第十章 利尿药及合成降血糖药物(diuretics and synthetic hypoglycemic drugs)
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zh6-36药化-第10章利尿及降血糖
第十章 利尿药及合成降血糖药 (Diuretics and Synthetic HypoglycemicDrugs)第一节 口服降血糖药 (Hypoglycemic Drugs)【结构类型】分为：①促胰岛素分泌剂如磺酰脲类；②增加外周葡萄糖利用的药物如双胍类；③胰岛素分泌模式调节剂如苯丙氨酸类；④胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类；⑤减少肠道吸收葡萄糖的药物如 -葡萄糖苷酶抑制剂类；以及⑥改善糖尿病并发症的药物。
1. 阿卡波糖(Acarbose)★ 【结构】OHOHHON HHOOOH OHOOOH OHOHOOOH HO【临床应用】为α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰岛素分泌。
对1型和2型糖尿病均有效。
2. 米格列醇(Miglitol)★【结构】N OHHOHOOH【临床应用】为α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰岛素分泌。
对1型和2型糖尿病均有效。
3. 甲苯磺丁脲(Tolbutamide)★★★ 【结构】S N NO O O HH【化学名】4-甲基-N -[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺(N -[(Butyl- amino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide) 【理化性质】(1) 性状。
(2) 含磺酰脲结构 → 具有酸性 → 可溶于NaOH 溶液 → 可用酸碱滴定法进行含量测定。
N H S N HOO ONaOHN S NH O O OH 2O(3) 含脲结构→ 不稳定→ + 硫酸+ 热→ 水解→ 对甲苯磺酰胺↓(用水重结晶后mp.138℃) + 硫酸正丁胺→ 后者用NaOH溶液中和→正丁胺(臭味)。
【体内代谢】口服后在胃肠道迅速吸收，属短效磺酰脲类降糖药。
第十章 降糖药及利尿药 药物化学 教学课件
2型糖尿病：一个日趋严重的问题
一种严重的进行性疾病 全球糖尿病中90%是2型糖尿病 沉重的疾病负担 伴随严重的微血管和大血管并发症 2种特有的基本缺陷:
胰岛素抵抗 细胞功能异常
巨大的经济负担
Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications. World Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002.
▪ 如果2型糖尿病得不到有效控制，到2025年，我 国的发病人数将达到1个亿。
T2DM患病率特点
▪ 患病率急剧增加 ▪ 发病年龄年轻化 ▪ 血糖升高，但未达到糖尿病诊断标准
者大量存在 ▪ 各地发病状况差异巨大 ▪ 农村城市化，糖尿病患病率增加
《中国糖尿病防治指南》
患病率急剧增高
6%
4.37% 4%
▪ 自身免疫疾病
– 胰岛β细胞破坏，无胰岛素分泌，通常在儿 童时就有症状，为原发性糖尿病。
– 需要不间断胰岛素代替治疗
▪ 糖尿病酮症酸中毒为主要的并发症
– 由于酮酸产生过多导致 – 用胰岛素治疗和补充体液
II 型糖尿病的特点
▪ 胰岛的β细胞功能退化和组织对胰岛素 敏感性降低
– 可以通过控制饮食、减肥和锻炼而不用药 物来得到控制。
糖尿病的病理生理
▪ 高血糖为主要问题
– 糖元合成减少 – 糖异生增加 (蛋白分解 protein degrad.) – 高脂血症 (增加脂肪分解 enhanced lipolysis) – 酮血症 (增加的游离脂肪酸from increased FFA) – 增加尿素和氨的分解
第10章 利尿药及合成降血糖药物
制药与生命科学学院
（1） 发现
很多不明死亡
磺胺抗菌药
低血糖反应
常州大学
氨苯磺丁脲
第一个用于临床的磺酰胺类降血糖药，毒副作用大，骨髓毒性大
制药与生命科学学院
8
5/6/2012
第一代代表药物 甲苯磺丁脲 tolbutamide
常州大学
化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素 （1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide
第一代较第二代磺脲类药物引起的低血糖及其他不良反应发 生率高，用于中，重度糖尿病。
制药与生命科学学院
12
5/6/2012
(1)作用机理
常州大学
与胰岛β细胞上的ATP敏感性钾离子通道结合，阻断钾离子 外流，细胞膜去极化，钙离子内流，从而触发胰岛素的释 放。
除了直接刺激外，还可使外周葡萄糖利用增加10-52%。
制药与生命科学学院
常州大学
什么是糖尿病? 糖尿病是由于体内胰岛素缺乏或胰岛素在靶细胞不能 发挥正常生理作用而引起的糖、蛋白、及脂肪代谢紊 乱的一种综合症。糖尿病的基本特征是长期高血糖。
1型糖尿病：胰岛素绝对缺乏 2型糖尿病：胰岛素相对缺乏
制药与生命科学学院
2
5/6/2012
常州大学
糖尿病
胰岛素依赖型（Ⅰ型）— 胰岛素及其类似物 胰岛素分泌促进剂
门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸 替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力 低于人胰岛素。
• 甘精胰岛素（insulin glargine）：将人胰岛素的A21位天 冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸 的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合 从而产生长效作用。
第十章利尿药及合成降血糖药物(第二部分)利尿药
• 因其结构与苯并噻二唑利尿药极相似，所以有利尿作用，连副作 用也相同，
O O S H2N Cl
O N N H
H2N
O O S Cl
O NH N H
Metolazone
讲授人：叶发青
Quinetazone
药学专业
发现1（氢氯噻嗪）
• • • • 1、苯磺酰胺化合物有一定的利尿作用。
继续
2、在苯磺酰胺的间位再引入磺酰胺基团后，排钠离子和氯离子的作用显 著增强。 3、在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性。不过也是弱的碳 酸酐酶抑制剂， 4、当酰基为4-6个碳原子时，利尿作用达到最高点。
O O H2N S
O O S NH2
H 2N
O O S
O O S NH2
Cl
讲授人：叶发青
NH2
Cl
NHCOR
药学专业
发现2（氢氯噻嗪）
• 5、当氨基被酰化后，意外地环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类。 • 6、噻二嗪双键还原得氢氯噻嗪，活性更强。
O O H2N S Cl
O O S NH
O O H2N S Cl
药学专业
作用机制（乙酰唑胺）
• 1、碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水催化合成碳酸的作用
•
•
2、碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，
3、当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的pH和离子成分，由此导致Na+浓度增 加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。
O
C O
O H
H
O
S O
N H
H
碳 酸 酐 酶
除去或被其它基团 取代失去利尿活性
H2N
可用酮基代替
O O S Cl O O S NH N H
O O S H2N Cl
O N N H
H2N
O O S Cl
O NH N H
Metolazone
