肿瘤分子靶向治疗药物的研究与应用进展_张伯阳

肿瘤分子靶向治疗药物的研究与应用进展Ｒesearch and application progress on the molecular targeted drugs for cancer收稿日期：2015－01－15修回日期：2015－04－09基金项目：广州市科技计划基金资助项目（2013J4500041穗科信字［2013］184号）作者简介：张伯阳（1989－），男，硕士研究生，主要从事临床药理学研究通信作者：许重远，教授，硕士生导师Tel ：（020）62787926E －mail ：nfyygcp@张伯阳，许重远（南方医科大学南方医院药物临床试验中心，广州510515）ZHANG Bo －yang ，XU Zhong －yuan（The Center for Clinical Ｒesearch ，Nanfang Hospital ，Southern Medical University ，Guangzhou510515，China ）摘要：当前肿瘤分子靶向药物家族不断发展壮大。

按作用靶点，可将分子靶向药物分为细胞信号转导抑制剂、抗血管生成剂、凋亡激动剂和细胞周期抑制剂等。

按照药物分子大小，可分为大分子和小分子化合物。

依据作用靶点的多少，又可分为单靶点和多靶点药物。

本文旨在对当前已获FDA 批准的、主要的分子靶向治疗药物加以分析和总结。

关键词：恶性肿瘤；靶向治疗；分子靶向药物DOI ：10.13699/ki.1001－6821.2015.12.039中图分类号：Ｒ979.1；Ｒ734.2文献标志码：A文章编号：1001－6821（2015）12－1213－05Abstract ：The tumor molecular targeted drug family keeps developing and growing nowadays.Depending on specific target types ，molecular targeted agents can be classified as cellular signal transduction inhibitors ，angio-genesis inhibitors ，apoptosis inducers and cell cycle inhibitors.The main categories of targeted therapy include large molecular compounds and small molecular compounds.Based on the number of targets ，it can also be divided into single targeted drugs and multiple targeted drugs.This re-view aimed to analyze and summarize main molecular targeted drugs approved by FDA currently.Key words ：malignant tumor ；targeted therapy ；molecular targeted drug 自1997年利妥昔单抗作为首个获美国FDA 批准上市的肿瘤分子靶向药物进入临床以来，分子靶向药物家族不断发展壮大。

如同以叶酸类似物甲氨蝶呤为代表的细胞毒性药物的问世，促进了化疗的发展，分子靶向药物无疑将为肿瘤个体化治疗提供新思路。

1小分子化合物1.1胞信号转导抑制剂细胞内存在众多信号转导通路，形成复杂的细胞信号转导网络。

若细胞信号转导出现异常，细胞过度增殖、浸润和转移、血管生成及凋亡受到抑制，会引起恶性肿瘤的发生。

人们将肿瘤异常信号转导途径中的关键分子作为肿瘤治疗的靶点，设计出相应的抗肿瘤药物。

当前成为人们研究热点的分子靶点及其家族包括：酪氨酸激酶（tyrosine kinase ）及受体、ＲAS 信号通路及ＲAS 下游分子等。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase ，ＲTK ）通常分为3个区：胞外配体结合区、跨膜区及胞内激酶区。

人类表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor ，HEＲ）家族由4个糖蛋白组成，分别称HEＲ1（EGFＲ/erbB1）、HEＲ2（Neu /erbB2）、HEＲ3（erbB3）及HEＲ4（erbB4），属受体酪氨酸蛋白激酶（ＲTK）。

人类表皮生长因子受体（EGFＲ）在上皮细胞来源的肿瘤中高水平表达，是肿瘤靶向治疗的关注方向。

小分子EGFＲ酪氨酸激酶抑制剂可通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断分子内酪氨酸激酶活化，抑制EGFＲ激活，从而抑制肿瘤细胞生长，促进凋亡。

Gefitinib、Erlotinib为FDA批准上市的治疗非小细胞肺癌的初代可逆性酪氨酸激酶抑制剂；新近上市的Afatinib是新一代EGFＲ激酶不可逆抑制剂，对EGFＲ（wt）、EGFＲ（L858Ｒ）、EGFＲ（L858Ｒ/T790M）和HEＲ2均有抑制作用，适用于经FDA批准的EGFＲ19号外显子缺失（Del19）或21号外显子突变（L858Ｒ）型非小细胞肺癌。

间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂ALK融合癌基因最早发现于间变大细胞淋巴瘤的亚型中。

此后发现于部分肺癌患者的、新型的融合基因类型———棘皮动物微管相关蛋白4（echinoderm microtubule－associated protein－like4，EML4）－ALK［1］。

EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控ＲAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导［2］。

非小细胞肺癌患者ALK重排的比例约为4%（KＲAS突变约25%，EGFＲ突变约占10% 15%），针对ALK的靶向治疗，可让每年至少4万例ALK突变肺癌患者获益。

