陈亭亭PPT-仿制药项目精细化管理

仿制药项目精细化管理报告人：陈亭亭2016年03月武汉友情提醒本报告内容仅为个人观点，不代表任何公司或组织！如有雷同，应为新四类仿制！纲要A.概述B.从起始物料采购谈仿制药项目合成管理C.从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理D.生产转移的精细化管理A. 概述仿制药研发项目管理是在药政思维引导下的科学研究。

指导原则是“纲”，药政思维是“线”，研究内容是“珍珠”。

“精细化”的终极目标是：多、快、好、省。

仿制药一般研发流程立项物料采购CTD 申报省局现场核查申报国家局小试研究中试放大生产验证B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成工艺路线一工艺路线二工艺路线三确定工艺路线摸索摸索摸索小试研究工艺参数确认边界条件摸索杂质研究晶型研究B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成合成一般研发路线B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成合成工艺研究中都要采购哪些物料？☐3条工艺路线研究用关键起始物料；☐确定工艺路线用关键起始物料和溶剂；☐杂质研究用起始物料和溶剂；☐小试确认用物料和溶剂；☐中试放大用物料和溶剂（3-4批）；☐生产验证用物料和溶剂（3-4批）；B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成物料采购常见限速：☐公司内部采购流程耗时，工艺路线研究和小试用物料走大宗物料流程，招投标和比价；☐特殊关键起始物料，需定制，耗时长；☐有毒物料/试剂管理复杂；☐管制类物料需公安等系统审批；☐进口类物料采购周期长；☐所购物料到货检验不合格需退换货；☐小试物料供应商后期无法满足中试和验证用供货量；B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成研究人员常见失误：☐3条工艺路线筛选，买1条的物料，做不通再买第2条……；☐小试做完了，才发现中试物料还没打计划申请表……；☐中试都快做完了，发现杂质研究的物料还没买……；☐一次性把小试、中试、验证的物料全买回来了……；☐物料到货了，发现做不出成品，追溯原因是物料不合格，再退换货……；☐关键起始物料都到货了，发现缺个溶剂……；☐临时更换供应商，未小试确认，买回来发现做不出来……；B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成为什么会这样？☐研究人员素质不够？经验不够？☐流程制度设计不合理或缺失？☐组织架构设计不合理？☐项目负责人失职？缺少经验？☐项目负责人和研究人员责任心缺乏？☐领导不够重视？☐项目难度太大？B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成项目管理不够“精细”B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成防微杜渐，节省时间——团队设置合成张三合成李四合成王二项目负责人药政专员总负责人工艺路线研究、小试、中试、验证工艺路线研究、小试、中试、验证杂质研究、晶型研究、中试、验证申报计划、物料采购计划、影响因素与稳定性放样、CTD资料、证明性材料、综述... …提醒B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成 防微杜渐，节省时间 —— 流程设置立 项 工艺路线打通 小试研究 中试放大 生产验证 项目申报 立项报告小试研究方案杂质研究方案中试放大方案生产验证方案CTD 工艺研究物料采购计划与清单 小试研究用物料采购计划与清单 杂质研究用物料采购计划与清单 中试备料用物料采购计划与清单 验证和动态备料用物料采购计划与清单B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成防微杜渐，节省时间——精细之处（案例）工艺路线一：起始物料C起始物料A + 起始物料B 中间体1 中间体2 粗品成品工艺路线二：起始物料C起始物料A + 起始物料D 中间体3 中间体4 粗品成品工艺路线三：起始物料C起始物料A + 起始物料E 中间体5 中间体6 粗品成品B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成防微杜渐，节省时间——精细之处（案例）假设①起始物料A需定制，周期为14天②其余物料均为现货，需外购③所有溶剂均为本公司已有溶剂，量足够，无需外购④所有物料中不存在有毒物质或管制类物质⑤公司内部采购流程从提交申请单至付款，周期为3天⑥从投料到出成品，周期为10天B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成 手续时间 合计 立项147天工艺路线筛选物料请购内部流程 3 起始物料A 定制 14 所有物料到货 2 工艺路线筛选 5 小试研究物料请购内部流程 3 起始物料A 定制 14 所有物料到货 2 小试工艺研究 10 中试研究物料请购内部流程 3 起始物料A 定制 14 中试放大3批 30 生产验证物料请购内部流程 3 起始物料A 定制14 生产验证3批 30 省时措施： ①正式立项报告完成和预算批准前，购买参比制剂②等待第一批起始物料A 定制时，开展原研制剂研究（分析方法、杂质、稳定性、晶型）③第一批起始物料A 购买量包括（3条工艺路线研究+3批小试研究）X 1.2倍④第1批小试研究完成时，请购4批中试用起始物料 X 1.2倍⑤第1批中试放大确认后，请购3批验证用起始物料A X 1.2倍⑥第1批中试放大确认完，后2批中试交叉投料⑦第1批生产验证确认完，后2批生产验证交叉投料 ⑧杂质研究用物料在第2步完成后即刻申请购买 潜在风险： ①未计算物料检验放行和成品检验用时，尤其是菌检15天②起始物料A 定制批间差异大③杂质合成不及时，导致分析方法建立和验证不及时B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成防微杜渐，节省时间——精细之处（案例）生成文件①《项目申报计划表》②《原料备样计划表》③《小试研究方案》④《小试研究总结报告》⑤《杂质研究方案》（包括杂质数量、物料需求种类和量、外购或定制量、时间线等）⑥《中试放大方案》⑦《中试放大总结报告》⑧《生产验证方案》⑨《生产验证总结报告》⑩《物料请购单》、《物料检验报告单》、《中间体检验报告单》、《成品检验报告单》、《偏差处理报告》、《质量事故处理报告》……B. 从起始物料采购说起，谈一谈仿制药项目管理中的合成起始物料的购买最容易被管理者和研究人员忽视，却往往是耽误项目进度的限速步骤！物料购买只是项目管理中的一个环节，应以小见大、举一反三，将思路应用于整个项目管理过程中！精细管理，应体现在每一个细节，争分夺秒，能省一天是一天！人员素质和经验不足，用流程补！沟通交流不够充分，用表单补！十字真言：事事有人管、事事有记录。