讲授人：叶发青
Quinetazone
药学专业
发现1（氢氯噻嗪）
• • • • 1、苯磺酰胺化合物有一定的利尿作用。
继续
2、在苯磺酰胺的间位再引入磺酰胺基团后，排钠离子和氯离子的作用显 著增强。 3、在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性。不过也是弱的碳 酸酐酶抑制剂， 4、当酰基为4-6个碳原子时，利尿作用达到最高点。
O O H2N S
O O S NH2
H 2N
O O S
O O S NH2
Cl
讲授人：叶发青
NH2
Cl
NHCOR
药学专业
发现2（氢氯噻嗪）
• 5、当氨基被酰化后，意外地环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类。 • 6、噻二嗪双键还原得氢氯噻嗪，活性更强。
O O H2N S Cl
O O S NH
O O H2N S Cl
药学专业
作用机制（乙酰唑胺）
• 1、碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水催化合成碳酸的作用
•
•
2、碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，
3、当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的pH和离子成分，由此导致Na+浓度增 加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。
O
C O
O H
H
O
S O
N H
H
碳 酸 酐 酶
除去或被其它基团 取代失去利尿活性
H2N
可用酮基代替
O O S Cl O O S NH N H
药物利尿药及合成降血糖药物PPT课件
4
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
5
口服降血糖药按作用机制分类
• 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 • 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 • 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸 • 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮 • 减少肠道吸收葡萄糖的药物：α-葡萄糖
28
HH H2N N N
NH NH
• 50年代发现苯乙双胍的降糖作用，双胍类口服降 糖药得以发展
• 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）
HH H2N N N
NH NH
29
HH H2N N N
NH NH
• Phenformin可引起乳酸增高，发生如酸 性酸中毒，较少使用
• 目前此类中广泛使用的是毒性较轻的 Metformin
应
OO O S NN HH
H2N
氨磺丁脲
•1955年 •降糖药使用
•有骨髓抑制和肝毒 性而停用
12
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
甲基易氧化，短效
OO O S NN HH
Cl
氯磺丙脲
由于氯原子不易 代谢，一次/ 日
•副作用小而较安全的第一代口服磺酰脲类降糖药
13
第二代口服磺酰脲类降糖药
• 70年代
OO O
S N H
N N H
格列齐特： (Gliclazide) 对位有脂环或含氮脂环 吸收快，作用强
•副作用更少，因而用量较小的磺酰脲类降糖药
14
格列本脲 Glibenclamide
O
Cl N H
O
OO O S NN HH
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
5
口服降血糖药按作用机制分类
• 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 • 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 • 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸 • 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮 • 减少肠道吸收葡萄糖的药物：α-葡萄糖
28
HH H2N N N
NH NH
• 50年代发现苯乙双胍的降糖作用，双胍类口服降 糖药得以发展
• 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）
HH H2N N N
NH NH
29
HH H2N N N
NH NH
• Phenformin可引起乳酸增高，发生如酸 性酸中毒，较少使用
• 目前此类中广泛使用的是毒性较轻的 Metformin
应
OO O S NN HH
H2N
氨磺丁脲
•1955年 •降糖药使用
•有骨髓抑制和肝毒 性而停用
12
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
甲基易氧化，短效
OO O S NN HH
Cl
氯磺丙脲
由于氯原子不易 代谢，一次/ 日
•副作用小而较安全的第一代口服磺酰脲类降糖药
13
第二代口服磺酰脲类降糖药
• 70年代
OO O
S N H
N N H
格列齐特： (Gliclazide) 对位有脂环或含氮脂环 吸收快，作用强
•副作用更少，因而用量较小的磺酰脲类降糖药
14
格列本脲 Glibenclamide
O
Cl N H
O
OO O S NN HH
第十章 利尿药及合成降血糖药物PPT课件
对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。
代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失 活。
第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率
更高，作用更强，毒性更低。
30
O Cl
N H O
H2O
Cl
O Cl
N H O
Glibenclamide的水解
OO O S NN HH
H+
Cl
O
N H O
OO S N H
––增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 ––增加糖原合成酶的活性
15
甲苯磺丁脲
TolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
16
发现
..1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 ..1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用
..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活
––代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血 糖活性，作用时间较长
27
第二代磺酰脲类口服降糖药 结构和代谢特点
..70s 降糖作用更好、副作用更少
..因而用量较小
..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链
..脲基末端都带有脂环或含氮脂环
..脂环氧化失活
––导致药物的作用强度及持续时间存在差别
..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 氧化
25
同类药物-第一代
氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活,半衰 期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成 仲醇–使降糖作用增强2.5 倍，作用时间延长
十章 利尿药及合成降血糖药物(diuretics and synthetic hypoglycemic drugs)