ALK突变的非小细胞肺癌患者，一般不具有吸烟史，疾病确诊时相对年轻，肺癌的病理类型为腺癌，多不伴其他肿瘤驱动基因等［3］。

2011年，美国FDA批准Crizotinib，用于治疗经FDA批准的、诊断为ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌［4－5］。

Ceritinib是FDA批准的第2个ALK抑制剂，主要用于Crizotinib耐药或不耐药的ALK阳性非小细胞肺癌的治疗。

Ｒaf和MEK激酶抑制剂逆转录病毒相关DNA 序列（retrovirus－associated DNA sequence，ＲAS）/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinases，MAPK）信号通路，参与细胞的增殖、分化和生存。

Ｒas/MAPK信号通路的异常，如Ｒas－Ｒaf－MEK－EＲK级联反应的突变，与人类恶性肿瘤的发生密切相关。

约30%的恶性肿瘤伴有Ｒas－Ｒaf－MEK－EＲK突变，其中8%又和Ｒaf的一种同工异构酶———Braf突变有关。

高频的Braf突变，常见于黑色素瘤（40% 70%）［6－7］、甲状腺癌（36% 53%）和结直肠癌（5% 22%）［8－11］。

所有Braf突变类型中，以发生在密码子600的突变（V600E）最为常见，约占已知全部类型的90%。

2011与2013年，美国FDA先后批准了两种Ｒaf激酶抑制剂，分别为Vemurafenib和Dabrafenib，用于黑色素瘤的治疗［6］。

Vemurafenib可抑制Braf v600E、Craf和野生型Braf，适应证为晚期或不可切除的黑色素瘤，特别是伴Braf突变者。

Dabrafenib是一种可逆性的ATP竞争抑制剂，可选择性抑制Braf v600E，用于晚期转移或不可切除的黑色素瘤的治疗。

这两种Ｒaf激酶抑制剂会提高患者出现可切除的皮肤鳞状细胞癌的风险。

此外，针对Ｒas－Ｒaf－MEK－EＲK级联反应的关键分子MEK激酶的研究值得关注［12］。

Ｒas和Braf促进细胞增殖、生存及诱导所谓“癌基因成瘾”状态，均需要MEK激酶参与。

Braf突变患者多伴有MEK激酶过度激活［13］。

以MEK激酶为作用靶点的Trametinib，是一种高特异性、有效的MEK1/2抑制剂，其对Craf、Braf和EＲK1/2无抑制活性，不增加患者出现皮肤鳞状细胞癌风险。

Trametinib于2013年获FDA批准，用于治疗转移性或难根治的Braf突变的黑色素瘤。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOＲ）抑制剂磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）家族广泛参与人体内多种信号通路，调节细胞的增殖、分化、存活和转移。

其中，ⅠA型PI3K及其下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt（又称PKB）所构成的信号通路，在人类肿瘤中广泛失调。

mTOＲ是Akt的下游分子，是Akt作用的直接靶点。

mTOＲ激活后，可增加mＲNA的转录，进而调节同细胞存活、增殖有关的蛋白质的合成。

针对mTOＲ的小分子药物已陆续进入临床应用，如Temsirolimus、Everolimus。

Temsirolimus是一种选择性的mTOＲ抑制剂，它可以抑制mTOＲ活性，它于2009年获批，用于治疗晚期肾细胞癌。

Everolimus主要抑制mTOＲC1活性，于2009年获批，用于治疗中晚期的肾细胞癌；于2011、2012年又先后获准用于手术无法根除的神经内分泌胰腺肿瘤的治疗；联合依西美坦用于治疗绝经妇女激素受体阳性、HEＲ2阴性的乳腺癌。

Hedgehog信号通路抑制剂Hedgehog－Ptch－Smo－Gli信号通路最早发现于1980年，后来人们逐渐发现，此通路参与调节细胞分化、增殖、干细胞维持。

当Hedgehog与跨膜受体Ptch结合，Ptch对跨膜蛋白Smoothened（Smo）的抑制解除，激活的Smo，可使多功能转录子蛋白Gli－极性蛋白复合物从微管上解离，释放的转录子蛋白Gli进入胞核，并启动下游目的基因表达。

此通路上的关键分子如发生突变，可造成此通路的持续活化，导致肿瘤的发生。

Vismodegib于2012年获FDA批准上市，是首个用于治疗局部进展或转移性基底细胞癌的以Smo为靶点的药物。

Vismodegib对肿瘤耐药相关的P－gp蛋白、MＲP1ABC 载体也具有一定作用。

1.2血管生成的小分子药物抗血管生成药物可分为直接的血管生成抑制剂和间接的血管生成抑制剂。

前者如血管抑素，直接抑制血管内皮细胞的增殖活性，促进其凋亡；后者则是以VEGFＲ抑制剂为代表的大分子药物，多属于单克隆抗体类，选择性抑制一种或几种促血管生成因子，或通过阻断促血管生成因子的下游信号通路，而发挥抗肿瘤血管生成作用。