药物化学第九章化学治疗药 优秀课件
合集下载
药物化学-9化学治疗药
O
1、结构通式 A、B环稠合而成
COOH
B
A
X
N
A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物
X：C原子或杂原子
N1：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基）
2、按抗菌谱分类
1）作用G-：吡咯酸为代表
作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系
O
2）作用G+：吡哌酸
所以新药上市后的再评价， 不良反应检测的重要性
六、典型药物：吡哌酸
结构及名称 性质：酸碱两性
N
NN HN
作用：泌尿、肠道、耳道感染
O COOH
N CH3
结构改造：氯喹（结构P299 ）
→ 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）
→萘啶酸（结构P299）
→结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱
抗结核结构的专属性强 药理作用有何不同
四、帕司烟肼(Pasiniazid)
★ 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值
★ 将两者制成复合物用于临床
五、喹诺酮抗结核药物
抗结核活性 喹诺酮药有以下结构特征
★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 ★ C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 ★ C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 ★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟
异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 代表药
链霉素、利福平、利福喷丁
二、异烟肼 1.结构及名称：
C O NHNH2
4-吡啶甲酰肼
N
( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)
化学治疗药全套课件194p
第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Nalidixic acid
Chloroquine
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌 几乎无作用。其活性中等，体内易被代 谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产 生耐药性。
OO
OH
N
.HCl.H2O
化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌 嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 （1Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate）。
MIC
Ciprofloxacin 2~128
Gatifloxacin 0.25~8
Moxifloxacin 0.25~8
Gemifloxacin 0.5~64
Trovafloxacin 0.125~8
4．喹诺酮的毒副作用 F HN
N
1、与金属离子络合
（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）
诺氟沙星的用途
Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药， 氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗 革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及 分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良 好的组织渗透性，具有抗菌谱广，
对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用， 特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作 用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床 上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性 疾病
第九章 化学治疗药-药物化学PPT精品课件
N N
Cl
N
氯喹 Chloroquine
OO
N
OH
NNN
吡咯酸 Piromidic acid
O O
OH
Cl
N
OO OH
NN
萘啶酸 Nalidixic acid
OO
N
OH
HN
NNN
吡哌酸 Pipemidic Acid
OO
O
O
O
N
西诺沙星 Cinoxacin
作用机制及临床应用：
机制：抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶 IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修 复起决定性作用，而拓扑异构酶则是在细菌壁 分裂中，对细菌染色体的分裂起关键作用。喹 诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于 一种超螺旋状态，防止细菌的复制。
抗结核药物
2
1、异烟肼
2、利福平
结核病是由结核杆菌引起的慢性细菌感染 性疾病。
传染途径：呼吸道传染。 感染主要发生于肺部（80％），也可通过 血液和淋巴液进入脑、骨、皮肤和眼。
根据化学结构分为：
合成抗结核药、抗结核抗生素。
合成抗结核药：异烟肼、对氨基水杨酸、 乙胺丁醇。
抗结核抗生素：链霉素、卡那霉素、利福 霉素等。
F
N N
OO
F
OH HN
N
N
OO OH
N
培氟沙星
洛美沙星
F
N N
OO
OH HN
N F
OO F
OH
NNN
氟罗沙星
依诺沙星
OO
F HN
OH HCL H2O
NNN
盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride
医学ppt--药物化学第九章PPT课件
SMZ （新诺明）
复方新诺明：磺胺甲噁唑和抗菌增效剂甲氧苄啶合用
【构效关系】
其它芳环或引入其它基 团，活性降低或丧失
单取代活性增加，杂环取 代更好，双取代活性丧失
其它基团取代保持或 丧失活性，在体内转 变为游离氨基的取代 基替代可保留活性
4
H2N
OO
S
1
N
R
H
用电子等排体代替磺酰 氨基，抗菌作用减弱
› 磺胺嘧啶、磺胺噻唑等等
› 由于磺胺嘧啶在脑脊液浓度较高，对预防流行性脑 炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地。
H2N
OO N
SN
S
H
磺胺噻唑 (Sulfathiazole)
【作用机制】 （Wood-Fields学说）
v 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基 苯甲酸（PABA） 产生竞争性拮抗
选择性
› 磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢
人体可从食物中摄取FAH2
› 微生物对磺胺类药物都敏感
微生物靠自身合成FAH2 （利用PABA） 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续
☆ 代谢拮抗
※ 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干 扰基本代谢物的利用
※ 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物 大分子，导致致死合成，从而影响细胞的 生长