代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸
应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。
合成
二、氢氯噻嗪
化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物
性质：易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解
代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄
教具
板书结合PPT
教学提纲
第一节 口服降血糖药（50min）
糖尿病的定义，分型（5min）
口服降血糖药的分类（按机制）（5min）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类
增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类
胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类
改善糖尿病并发症的药物
化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐
性质：易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应；与10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。
代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不如血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。
特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。
中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段
低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管
1.呋塞米
化学名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸
性质：钠盐水溶液，加CuSO4绿色沉淀
醇溶液，加对-二甲氨基苯甲醛，显红色
机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。
2.对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式
应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。
合成
二、氢氯噻嗪
化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物
性质：易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解
代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄
教具
板书结合PPT
教学提纲
第一节 口服降血糖药（50min）
糖尿病的定义，分型（5min）
口服降血糖药的分类（按机制）（5min）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类
增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类
胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类
改善糖尿病并发症的药物
化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐
性质：易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应；与10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。
代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不如血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。
特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。
中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段
低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管
1.呋塞米
化学名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸
性质：钠盐水溶液，加CuSO4绿色沉淀
醇溶液，加对-二甲氨基苯甲醛，显红色
机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。
2.对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式
利尿药和口服降血糖药物
01
II型糖尿病–非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病–主要的治疗手段----口服降糖药
02
糖尿病分类
促进胰岛素分泌剂——磺酰脲类
01
增加外周葡萄糖利用的药物——双胍类
02
胰岛素分泌模式调节剂——苯丙氨酸类
03
胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类
04
减少肠道吸收葡萄糖的药物——α-葡萄 糖苷酶抑制剂
2022 - 2023
Diabetes Mellitus
胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低
导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 –“三多一少”
多尿、多饮、多食，消瘦
糖尿病
原发性糖尿病–I型糖尿病–胰岛素依赖型糖尿病–Insulin dependent diabetes mellitus）
01
03
02
那格列奈 nateglinide
那格列奈 nateglinide
优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高，安全性高；快开-快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用 胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂 同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线药物）
罗格列酮 rosiglitazone 化学名：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮
罗格列酮 rosiglitazone 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮） 作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR ），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。 适用于：2型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗—血糖 其他药物和胰岛素欠佳
II型糖尿病–非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病–主要的治疗手段----口服降糖药
02
