奥美拉唑的生产工艺原理

奥美拉唑的生产工艺原理姓名：韩雨薇学号：180112009014 一、概述：【中文名称】：奥美拉唑【别名】：安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑,洛赛克【外文名】：Omeprazole、Losec【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】：H3CONN H SONCH3OCH3H3C【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。

溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。

在276nm和305nm 的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。

奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。

同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。

【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。

这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。

由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。

它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。

本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。

二、研究进展：目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI。

不可逆PPI主要有苯并咪唑衍生物和多羟酚衍生物两类，，当前开发应用的多是苯并咪唑衍生物，此类又可分为取代吡啶类，取代苯胺类和其他类，现有5个取代吡啶类PPI上市。

近年来已上市的质子泵抑制剂的研究进展：质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。

第1个PPI奥美拉唑（omeprazole）1988年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑（lansoprazole）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole ）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI 雷贝拉唑（rabeprazole ）并于1999年8月获FDA 批准在美国上市，PPIs 治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。

奥美拉唑：1988年由阿斯特拉公司开发成功，并在瑞典首先上市，1989年通过美国FDA 批准在美国销售，商品名为洛赛克。

该品曾于1998-2000年连续3年成为全球畅销药之冠，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。

10多年来阿斯利康制药公司的产品洛赛克在患者中影响深刻，是治疗消化性溃疡最主要的药物之一。

奥美拉唑静脉注射治疗上消化道出血疗效是迅速而肯定的，明显优于法莫替丁静脉注射，且不良反应少。

速释奥美拉唑制剂：速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的口服悬浮液干粉剂，由Santarus 公司开发的，代号：SAN-05，商品名为Acitrel,:zegerid ），另外还有正在开发中的咀嚼片（代号：SAN-15）和胶囊剂，用于治疗需快速起效和持续起效的患者包括儿童。

在美国近300例符合要求的成人患者中所进行的多中心研究表明，本品在预防上胃肠道出血方面的有效性像静脉给以西米替丁一样有效。

奥美拉唑口服悬浮液干粉剂早已在美国上市，商品名：zegerid ，本品是FDA 批准的第一个可用于降低上消化道出血的药物。

在36例GERD 患者中所进行的临床研究表明，每天口服本品1次40mg 平均胃内pH 为4.7,比较口服同样剂量的泮托拉唑pH 为2,zegerid 组pH ＞4者占55%,泮托拉唑组占27%, zegerid 组夜间反酸者占53%,后者占78%。

每天口服本品2次每次20mg 平均胃内pH 为4.7,比较口服同样剂量泮托拉唑者为 1.9,zegerid 组pH ＞4者占79%,后者占31%, zegerid40mg 和泮托拉唑40mg 组平均胃内pH 分别为6.5利1.5,胃内pH ＞4者分别占92%和37%，夜间反酸者分别占12%和71％。

每天1次zegerid40mg 在24小时控制pH 方面与每天2次、每次40mg 泮托拉唑者无明显差别，但是均每天2次、每次40mg 给药，zegerid 组则明显优了泮托拉唑。

2005年4月和5月Santarus 公司又向FDA 分别提出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请。

兰索拉唑（Lansoprazole ）：兰索拉唑（Lansoprazole ）是奥美拉唑升级换代产品 兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，而对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了4倍。

泮托拉唑（Pantoprazole ）：NNHS OOF FNO O泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂。

该药具有较高的选择性和生物利用度，在临床治疗中以高度的安全性受到医生和患者的认可，从而推动了产品市场的增长。

雷贝拉唑（rabeprazole）：雷贝拉唑是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKaA值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。

除上述已上市的PPI类药物外，目前国外一些企业还正在研究开发一系列新PPI，有的品种即将上市，现将正在研究开发中的新品种的进展情况介绍如下：1.泰妥拉峻：泰妥拉唑（Tcnatoprazole,代号TU-199）是日本东京田边公司研究的新品种，并与北陆公司共同开发，商品名：Protop。

三菱一东京制药有限公司也巳提出上市申请，商品名：ulsacare，用于治疗十二指肠溃疡。

法国Negma公司由三菱公司获得许可，但是到目前为止，无论在日本还是在法国均仍未批准本品上市。

对狗进行的试验表明，泰妥拉唑可抑制组胺，五肽胃泌素，和卡巴胆碱所诱导的泌酸作用，ED50 分别为3.4, 5.9和2.9mg/kg。

本品的抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑和兰索拉唑。

法国的研究者在自愿者中所进行的比较研究指出，本品在血清中的半衰期较同类品种长7倍，与埃索拉唑比较，每天均口服1次40mg,泰妥拉唑夜间的抑酸作用明显强于埃索拉唑。