C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理固体制剂一般工艺流程称配原辅料混合制粒干燥总混压片包衣铝包预处理灌胶囊转移转移转移中间体中间体中间体转移中控中控中间站中间站●生产线不同、工艺不同、各环节略有不同●采用真空吸料等封闭式管线时，部分转移不需要C. 从中间体暂存分析制剂的QbD 与项目管理液体制剂一般工艺流程●生产线不同、工艺不同、各环节略有不同 ●部分旧的生产线存在压滤转移环节称配原辅料预处理浓配稀配压滤转移灌装加塞扎盖 转移 转移 中间体转移罐中控冻干灭菌时间、温度、pH 值等C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理哪些物质可以视为“中间体”？固体制剂直压或粉末灌装的总混粉末湿法制粒后待干燥的湿颗粒干燥后的干颗粒湿法制粒工艺中总混颗粒干法制粒工艺中干压颗粒和总混颗粒包衣片（包隔离衣、上药层、防潮衣、一般薄膜衣等）总混前后的缓释微丸液体制剂浓配溶液稀配溶液压滤后溶液C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理为什么会有“中间体”？质量控制所需，中间体经检测合格后方能进行后续工艺步骤；工艺设计的暂存物质；因生产周期限制，未能在工作时间内完成全部工序，需临时保存的物质；因人工操作带来的时间差；因场地限制而出现的必要场地转移时间差；因硬件条件限制而必须出现的转移过程。