糖尿病分类
促进胰岛素分泌剂——磺酰脲类
01
增加外周葡萄糖利用的药物——双胍类
02
胰岛素分泌模式调节剂——苯丙氨酸类
03
胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类
04
减少肠道吸收葡萄糖的药物——α-葡萄 糖苷酶抑制剂
2022 - 2023
Diabetes Mellitus
胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低
导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 –“三多一少”
多尿、多饮、多食，消瘦
糖尿病
原发性糖尿病–I型糖尿病–胰岛素依赖型糖尿病–Insulin dependent diabetes mellitus）
01
03
02
那格列奈 nateglinide
那格列奈 nateglinide
优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高，安全性高；快开-快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用 胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂 同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线药物）
罗格列酮 rosiglitazone 化学名：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮
罗格列酮 rosiglitazone 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮） 作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR ），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。 适用于：2型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗—血糖 其他药物和胰岛素欠佳
药物化学 第十章 降血糖药物及利尿剂 第一节 降血糖药
Glimepiride 格列美脲
结构及化学名
化学名为4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺
酰胺
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-
methylbenzenesulfonamide
OO O
S
1
N H
N H
4
理化性质
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠 溶lin glargine）：将人胰岛素的A21位 天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖 氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋 白结合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic
diamide hydrochloride）。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-glucosidase inhibitors）
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的 分泌。
胰岛素分泌促进剂
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲
磺酰脲类降糖药
第二代：格列本脲 格列吡嗪
第三代：格列美脲
非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
合成降糖药结构
OO S N H
NN S
H2N
磺胺异丁基噻二唑
IPTD
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
Tolbutamide
解氧化为羧基（I）或羟基（II）衍生物 而失活 主要由肾脏排出 罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良 者忌用
结构及化学名
化学名为4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺
酰胺
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-
methylbenzenesulfonamide
OO O
S
1
N H
N H
4
理化性质
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠 溶lin glargine）：将人胰岛素的A21位 天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖 氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋 白结合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic
diamide hydrochloride）。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-glucosidase inhibitors）
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的 分泌。
胰岛素分泌促进剂
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲
磺酰脲类降糖药
第二代：格列本脲 格列吡嗪
第三代：格列美脲
非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
合成降糖药结构
OO S N H
NN S
H2N
磺胺异丁基噻二唑
IPTD
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
Tolbutamide
解氧化为羧基（I）或羟基（II）衍生物 而失活 主要由肾脏排出 罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良 者忌用
第十章利尿药及合成降血糖药12
oo s
O
NN
HH
甲苯磺丁脲
NaOH
oo s
O
NN Na H
H2O
甲苯磺丁脲钠
甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定,在酸性溶液中受热易水解,析
出对甲苯磺酰胺沉淀,滤液用氢氧化钠溶液加热中和，产生正丁
胺臭味，可用于
。
oo s
O
NNBiblioteka HH甲苯磺丁脲oo s
NH2
对甲苯磺酰胺
H2SO4
H2O
水解 ▲
硫酸正丁胺
H2N
反复应用无去敏作用。 那格列奈被称为“胰岛素分泌模式调节剂”或“餐时血糖调节
剂”
催化、氢化
对异丙基苯甲酸 酰氯化
对异丙基环己酸 D-苯丙氨酸偶联
4 反式-4-异丙基环己酸
那格列奈
Rosiglitazone Maleate
5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]2，4-噻唑烷二酮马来酸盐
- 半衰期较长
醋磺己脲对位羰基在肝脏被还原成仲醇。
- 使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长
妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活。
- 代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖 活性，作用时间较长。
格列齐特
格列波脲
格列本脲