加拿大的研究者在30例健康男子Hp阴性的自愿者中所进行的比较研究进一步证明，每天均口服1次40mg泰妥拉唑在血清中的半衰期为9.28± 6.41小时，明显长于埃索拉唑的 1.44±0.29小时，血浓度也明显高于后者（7008.72±1927.57ng/ml对1128.10±491.0 lng/ml小时，泰妥拉唑具有明显长时间的抑酸作用，和较短时间的夜间酸反跳，结论认为，对每天给药1次已有PPI无效的患者，泰妥拉唑在临床上可能会更有效。

在日本对胃溃疡和十二指肠溃疡患者所进行的双盲临床比较研究表明，每天早饭后口服10mg 泰妥拉唑与每天早饭后口服20mg奥美拉唑的内镜检治愈率是可比的，详见下表：——————————————————————胃溃疡4周治愈率8周治愈率——————————————————————泰妥拉唑组63.2%(72/114例) 90.6%(106/117例)黑蒸拉唑组50.0%(62/105例) 89.4%(1O1/l13例) ——————————————————————十二指肠溃疡3周治愈率6周治愈率——————————————————————泰妥拉唑组80.8%(8099例) 98.0%(99/101例)奥美拉唑组79.4%(77/97例) 96.0%(97/101例) ——————————————————————Ⅲ期临床试验表明，泰妥拉唑的副作用发生率与奥美拉唑无显著性差别，如在胃溃疡的研究中，泰妥拉唑组的副作用发生率为0.8%（1/132例），比较奥美拉唑组为1.5%（2／136例），在十二指肠溃疡研究中，副作用发生率分别为2.5%（3/121例）和4.1％（5/122例）。

2.Revaprazan：Revaprazan韩国YuHan公司研发的新型可逆性质子泵抑制剂，代号：YH-1885，体外和体内研究表明本品具强的抗泌酸作用，毒性低，对大、小鼠、和狗的单剂口服LD50均＞5000mg/kg。

本品体内分布良好，在胃组织中具高浓度，在大鼠和狗中，本品Tmax（小时）和生物利用度分别为1.5、0.9和15%和51%。

本品许可证已转让给GlaxoSmithKline公司（代号：SB-641257）。

在韩国己完成本品治疗胃十二指肠溃疡、功能性消化不良、和胃食管反流性疾病的Ⅱ期临床研究，表明本品的有效性可与不可逆性质子泵抑制剂(PPI)和雷尼替丁相比。

在韩国15个单位总共228例十二指肠溃疡患者中所进行的4周多中心、随机、双盲Ⅲ期临床比较研究表明，接受Revaprazan200mg（每天1次）治疗者治愈率为91.7%（ITT）或94.4%（PP），比较接受奥美拉唑20mg（每天1次）治疗者治愈率为91.3%（ITT）或92.3%（PP），两组间无显著性差别。

结论认为Revaprazan 在治愈十二指肠溃疡和减轻白天和晚上疼痛方面的有效性像奥美拉唑一样有效，耐受性均良好。

3.Ilaprazole：Ilaprazole是韩国Ⅱ-Yang公司正在开发中的质子泵抑制剂，代号：IY-81149，在加拿大进行的Ⅱ期临床研究表明，本品的有效性为奥美拉唑的4倍。

目前己在韩国上市。

三、合成路线及选择:(一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应：H 3CONHSH+N H CH 3OCH 3H 3CCH 2ClNN SN CH 3OCH 3H 3CH 3CONN HSO NCH 3OCH 3H 3C (7-6)(7-7)(7-8)(7-1)这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）两个关键中间体。

（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成：H 3COH1.Ac O2.HNO 3H 3CONH 2NO 2H 3CONH 2NO 2H 3CONHNH 2CS 2/KOH/C2H 5OH 252(7-9)(7-10)(7-11)(7-12)H 3COHN(7-6)1.Zn/HCl/CH OH2.CS 223OHH 3CON HNSH(7-6)RNCSH 3CON HOCH 3NH 2(7-13)H 3CON HOCH 3NHSHNRC 2H 5OHH 3CON HNSH(7-6)（2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成： ① 以2,3,5-三甲基吡啶（7-14） 为原料： 工业上采用此路线生产奥美拉唑NCH3CH 3H 3CH 2O 2NCH 3CH 3H 3CHNO 3/H 2SO 4NCH33H 3CNO 2CH 3ONaNCH33H 3COCH 3Ac 2ONCH 3CH 2OHH 3COCH 3SOCl N HCH 3CH 2ClH 3COCH 3HCl (7-14)(7-16)(7-17)(7-18)(7-19)(7-7)② 以3,5-二甲基吡啶（7-15） 为起始原料：NCH3H 3CH O NCH 3H 3C HNO/H SO NCH 3H 3C NO2CH 3ONaNCH 3H 3COCH 31.(CH 3)2SO 42.(NH 4)2S 2O 8NCH 3H 3COCH 32OHNCH 3H 3COCH 3CH 2ClHCl (7-15)(7-20)(7-18)(7-7)此路线与路线①相似，在2,3,5-三甲基吡啶（7-14）的来源得到解决后，逐渐被路线①代替。