C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理制剂处方工艺研究过程中常常忽略的“中间体”考量只关注处方，少量关注工艺，完全忽视“中控”必要性；未考虑到生产时操作空间变化的问题；“中控”时间预估不足，边界条件摸索不到位；未考虑批量放大后带来的生产周期延长；未考虑“合批”或“分批”过程中前一批物料的暂存时间；“中间体”保存条件欠考虑；“中间体”暂存稳定性考察指标选择不合理C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理中间体暂存的QbD设计（案例一：普通固体制剂）假设：①普通片剂，微粉化原料；②湿法制粒工艺：配料、湿法制粒机初混、湿法制粒、流化床干燥、混合机总混、压片、包衣、铝包、外包；③湿颗粒手工转移至流化床，加“湿整粒”；④包防潮衣膜；⑤因设备限制批量，需在“总混”步骤三批合一批；⑥颗粒中控为HPLC，时间为2小时；⑦包衣片中控为HPLC，时间为4小时C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理一般工艺考察设计方案（案例一：普通固体制剂）工艺步骤一般参数考察配料无初混剪切刀速率、混合时间湿法制粒剪切刀速率、制粒时间湿整粒整理机筛网目数、整粒机功率流化床干燥压缩空气压力、进风温度、出风温度、干燥时间、抖袋频率……干颗粒中控水分、含量……总混混合时间、加料顺序……压片压片机参数控制、素片中控包衣包衣锅转速、喷枪参数、片床温度、包衣增重……铝包铝包机参数C. 从中间体暂存分析制剂的QbD 与项目管理中间体暂存的QbD 设计（案例一：普通固体制剂）配料 微粉化原料称配后投料前静电和聚集 在小试处方工艺研究过程中：①刻意延长各环节操作时间2倍以上；②模拟车间温湿度③采用比车间更严酷的温湿度（温度更高、湿度更大）初混 无湿法制粒 ①倒浆和喷浆对制粒的影响②转移至流化床之前在锅体内的停留时间 湿整粒 不同批量的湿整粒时间流化床干燥 湿颗粒进入流化床的方式：倒料、真空吸料干颗粒①中控时长对干颗粒的影响：聚集、吸潮②三批合一批的等待时长，第一批干颗粒承受最长时间考验总混 中控时长对总混颗粒的影响压片 ①小试单冲压片机与车间高速压片机的时间差异 ②批量放大5-10倍后的压片时长对总混颗粒的考验 包衣 批量放大后包衣时间延长对素片的影响 铝包包衣片在中间站暂存时长考察C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理调整后工艺考察设计方案（案例一：普通固体制剂）工艺步骤一般参数考察新增内容配料无配料后原料粒径随时间变化情况初混剪切刀速率、混合时间无湿法制粒剪切刀速率、制粒时间、喷浆速率软材随时间变化情况湿整粒整理机筛网目数、整粒机功率整理后湿颗粒随时间延长的性状变化流化床干燥压缩空气压力、进风温度、出风温度、干燥时间、抖袋频率……真空吸料对湿颗粒的影响干颗粒中控水分、含量……等待中控结果期间干颗粒的储存方式和时长对物料的影响第一、二批在等待过程中的物料性状变化总混混合时间、加料顺序……等待中控结果期间已完成总混的物料变化情况压片压片机参数控制、素片中控生产放大后时间延长对物料稳定性、流动性、堆密度、可压性、均匀性等参数的影响包衣包衣锅转速、喷枪参数、片床温度、包衣增重……素片暂存过程中的储存方式和有效期考察铝包铝包机参数包衣片暂存过程中的储存方式和有效期考察C. 从中间体暂存分析制剂的QbD 与项目管理工艺考察设计方案（案例二：大输液）工艺步骤 小试 中试/生产验证 存在变化 容易疏忽的考察 称配 天平 天平/磅秤 物料转运无浓配 烧杯 配制桶/配制罐 体积增大，温控、时间延长 时间延长，各阶段溶液在此过程中的稳定性挑战稀配 烧杯 配制罐体积增加、温控、时间延长 压滤手工过膜压滤、囊式滤芯串联管路延长、过膜速率、时间延长转移 无 转移罐 转移暂存灌装 手工灌装 机械灌装 批量增加，时间延长 加塞/扎盖 手工 自动加塞/扎盖 批量增加，时间延长灭菌 蒸汽灭菌锅 水浴灭菌 批量增加，装载量、热分布、升温降温时间延长 热分布变化、升温降温时间延长对溶液稳定性的影响 贴签无自动贴签无无装箱 无 自动装箱 无 无C. 从中间体暂存分析制剂的QbD与项目管理工艺考察设计方案（案例二：大输液）灭菌环节：①小试中，采用蒸汽灭菌121℃，15min。