苯环上磺酰基的对位引入较大结构侧链。 脲基末端都带有脂环或含氮脂环。 脂环氧化失活。
第二代降糖作用更好、副作用更少、用量较小。
格列美脲
- 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人
降糖效果与格列本脲相似
- 使用量较小 - 更安全
格列美脲
Tolbutamide 4-甲基 -N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺
１
３
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缺点：主要副作用高血钾，抗雄性激素作用
五、氨苯蝶啶
化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶
性质：无臭无味，略溶于水
机制：在远曲小管影响阳离子的交换作用，阻断Na+的重吸收和K+的排出，作用结果与醛固酮拮抗剂类似，也有高血钾副作用。
性质：易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应；与10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。
代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不如血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。
特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。
II型糖尿病患者一经确诊应尽早开始使用二甲双胍。
中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段
低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管
1.呋塞米
化学名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸
性质：钠盐水溶液，加CuSO4绿色沉淀
醇溶液，加对-二甲氨基苯甲醛，显红色
机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。
性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。
对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。
代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失活。
第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。
合成：
3.格列美脲
新一代降糖药
降糖效果与格列苯脲相似，但用量小，更安全，特别适用于对其他磺酰脲类失效的患者。
2.对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式
3.对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性
4.在代谢受损时作用更强
5.反复应用无去敏作用
被称为“胰岛素分泌模式调节剂”“餐时血糖调节剂”
应用：适用于通过抑制饮食和运动不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制血糖或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。
三、苯丙氨酸类
那格列奈
化学名：(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸
无臭，味苦。不溶于水。
毒性很低，降糖作用良好。
为手性药物Ｒ活性高出Ｓ100倍。
代谢：产生至少8种代谢物，只有一种由微弱活性，其余均无。
作用特点
1.对胰岛特异受体和K+-ATP通道的选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高。
脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，产生正丁胺臭味，可鉴定。
应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治疗轻中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。
代谢：在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生物而失活，主要从肾脏排出。
半衰期6h左右，短效药
罕有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用。
2.格列苯脲
第二代代表药
化学名：N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺
1、磺酰脲类（10min）
甲苯磺丁脲，性质，应用，代谢，合成路线，作用机制。
格列苯脲，性质，代谢，合成。
格列美脲
2、双胍类（10min）
盐酸二甲双胍
性质，特点，降糖机制
3、苯丙氨酸类（10min）
那格列奈
代谢，作用特点，应用
瑞格列奈
米格列奈
4、噻唑烷二酮类（10min）
马来酸罗格列酮
代谢，应用
第二节利尿药（50min）
二、双胍类
降糖机制：增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；
能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖；
能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。
历程：苯乙双胍二甲双胍丁福明
乳酸中毒毒性较弱
盐酸二甲双胍
化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐
课章节
第十章利尿药及合成降血糖药物（diuretics and synthetic hypoglycemic drugs）
授课对象
药学本科
授课时数
2学时
授课时间
第三学年下学期
授课地点
第11教室
教学要求
要求掌握：
1．口服降血糖药及利尿药的分类
2．甲苯磺丁脲的结构、通用名、化学名、合成路线、理化性质、体内代谢及应用。
I型糖尿病：胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法
II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药
口服降血糖药的分类（按机制）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类
增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类
胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类
改善糖尿病并发症的药物
一、磺酰脲类
代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸
应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。
合成
二、氢氯噻嗪
化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物
性质：易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解
代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄
应用：慢性心功能不全，原发性高血压病，尿崩症，高尿钙
合成
构效关系
三、乙酰唑胺
化学名：N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺
性质：有弱酸性，易溶于碱性水溶液，微溶于水
