化疗相关性呕吐(CINV)的防治

0.1mg/片;0.1mg/日
7.5
7.6
50,100mg/ 片;100mg/日
４０
—
第一代５－ＨＴ３受体拮抗剂特点

与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均<9小时


肝肾功能异常不必调整剂量
个体差异大,建议用最小有效剂量 对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):
高剂量顺铂:48%-73%
临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂
对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂

副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似 FDA批准的适应症（ 2003 .7.25）: 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 建议联合用药

化疗药的致吐机理及分类 止吐药物的分类 抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂 NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂 – Aprepitant 特殊类型恶心／呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理 突破性呕吐的处理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南
常用口服剂量 4mg/片; 16-24mg/ 日 1mg/片; 1-2mg/日 5mg/片; 5mg/日
4
8.9 8
8.42 8.81
9
9
—
—
0.3mg/支;0.3mg/日
10mg/支; 10 mg/日 20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1 .8mg/kg or 100mg 0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg
急性呕吐 延迟性呕吐 预期性呕吐 化疗后24h内发生 化疗后>24h or 更长时间 曾有CINV经历、化疗前发生
爆发性呕吐
难治性呕吐
预防处理后发生
CINV预防解救失败
CINV类型
预期性呕吐 Anticipatory
急性呕吐 Acute
具有中高度催吐反应的化疗引 起的恶心呕吐反应至少持续3天
迟发性呕吐 Delayed
全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！
导致：
◦ ◦ ◦ ◦ ◦ 代谢失衡 体能下降 营养耗竭 创口愈合延迟 严重时停止治疗
化疗药物：化疗方案的致吐潜能、剂量、使用方式、使 用途径、输注速度 患者因素：年龄、性别、酒精摄入、晕动病、焦虑、活 动水平、体力状况、化疗前食物摄取、化疗前睡眠质 量、妊娠期严重呕吐、既往化疗的呕吐控制、对严重 不良反应的担忧、同病室患者经历恶心和呕吐
中致吐性： 30%- 90%
低致吐性： 10%-30%
紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽醌，托泊替康， 足叶乙甙，甲氨蝶呤，丝裂霉素，阿糖胞 苷<100mg/ m2 ，氟尿嘧啶,西妥昔单抗 （C225，Cetuximab)，吉西他宾， 曲妥珠单抗（herceptin），丝裂霉素， 米托蒽醌，甲氨喋呤<250mg/ m2
5-HT3受体拮抗剂的作用位点
外 周
化疗放疗 肠细胞受损伤 肝门静脉 5－HT释放
X
（5－HT3受体）迷走神经
X
化疗药物 及代谢产 物
化学感受区（ CTZ 5 －HT3受体）
呕吐中枢
中 枢
精神、感 觉因素
呕吐
临床常用的5-HT3受体拮抗剂: 第一代5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 多拉司琼 第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂 Ｐalonosetron，帕洛诺司琼
英文名 Ondansetron 恩丹西酮 Granisetron 格拉司琼 Tropisetron 托烷司琼 Ramosetron 雷莫司琼 Azasetron 阿扎司琼 Dolasetron 多拉司琼 Palonosetron 帕洛诺司琼
半衰期（h)
5-HT3受 体亲和力 8.07
常用静脉剂量 4mg/支, 8-12mg, 0.15mg/kg, 一日最大不 超过32mg 3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg 5mg/支;5 mg/日
化疗
24 hours
Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐
2004年意大利佩鲁贾会议达成共识
确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用
致吐风险等级 HIGH MODERATE LOW MINIMAL (高度致吐风险) (中度致吐风险) (轻度致吐风险) (轻微致吐风险) 患者呕吐发生风险 >90% 30-90% 10- 30% <10%
其他相关因素：药物、前庭机能障碍、脑转移、电解质 失衡、尿毒症
化疗药的致吐机理及分类 止吐药物的分类 抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂 NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂 – Aprepitant 特殊类型恶心／呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理 爆发性呕吐的处理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南
Aprepitant 125mg, po,d1 80mg,d2-4
（ Aprepitant组）
昂丹司琼 32mg, d1,
地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4
结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率
Ondansetron +dexamison (n=516) 急性呕吐 迟发性呕吐 5天内的总CR率 49% 32% 46% Ondansetron +dexamison+ Aprepitant(n=522) 71% 67% 61%
很低致吐性： <10%
博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱， 长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗 （avastin, bevacizumab)，门冬酰氨酶， 甲氨喋呤<50mg/ m2 ，美罗华
口服化疗药物的致吐性强弱
高致吐性： >90% 中致吐性：30%- 90% 低致吐性：10%-30% 很低致吐性：<10% 甲基苄肼，六甲嘧胺 环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑 胺，去甲长春花碱，格列卫 卡培他宾，氟达拉宾 瘤可宁，羟基尿，米尔法兰， 巯鸟嘌呤，吉非替尼 (gefitinib, irresa），厄罗 替尼（erlotinib, tarceva)
外 周
肝门பைடு நூலகம்脉
化疗放疗 肠细胞受损伤 5－HT释放 (5－HT3受体) CTZ 呕吐中枢 呕吐
(5－HT3受体) 迷走神经
中 枢
致吐性刺激 呕吐中枢 胃肠道 兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐
•张口 •张声门
•胃内容物喷出
肋间肌收缩
胸腔内压增加 膈肌收缩 腹腔内压增加
胃收缩
胃内压增加 腹肌收缩
化疗相关呕吐类型