☆ 抗代谢物的设计
※ 多采用生物电子等排原理 ※ 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及
抗癌药物等设计中
【理化性质】
※ 酸碱性
• 其钠盐水溶液能吸收空气中的CO2，析出 磺胺嘧啶沉淀
•在稀盐酸、强碱中溶解
碱性 H2N
OON S NN H
酸性
磺胺嘧啶盐
药物化学 第九章 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌药
合成十多万个化合物
十多种最常用的喹诺酮类药物
其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌 素媲美
F HN
N
O
O
OH
N
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Chloroquine
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌 几乎无作用。其活性中等，体内易被代 谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产 生耐药性。
O
R6
COOH
R7 N N
R8
R1
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
1962年美国sterling-winthrop药厂研 究人员发现萘啶酸有抗菌作用
揭开喹诺酮类抗菌研究序幕 1974年大日本制药公司合成了吡哌酸，
对尿路感染有良效 1978年发现氟哌酸
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
从1962年—1978年
常用喹诺酮类药物
OO
F OH
N
N
N
O
H
左氧沙星
主要学习内容
重点药物
盐酸环丙沙星
构效关系 结构类型及作用机制
Ciprofloxacin Hydrochloride 盐酸环丙沙星（环丙氟哌酸）
化学名
化学名为 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-
（ 1- 哌 嗪 基 ） -3- 喹 啉 羧 酸 盐 酸 盐 一 水 合 物 （ 1-
Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-
萘啶羧酸类
OO
N
OH
OO OH
NN H
Pyridopyrimidinic acids
嘧啶并吡啶类
N N H
天然药物化学-第九章-强心苷
第九章 强心苷类
2021/4/9
1
甾体化合物：
天然存在的甾体类成分种类很多，包括动植 物甾醇（也称固醇）、植物强心苷、蟾酥毒素、 甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等，它们的结
构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。
这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、 农业、畜牧业等多方面，对动植物的生命活动起 着重要的作用。
22 23
O
20
O
21
4. C3和C14都有羟基取代。C3-OH 大多是β-构型，少数是α-构型； H O
OH
H 毛地黄毒苷元
C14-OH都是β-构型。
3β,14β-dihydroxy-5β-card -20 (22)-enolide
5 .C10、C13、C17有取代基。C10位上大多是甲基，也可能是醛基、
物中具有强心作用的甾体苷类化合物。
• 目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性 心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地 高辛、毛地黄毒苷等。
• 但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶 心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全 剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。
2021/4/9
9
• 1785年，W.Withering 使用洋地黄叶治疗水肿，到现 在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主 要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、 大戟科等等。
KHCO3水解，得酮醇化合物，最后用过碘酸氧化，可 得17-羰基化合物。
22
O
20
O
21
O3
O
22
H
O
O 20
O
21
KHCO3
O
CH2OH
C
HIO4
COOH
2021/4/9
1
甾体化合物：
天然存在的甾体类成分种类很多，包括动植 物甾醇（也称固醇）、植物强心苷、蟾酥毒素、 甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等，它们的结
构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。
这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、 农业、畜牧业等多方面，对动植物的生命活动起 着重要的作用。
22 23
O
20
O
21
4. C3和C14都有羟基取代。C3-OH 大多是β-构型，少数是α-构型； H O
OH
H 毛地黄毒苷元
C14-OH都是β-构型。
3β,14β-dihydroxy-5β-card -20 (22)-enolide
5 .C10、C13、C17有取代基。C10位上大多是甲基，也可能是醛基、
物中具有强心作用的甾体苷类化合物。
• 目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性 心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地 高辛、毛地黄毒苷等。
• 但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶 心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全 剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。
2021/4/9
9
• 1785年，W.Withering 使用洋地黄叶治疗水肿，到现 在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主 要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、 大戟科等等。
KHCO3水解，得酮醇化合物，最后用过碘酸氧化，可 得17-羰基化合物。
22
O
20
O
21
O3
O
22
H
O
O 20
O
21
KHCO3
O
CH2OH
C
HIO4
COOH
章化学治疗药物详解演示文稿
H2N
NH2 NN
SO2NH2
H2N
SO2NH2
百浪多息
O HN
对氨基苯磺酰胺
SO2NH2
对乙酰氨基苯磺酰胺
第4页4，共36页。
作用机制： Wood-Fields——“代谢拮抗” 学说 代谢拮抗——设计与生物体内基本代谢物的基本结构具有某种程度相似的化合物，使
之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或渗入生物大分子的合成之中形成伪生 物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
第3页3，共36页。
发 现：
➢1908年，德国化学家Gelmo合成对氨基苯磺酰胺。
➢1932年，Domagk在研究偶氮染料的抗菌作用时，发现百浪多息的红色染 料可使鼠、兔不受链球菌和葡萄球菌的感染。