钠盐能与重金属盐形成沉淀
与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯香味
机制：磺胺基团与碳酸离子结构相似，竞争性抑制机体内的碳酸酐酶，影响尿的pH和离子成分，导致Na+浓度增加，增加排尿量。
教具
板书结合PPT
教学提纲
第一节口服降血糖药（50min）
糖尿病的定义，分型（5min）
口服降血糖药的分类（按机制）（5min）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类
增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类
胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类
改善糖尿病并发症的药物
4、螺内酯（10min）
性质，代谢，机制，缺点
5、氨苯蝶啶（5min）
性质，机制
思考题
1．口服降血糖药如何分类的？各类的代表药物？
2．写出甲苯磺丁脲的合成路线，说明其作用机理。
3.利尿药的分类，各类作用机制的差别及各类的代表药物。
4.明确氢氯噻嗪的构效关系
讲授内容
ห้องสมุดไป่ตู้第一节口服降血糖药
糖尿病：由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。
应用：主要治疗青光眼。
四、螺内酯
性质：难溶于水，空气中稳定
与硫酸呈现红色，并有硫化氢臭味
与异烟肼在甲酸溶液中生成可溶性黄色产物
在甲酸中和羟胺盐酸盐，三氯化铁反应产生红色络合物（坎利酮无此反应）
代谢：口服后70%立即吸收，在肝很容易被代谢，生成坎利酮和坎利酮酸。
机制：是盐皮质激素的完全拮抗剂，抑制排钾和重吸收钠。
按效能分为三类（5min）
高效能利尿药：髓袢升支粗段髓质部和皮质部
中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段
低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管
1、呋塞米（10min）
性质，机制，代谢，应用
2、氢氯噻嗪（10min）
性质，机制，代谢，应用，合成，构效关系
3、乙酰唑胺（10min）
性质，机制，应用
其他同类药物
瑞格列奈(第一个)降血糖作用强，但由于K+-ATP通道选择性低，心脏毒性高
米格列奈(第三个)起效更快，疗效更强，不良反应少，作为早期及轻度糖尿病的一线治疗药。
四、噻唑烷二酮类
机制：增敏剂，通过改善胰岛素抵抗（增加敏感性）对II型糖尿病产生治疗作用
马来酸罗格列酮
化学名：5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐
要求熟悉：格列苯脲、盐酸二甲双胍的结构及应用；
要求了解：
1．格列齐特、阿卡波糖、米格列醇的结构及应用。
2．呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺、螺内酯的结构及应用。
重点难点
重点：甲苯磺丁脲的结构、通用名、化学名、合成路线、理化性质、体内代谢及应用。
难点：合成，构效关系
知识点：糖尿病的分类，机理
教学方法
讲授法为主、讨论为辅
降糖机制：
刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除
长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合
能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的活性，减少肝糖产生。
1.甲苯磺丁脲
化学名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺
性质：几乎不溶于水
磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液
代谢：体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出，产物主要为N-脱甲基吡啶环，3-或5-羟基化产物
应用：适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳的II型糖尿病患者。
主要不良反应：引起肝脏转氨酶水平升高，轻度水肿及贫血。
第二节利尿药
按效能分为三类
高效能利尿药：髓袢升支粗段髓质部和皮质部
五、氨苯蝶啶
化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶
性质：无臭无味，略溶于水
机制：在远曲小管影响阳离子的交换作用，阻断Na+的重吸收和K+的排出，作用结果与醛固酮拮抗剂类似，也有高血钾副作用。
性质：易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应；与10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。
代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不如血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。
特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。
II型糖尿病患者一经确诊应尽早开始使用二甲双胍。
中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段
低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管
1.呋塞米
化学名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸
性质：钠盐水溶液，加CuSO4绿色沉淀
醇溶液，加对-二甲氨基苯甲醛，显红色
机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。
性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。
对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。
代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失活。
第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。
合成：
3.格列美脲
新一代降糖药
降糖效果与格列苯脲相似，但用量小，更安全，特别适用于对其他磺酰脲类失效的患者。
2.对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式
3.对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性
4.在代谢受损时作用更强
5.反复应用无去敏作用
被称为“胰岛素分泌模式调节剂”“餐时血糖调节剂”
应用：适用于通过抑制饮食和运动不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制血糖或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。
三、苯丙氨酸类
那格列奈
化学名：(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸
无臭，味苦。不溶于水。
毒性很低，降糖作用良好。
为手性药物Ｒ活性高出Ｓ100倍。
代谢：产生至少8种代谢物，只有一种由微弱活性，其余均无。
作用特点
1.对胰岛特异受体和K+-ATP通道的选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高。
脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，产生正丁胺臭味，可鉴定。
