裸鼠肺癌移植瘤抗血管生成治疗后肿瘤灌注变化的定量分析要点

・基础研究・ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１６．０４．０１７作者单位：４１０００８长沙，中南大学湘雅医院放射科（熊曾、刘进康、周晖、朱智明），呼吸科（邓彭博、胡成平、杨华平），病理科（周建华、王影）通信作者：胡成平，Ｅｍａｉｌ：ｈｕｃｈｅｎｇｐ２８＠１２６．ｃｏｍ裸鼠肺癌移植瘤抗血管生成治疗后肿瘤灌注变化的定量分析熊曾　邓彭博　胡成平　刘进康　杨华平　周建华　王影　周晖　朱智明 【摘要】　目的　对裸鼠肺癌移植瘤抗血管生成治疗后肿瘤灌注的变化进行定量分析。

方法６０只纯ＢＡＬＢ／ＣＡ－ｎｕ品系裸小鼠腋下接种Ａ５４９肺癌细胞建立裸鼠移植瘤模型，按随机数字表法分成贝伐单抗组和对照组各３０只，前者以１０ｍｇ／ｋｇ体质量尾静脉注射贝伐单抗，后者以等量生理盐水代替。

两组于处理前、处理后第２、４、６、１０天各随机选择６只小鼠行容积灌注ＣＴ（ＶＰＣＴ），获得血流量后处死，获取肿瘤组织病理切片，量子点荧光免疫双标法测定微血管密度（ＭＶＤ）、ＣＤ３１表达量、α－平滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ）表达量和血管成熟度指数（ＶＭＩ）。

比较两组肿瘤血流量、ＶＭＩ和ＭＶＤ的差异及变化。

结果　处理前，贝伐单抗组和对照组血流量、ＶＭＩ、ＭＶＤ分别为（１３畅５±１畅５）ｍｌ・（１００ｍｌ）－１・ｍｉｎ－１、０畅１４±０畅０４、（４５畅７±１６畅５）条／高倍视野和（１３畅４±１畅６）ｍｌ・（１００ｍｌ）－１・ｍｉｎ－１、０畅１４±０畅０５、（４８畅０±７畅０）条／高倍视野（均Ｐ＞０畅０５）。

处理后第２、４、６、１０天，两组血流量分别为（１７畅９±７畅３）、（３２畅２±６畅９）、（１８畅５±２畅４）、（１３畅８±１畅８）和（１０畅５±０畅６）、（９畅６±０畅８）、（５畅７±１畅２）、（１畅９±１畅０）ｍｌ・（１００ｍｌ）－１・ｍｉｎ－１，ＶＭＩ分别为１畅１７±０畅２２、３畅２５±０畅２３、２畅９４±０畅３１、１畅０７±０畅１８和０畅１２±０畅０３、０畅１３±０畅０３、０畅１５±０畅０３、０畅１３±０畅０３，ＭＶＤ分别为（３８畅０±６畅３）、（２４畅３±５畅４）、（１５畅２±３畅４）、（１３畅５±４畅７）和（４４畅８±５畅９）、（４８畅０±１２畅８）、（４１畅８±５畅７）、（４５畅７±２０畅３）条／高倍视野。

处理后贝伐单抗组血流量与ＶＭＩ均显著高于对照组（均Ｐ＜０畅０１）；与处理前相比，血流量与ＶＭＩ均于处理后第２天上升，第４天显著增高（Ｐ＜０畅０１）；第６天较第４天下降，但仍显著高于处理前水平（Ｐ＜０畅０１）；第１０天血流量下降到处理前水平，ＶＭＩ仍高于处理前水平（Ｐ＜０畅０１）；第４、６、１０天ＭＶＤ均显著低于对照组及处理前（均Ｐ＜０畅０５）。

