原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]。

近年来，随着基因突变检测进展及相应靶向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进程中30%～50%肺癌患者出现脑部转移[2]，10%～15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移。

脑转移瘤患者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未经治疗平均生存期仅2个月左右。