应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治疗轻中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。
代谢：在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生物而失活，主要从肾脏排出。
半衰期6h左右，短效药
罕有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用。
2.格列苯脲
第二代代表药
化学名：N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺
1、磺酰脲类（10min）
甲苯磺丁脲，性质，应用，代谢，合成路线，作用机制。
格列苯脲，性质，代谢，合成。
格列美脲
2、双胍类（10min）
盐酸二甲双胍
性质，特点，降糖机制
3、苯丙氨酸类（10min）
那格列奈
代谢，作用特点，应用
瑞格列奈
米格列奈
4、噻唑烷二酮类（10min）
马来酸罗格列酮
代谢，应用
第二节利尿药（50min）
二、双胍类
降糖机制：增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；
能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖；
能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。
历程：苯乙双胍二甲双胍丁福明
乳酸中毒毒性较弱
盐酸二甲双胍
化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐
课章节
第十章利尿药及合成降血糖药物（diuretics and synthetic hypoglycemic drugs）
授课对象
药学本科
授课时数
2学时
授课时间
第三学年下学期
授课地点
第11教室
教学要求
要求掌握：
1．口服降血糖药及利尿药的分类
2．甲苯磺丁脲的结构、通用名、化学名、合成路线、理化性质、体内代谢及应用。
I型糖尿病：胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法
II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药
口服降血糖药的分类（按机制）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类
增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类
胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类
改善糖尿病并发症的药物
一、磺酰脲类
代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸
应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。
合成
二、氢氯噻嗪
化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物
性质：易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解
代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄
应用：慢性心功能不全，原发性高血压病，尿崩症，高尿钙
合成
构效关系
三、乙酰唑胺
化学名：N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺
性质：有弱酸性，易溶于碱性水溶液，微溶于水
钠盐能与重金属盐形成沉淀
与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯香味
机制：磺胺基团与碳酸离子结构相似，竞争性抑制机体内的碳酸酐酶，影响尿的pH和离子成分，导致Na+浓度增加，增加排尿量。
教具
板书结合PPT
教学提纲
第一节口服降血糖药（50min）
糖尿病的定义，分型（5min）
口服降血糖药的分类（按机制）（5min）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类
增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类
胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类
改善糖尿病并发症的药物
4、螺内酯（10min）
性质，代谢，机制，缺点
5、氨苯蝶啶（5min）
性质，机制
思考题
1．口服降血糖药如何分类的？各类的代表药物？
2．写出甲苯磺丁脲的合成路线，说明其作用机理。
3.利尿药的分类，各类作用机制的差别及各类的代表药物。
4.明确氢氯噻嗪的构效关系
讲授内容
ห้องสมุดไป่ตู้第一节口服降血糖药
糖尿病：由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。
应用：主要治疗青光眼。
四、螺内酯
性质：难溶于水，空气中稳定
与硫酸呈现红色，并有硫化氢臭味
与异烟肼在甲酸溶液中生成可溶性黄色产物
在甲酸中和羟胺盐酸盐，三氯化铁反应产生红色络合物（坎利酮无此反应）
代谢：口服后70%立即吸收，在肝很容易被代谢，生成坎利酮和坎利酮酸。
机制：是盐皮质激素的完全拮抗剂，抑制排钾和重吸收钠。
按效能分为三类（5min）
高效能利尿药：髓袢升支粗段髓质部和皮质部
中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段
低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管
1、呋塞米（10min）
性质，机制，代谢，应用
2、氢氯噻嗪（10min）
性质，机制，代谢，应用，合成，构效关系
3、乙酰唑胺（10min）
性质，机制，应用
其他同类药物
瑞格列奈(第一个)降血糖作用强，但由于K+-ATP通道选择性低，心脏毒性高
米格列奈(第三个)起效更快，疗效更强，不良反应少，作为早期及轻度糖尿病的一线治疗药。
四、噻唑烷二酮类
机制：增敏剂，通过改善胰岛素抵抗（增加敏感性）对II型糖尿病产生治疗作用
马来酸罗格列酮
化学名：5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐
要求熟悉：格列苯脲、盐酸二甲双胍的结构及应用；
要求了解：
1．格列齐特、阿卡波糖、米格列醇的结构及应用。
2．呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺、螺内酯的结构及应用。
重点难点
重点：甲苯磺丁脲的结构、通用名、化学名、合成路线、理化性质、体内代谢及应用。
难点：合成，构效关系
知识点：糖尿病的分类，机理
教学方法
讲授法为主、讨论为辅
降糖机制：
刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除
长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合
能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的活性，减少肝糖产生。
1.甲苯磺丁脲
化学名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺
性质：几乎不溶于水
磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液
代谢：体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出，产物主要为N-脱甲基吡啶环，3-或5-羟基化产物
应用：适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳的II型糖尿病患者。
主要不良反应：引起肝脏转氨酶水平升高，轻度水肿及贫血。
第二节利尿药
按效能分为三类
高效能利尿药：髓袢升支粗段髓质部和皮质部