对照组血流量逐渐下降（均Ｐ＜０畅０１），ＭＶＤ与ＶＭＩ无明显变化。

结论　裸鼠肺癌移植瘤模型抗血管生成治疗后ＶＭＩ及血流灌注短暂性增高，ＶＰＣＴ有助于通过量化抗血管生成后肿瘤血流灌注的变化来评价ＶＭＩ的变化。

【关键词】　肺肿瘤；　体层摄影术，Ｘ线计算机；　新生血管化，病理性；　血管生成抑制剂基金项目：国家科技支撑计划（２０１３ＢＡＩ０９Ｂ０９）ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌｙｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎＡ５４９ｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ＸｉｏｎｇＺｅｎｇ倡，ＤｅｎｇＰｅｎｇｂｏ，ＨｕＣｈｅｎｇｐｉｎｇ，ＬｉｕＪｉｎｋａｎｇ，ＹａｎｇＨｕａｐｉｎｇ，ＺｈｏｕＪｉａｎｈｕａ，ＷａｎｇＹｉｎｇ，ＺｈｏｕＨｕｉ，ＺｈｕＺｈｉｍｉｎｇ畅倡ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲａｄｉｏｌｏｇｙ，ＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０００８，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨｕＣｈｅｎｇｐｉｎｇ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０００８，Ｃｈｉｎａ，Ｅｍａｉｌ：ｈｕｃｈｅｎｇｐ２８＠１２６畅ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌｙｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎＡ５４９ｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔ畅Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｍｏｄｅｌｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，６０ＢＡＬＢ／ｃｎｕ／ｎｕｍｉｃｅｗａｓｉｎｏｃｕｌａｔｅｄｗｉｔｈＡ５４９ｃｅｌｌｌｉｎｅｓｖｉａａｘｉｌｌａ畅Ｓｉｘｔｙｍｉｃｅｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ２ｇｒｏｕｐｓ畅ＴｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓＢｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（１０ｍｇ／ｋｇｗｅｉｇｈｔ，ｉｎａｓｉｎｇｌｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎ），ａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｒｅｃｅｉｖｅｄｓａｌｉｎｅｏｎｌｙｉｎｔｈｅｓａｍｅｄｏｓｅ畅ＦｉｖｅｔｉｍｅｓｏｆｖｏｌｕｍｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＣＴ（ＶＰＣＴ）ｓｃａｎｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄｏｎｔｈｅｓｅｃｏｎｄ，ｆｏｒｔｈ，ｓｉｘｔｈａｎｄｔｅｎｔｈｄａｙｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ畅Ｔｈｅｖａｌｕｅｓｏｆｂｌｏｏｄｆｌｏｗ（ＢＦ）ｉｎｔｈｅＡ５４９ｔｕｍｏｒｓｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄａｆｔｅｒｓｃａｎｎｉｎｇ畅Ｔｈｅｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｄｅｎｓｉｔｙ（ＭＶＤ），ｖｅｓｓｅｌｍａｔｕｒｉｔｙｉｎｄｅｘ（ＶＭＩ）ｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｕｓｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄＱＤｓ－ｂａｓｅｄｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇ畅ＲｅｓｕｌｔｓＣｏｍｐａｒｉｎｇｔｈｅｖａｌｕｅｓｏｆＢＦ，ＶＭＩａｎｄＭＶＤｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓｏｎｔｈｅｓａｍｅｄａｙｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｖａｌｕｅｓｏｆＢＦ，ＶＭＩａｎｄＭＶＤｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｗｅｒｅ（１３畅５±１畅５）ｍｌ・（１００ｍｌ）－１・ｍｉｎ－１，０畅１４±０畅０４，（４５畅７±１６畅５）／ＨＰＦ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅ（１３畅４±１畅６）ｍｌ・（１００ｍｌ）－１・ｍｉｎ－１，０畅１４±０畅０５，（４８畅０±７畅０）／ＨＰＦ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ畅Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ（ａｌｌＰ＞０畅０５）畅Ａｎｄｏｎｔｈｅｓｅｃｏｎｄ，ｆｏｒｔｈ，ｓｉｘｔｈ，ｔｅｎｔｈｄａｙｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｖａｌｕｅｓｏｆＢＦｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｗｅｒｅ（１７畅９±７畅３），（３２畅２±６畅９），（１８畅５±２畅４）ａｎｄ（１３畅８±１畅８）ｍｌ・（１００ｍｌ）－１・ｍｉｎ－１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅ（１０畅５±０畅６），（９畅６±０畅８），（５畅７±１畅２）ａｎｄ（１畅９±１畅０）ｍｌ・（１００ｍｌ）－１・ｍｉｎ－１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ畅ＴｈｅｖａｌｕｅｓｏｆＶＭＩｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｗｅｒｅ１畅１７±０畅２２，３畅２５±０畅２３，２畅９４±０畅３１ａｎｄ１畅０７±０畅１８，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅ０畅１２±０畅０３，０畅１３±０畅０３，０畅１５±０畅０３，ａｎｄ０畅１３±０畅０３，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ畅ＴｈｅｖａｌｕｅｓｏｆＭＶＤｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｗｅｒｅ（３８畅０±６畅３），（２４畅３±５畅４），（１５畅２±３畅４）ａｎｄ（１３畅５±４畅７）／ＨＰＦ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅ（４４畅８±５畅９），（４８畅０±１２畅８），（４１畅８±５畅７）ａｎｄ（４５畅７±２０畅３）／ＨＰＦ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ畅Ｉｎｔｒｅａｔｅｄｍｉｃｅ，ＢＦａｎｄＶＭＩｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（ａｌｌＰ＜０畅０１）畅ＢＦａｎｄＶＭＩｉｎｃｒｅａｓｅｄｆｒｏｍｄａｙ２，ａｎｄｒｅａｃｈｅｄｔｈｅｐｅａｋａｔｄａｙ４（Ｐ＜０畅０１），ｔｈｅｎｄｅｃｒｅａｓｅｄａｔｄａｙ６，ｈｏｗｅｖｅｒｔｈｅｖａｌｕｅｏｆＢＦａｔｄａｙ６ｗａｓｓｔｉｌｌｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｂａｓｅｌｉｎｅ（Ｐ＜０畅０１）ａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｄｔｏｔｈｅｂａｓｅｌｉｎｅｌｅｖｅｌａｔｄａｙ１０；ｗｈｉｌｅｔｈｅｖａｌｕｅｏｆＶＭＩｗａｓｓｔｉｌｌｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｂａｓｅｌｉｎｅａｔｄａｙ１０畅Ａｎｄｏｎｔｈｅｆｏｒｔｈ，ｓｉｘｔｈ，ｔｅｎｔｈｄａｙｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｉｎｔｒｅａｔｅｄｍｉｃｅ，ｔｈｅｖａｌｕｅｓｏｆＭＶＤｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｂａｓｅｌｉｎｅｌｅｖｅｌｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ａｌｌＰ＜０畅０１）．Ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｍｉｃｅ，ＢＦｄｅｃｒｅａｓｅｄ（ａｌｌＰ＜０畅０１）ｗｉｔｈｔｈｅｔｉｍｅ，ｗｈｉｌｅＭＶＤａｎｄＶＭＩｈａｄｎｏｃｈａｎｇｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　ＴｈｅｔｕｍｏｒｐｅｒｆｕｓｉｏｎａｎｄｖｅｓｓｅｌｍａｔｕｒｉｔｙａｒｅｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎＡ５４９ｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔ畅ＶＰＣＴｉｓｈｅｌｐｆｕｌｔｏｑｕａｎｔｉｆｙｔｈｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｐｅｒｆｕｓｉｏｎａｎｄｔｈｅｎｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｔｕｍｏｒｖｅｓｓｅｌｍａｔｕｒｉｔｙ畅【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｌｕｎｇｎｅｏｐｌａｓｍｓ；　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，Ｘ－ｒａｙｃｏｍｐｕｔｅｄ；　Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ；ＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅＰｒｏｇｒａｍ（２０１３ＢＡＩ０９Ｂ０９） 放化疗、表皮生长因子受体－酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）靶向治疗及抗血管生成治疗均证实会影响肺癌的血管灌注［１］。