化疗前：第1天551个患者均接受：帕洛诺司琼 0.25mg，iv,D1 地塞米松 20mg，iv,D1 Aprepitant 125mg ，D1 第2-3天:273个患者 地塞米松 4mg，iv, Bid
278个患者 Aprepitant 80mg，p.o，Qd
主要终点为化疗后第2-5天患者完全缓解。 化疗后：第1天地塞米松和Aprepitant的完全缓解率为87.6%和
中致吐性抗癌药物:60%-85%

对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% 常见的副作用: 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高 CR: 无呕吐和没有明显 的恶心
第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂特点

与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍


药物血浆半衰期长达40小时

阿瑞吡坦
中度抑制细胞色素P450酶3A4（CYP3A4） 药物相互作用： CYP3A4抑制剂（酮康唑、依曲康唑、琥乙红霉素）增 加它的AUCs CYP3A4诱导剂（卡马西平、利福平、苯妥英）降低它 的疗效；诱导华法令代谢，INR值下降
Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂 引起的恶心/呕吐
静脉化疗药物致吐性强弱的分类
高致吐性： >90% 蒽环类+环磷酰(AC/EC)，顺铂 ≥ 50 mg/m2，多柔比星> 60 mg/m2 ，表柔比星> 90 mg/m2，环磷酰胺 > 1500 mg/m2， 异 环磷酰胺≥ 10 g/m2 ，达卡巴嗪，氮芥， 卡莫司汀> 250 mg/m2，链佐星 顺铂<50mg/ m2 ,奥沙利铂，amifostine （阿米福汀） > 300mg/m2，,三氧化二砷， 卡铂, 阿糖胞苷>1g/m2，环磷酰胺≤ 1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺＜ 10g/m2， 伊立替康，卡莫司汀≤ 250 mg/m2，多柔比星≤ 60 mg/m2 ，表柔比星 ≤ 90 mg/m2

结论: 加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐 控制率（分别提高２２％和３５％）
Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8
Aprepitant对比地塞米松预防乳腺癌蒽环联合 环磷酰胺化疗引起的延迟性恶心/呕吐

1个随机双盲试验比较地塞米松单药与Aprepitant单药治疗疗效 和毒性反应

2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所 致急性和迟发性呕吐的控制

高剂量顺铂>70mg/m2,90% 以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化
疗药物

随机接受以下的止吐方案： A组(n=516)： 昂丹司琼 32mg, d1,
（对照组）
B组(n=522)：
地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4
化疗药的致吐机理及分类 止吐药物的分类 抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂 NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂 – Aprepitant 特殊类型恶心／呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理 突破性呕吐的处理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南