药物化学第九章化学治疗药

O S H2N O N H N N
磺胺嘧啶,SD
与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银，具有抗菌和 收敛作用。
O S H2N
O N H
Me O
磺胺醋酰,SA
从1944年起，青霉素和其它抗生素相继被发现并应用 于临床，磺胺药物的发展进入低潮。
第二阶段：自1955年第一个长效磺胺药物问世起，至 1959年为磺胺药物又一个兴盛时期，这期间磺胺药物 进入长效、高效、速效的发展阶段。
Me O S H2N O N H N O
磺胺甲噁唑(新诺明), SMZ
三、作用机制
磺胺类药物
对氨基苯甲酸(PABA) (对氨基苯甲酰)谷氨酸 二氢蝶啶焦磷酸酯
还原
二氢叶酸合成酶
甲氧苄啶
二氢叶酸 （FAH2）
二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 （FAH4）
叶酸（人） DNA ，RNA ，蛋白质 辅酶 F
Wood-Fields学说
抑制细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，DNA螺旋酶对细 菌的复制、转录、转运和重组起决定性作用。而拓扑 异构酶Ⅳ则是在细菌壁的分裂中对细菌染色体的分裂 起关键的作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶， 使细菌处于一种超螺旋状态，因而阻止细菌的复制。
四、毒性
• 引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 • 光毒性 • 药物相互反应。
• 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA） 产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使微 生物的DNA、RNA及蛋白质的合成受阻，影响了细菌的生长 繁殖，产生抑菌作用。
O 0.23nm O 0.67nm
H N H
O 0.24nm RN- S O 0.69nm
H N H
• 磺胺类药物与PABA的分子大小和电荷分布极其相似， 使得在FAH2的生物合成中取代PABA的位置，生成无功能 的化合物，妨碍FAH2的生物合成。
异烟肼 Isoniazid
又名 雷米封
O
H N NH2
N
治疗结核病的首选药物之一，特别适用于结核性脑膜 炎。与其它抗结核药合用具协同作用，减少耐药性。
COONa OH
NH2
对氨基水杨酸钠 PAS-Na
曾在临床上被广泛使用，但耐药性和胃肠道反应 较严重，现主要用于耐药性，复发性结核的治疗。
H N OH
辅酶 F
可逆抑制二氢叶酸还原酶，使FAH2还原为FAH4的过程受 阻，影响辅酶F的形成，从而抑制DNA、RNA及蛋白质的 合成，使其生长繁殖受到抑制。
第三节 抗结核药物 Tuberculostatics
合成抗结核药：异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇
抗结核抗生素：链霉素、卡那霉素、利福平
§1合成抗结核药
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
• 化学治疗：用化学药物抑制或杀灭寄生在人体内的 病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞，以消除或缓解由 它们所致疾病的治疗称为化学治疗（简称,化疗）。
• 喹诺酮类抗菌药 • 磺胺类药物及抗菌增效剂
• 抗结核病药
• 抗真菌药
• 抗病毒药
第一节 喹诺酮类抗菌药
按化学结构分类
• 抗真菌抗生素：两性霉素B
• 唑类抗真菌类：硝酸益康唑、氟康唑
• 其它抗真菌药物：特比萘芬
§1抗真菌抗生素
OH H 3C HO H 3C O OH O O CH 3 OH OH OH OH O H O O NH 2 CH 3 OH OH OH CH OH 3
两性霉素B
与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细 菌细胞内K、核苷酸、氨基酸的外漏，破坏正常代谢而 引起抑菌作用。
O S H2N
O N H R
一、发现
O S O NH2 H2 N
磺胺(对-氨基苯磺酰胺)
O S
NH2 N
O NH2
N
H2N
百浪多息
Domagk(1895-1964)
启示从代谢产物中寻找新药
二、发展及分类
第一阶段：从百浪多息开始到1945年以前，研究工作 主要着重于磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的 研究。
Quinolone Antimicrobial Agents
O
5 4
Y X
8
COOH
N1
一、结构特征
多数为喹啉酸化合物，也称吡酮酸类药物。
二、分类及代表药物
第一代：抗菌谱较窄，仅对G-有作用，抗菌作用不强， 且不良反应较多，易产生耐药性。
O CO2H N N
萘啶酸
第二代：抗菌活性有所增强，抗菌谱也从G-扩大到G+， 药代动力学性质得到改善，毒副作用和耐药性下降。
• 人可以从食物中摄取FAH2，微生物靠自身合成FAH2， 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺 类药物都很敏感。
Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径， 这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。
代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程 度相似的化合物，使与基本代谢物产生竞争性或干扰基 本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成 伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
O N HN N N N CO2H
吡哌酸
用于G-和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。
第三代：一系列氟代喹诺酮类药物，抗菌谱广，不仅对 G-有较强的抑菌作用，而且对G+也显示出较强的活性， 其药代动力学参数及吸收，分布、代谢状况均佳，是当 前最常用合成抗菌药。
O F HN N N CO2H
诺氟沙星（氟哌酸）
O NH NH2 N N N O
OH
阿昔洛韦
• 第一个上市的开环核苷，现已作为抗疱疹病毒的首 选药物。
• 能显著地抑制感染细胞中DNA的合成，而不影响非感 染细胞的DNA复制。
案例1
马某是一位接受免疫抑制治疗（环孢菌素和肾上腺皮 质激素）的67岁男性心脏移植患者，他在手术后两个月再 次入院，正经受着发热、不舒服、关节痛和痛苦的口腔损 伤（白斑）。心输出量和肾功能测试是正常的，表明无组 织排斥性。胸部的射线照片揭示了肺内有扩散性浸润物。 在血液和喉咙培养基中得到白色念珠菌。对马某采用静脉 缓慢滴注两性霉素B的治疗。20小时后，在接近注射位点 处产生了严重的血栓性静脉炎。尽管咪康唑可以用来静脉 给药，但心脏专家还是不愿意使用它来进行治疗，为什么。 下列药物，基于结构和溶解性的特点选择哪种适宜？
• 另有少数药物还有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性, 都与其化学结构相关。
第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists
§1磺胺类药物
磺胺类药物(SN) ：简称磺胺，是一类具有对-氨基苯 磺酰胺结构的合成抗菌药物，主要作用是通过抑制细 菌繁殖达到抗菌目的，而不是直接杀灭细菌。
N H
OH
. 2HCl
盐酸乙胺丁醇
主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆 菌引起的结核病，多与异烟肼、链霉素合用。
§2抗结核抗生素
利福平
又名 甲哌利福霉素
21
8 1
鲜或暗红色结晶性粉末，两种晶型，1-型结晶稳定性 较好，抗结核活性也高。
第四节 抗真菌药物 Antifugals Drugs
浅表层：居住环境较差、气候潮湿、卫生习 惯不好、 生活质量低下 真菌感染 深部脏器：抗生素的大量使用、免疫抑制剂 的大量应用、白血病、艾滋病等 严重疾病摧毁免疫力
§2唑类抗真菌药
Cl O . HNO3 H N N Cl Cl
广谱抗真菌药，用于治疗皮肤、粘膜真菌感染。
N N N
HO
N N
N
F
F
氟康唑
对真菌的细胞色素P450有高度选择性，使真菌细胞失 去正常的甾醇，起到抑制真菌的作用。
第五节 抗病毒药物 Antiviral Agents
病毒：是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，一旦进入 宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。
§2抗菌增效剂
抗菌增效剂：与抗菌药配伍后，能增强抗菌疗效的药物。
磺胺类药物
对氨基苯甲酸(PABA) (对氨基苯甲酰)谷氨酸 N 二氢蝶啶焦磷酸酯 H 2N
NH 2
二氢叶酸合成酶
甲氧苄啶 O
二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 O （FAH4）
N
还原
二氢叶酸 （FAH2）
O
叶酸（人）
甲氧苄啶,TMP ，蛋白质 DNA ，RNA
N N N F OH N N N
C6H5
CI
CI
CI
C6H5
O H
N N CI
CI
N
氟康唑
F
克霉唑
咪康唑
N
CI
CI
CI
N N N Fห้องสมุดไป่ตู้
OH N
N
N
C6H5
C6H5
CI
O H
N N CI
F
N N
氟康唑
克霉唑
咪康唑
咪康唑的水溶性差，静脉注射是将其溶解于聚乙烯乙 二醇-40和蓖麻油中制成的。当静脉给药时，它具有刺激 性容易引起血栓性静脉炎。 氟康唑是既可以注射又可以用于口服的药物。它在水 中的溶解性要比其他有抗菌作用的咪唑类和三氮唑类抗真 菌药物的溶解性更好，这是由于有一个叔醇羟基和两个三 氮唑环的存在。
按化学结构分类
• 三环胺类：金刚烷胺 • 核苷类：阿昔洛韦、利巴韦林 • 多肽类
§1三环胺类
1
3 5
7
盐酸金刚烷胺
抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制。
§2核苷类
NH 2 O N N HO O N
OH