➢ 1936年，法国特利弗尔等研究认为，百浪多息等染料的抗菌消炎作用， 是由于它在体内分解为氨苯磺胺（简称磺胺）的缘故 。（磺胺疗效与百浪 多息相同；在服用百浪多息病人的尿液中检测到对乙酰氨基苯磺酰胺）
第二代——吡哌酸（1974）
抗菌活性增强，抗菌谱从革兰氏阴性菌扩大到革兰氏阳性菌，并且对绿脓杆 菌也有活性。药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小。临床上 主要用作泌尿道感染、肠道感染及耳鼻喉感染。化学结构中7-位引入哌嗪基 。
第三代——氟喹诺酮（1978） （诺氟沙星、环丙沙星）——重点介绍
。
O
作用机理（氟尿嘧啶）
F HN
5-FU
F原子半径 与H接近
胸腺嘧啶(T)
氟尿嘧啶脱 氧核苷酸
FUDRP
胸腺嘧啶 合成酶
TS
FUDRP-TS
TDRP
胸腺嘧啶脱氧核苷酸 合成受阻
ON H
5,10-次甲 基四氢叶酸
药物化学 第九章 化学治疗药 第五节 抗病毒药物
2．HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）
沙奎那韦 saquinavir
茚地那韦 indinavir
利托那韦 ritonavir
洛匹那韦 lopinavir
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸（唾液酸）
神经氨酸酶能促进新生病 毒从宿主细胞的唾液酸残 基释放，并加速病毒传染
其它宿主细胞。
利用计算机辅助设计的药物
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
DANA
扎那米韦 zanamivir
奥司他韦 oseltamivir
磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate
合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转 化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争 性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的 合成 。
核苷类
1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后 来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复 制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗 艾滋病病毒药物上市。
西多福韦 cidofovir
阿德福韦 adefovir
第五节 抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类典型药物
阿昔洛韦 aciclovir
化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy） methyl]-6H-purin-
amantadine在临床上能有效预防和治疗所有A型 流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，一旦给予 amantadine，在48h内对由A型流感病毒引起的呼 吸道感染疾病有效，而对B型流感病毒引起的呼吸道 感染则无效。该药口服可很好地吸收，此药在胃功能
药物化学第九章化学治疗药(ppt)
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
ciprofloxacin
ofloxacin
pefloxacin fleroxacin
rufloxacin enoxacin lomefloxacin
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
• 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异 构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属 于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异 构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。 喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为 靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制 细菌细胞的生长和分裂
药物化学第九章化 学治疗药(ppt)
（优选）药物化学第九章化学 治疗药
第一节 喹诺酮类抗菌药
quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Nalidixic acid
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合，
A亚基(黑色)被包裹在切 断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发 生改变，这时在 DNA中存在一个暂时双连切 断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封 上
9.化学治疗药
第九章化学治疗药1.一、项选择题：9-1、环丙沙星的化学结构为A. B.C. D.E.9-2、在下列喹诺酮类抗菌药物中具有抗结核作用的药物是A. 巴罗沙星B. 妥美沙星C. 斯帕沙星D. 培氟沙星E. 左氟沙星9-3、下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的A. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。
B. 2位上引入取代基后活性增加C. 3位羧基和4位酮基时此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分D. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。
其它基团活性均减少E. 在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大。
9-4、喹诺酮类抗菌药的光毒性主要来源于几位取代基A. 5位B. 6位C. 7位D. 8位E. 2位9-5、喹诺酮类抗菌药的中枢毒性主要来源于几位取代基A. 5位B. 6位C. 7位D. 8位E. 2位9-6、下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不正确的A. 在利福平的6，5，17和19位应存在自由羟基B. 利福平的C-17和C-19乙酰物活性增加C. 在大环上的双键被还原后，其活性降低D. 将大环打开也将失去其抗菌活性。
E. 在C-3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，9-7、抗结核药物异烟肼是采用何种方式发现的A. 随机筛选B. 组合化学C. 药物合成中间体D. 对天然产物的结构改造E. 基于生物化学过程9-8、最早发现的磺胺类抗菌药为A. 百浪多息B. 可溶性百浪多息C. 对乙酰氨基苯磺酰胺D. 对氨基苯磺酰胺E. 苯磺酰胺9-9、能进入脑脊液的磺胺类药物是A. 磺胺醋酰B. 磺胺嘧啶D. 磺胺甲噁唑 D. 磺胺噻唑嘧啶E. 对氨基苯磺酰胺9-10、甲氧苄氨嘧啶的化学名为A. 5-[[3,4,5- trimethoxyphenyl]methyl]-2,6-pyrimidine diamineB. 5-[[3,4,5- trimethoxyphenyl]methyl]-4,6-pyrimidine diamineC. 5-[[3,4,5- trimethoxyphenyl]methyl]-2,4-pyrimidine diamineD. 5-[[3,4,5- trimethoxyphenyl] ethyl]-2,4-pyrimidine diamineE. 5-[[3,4,5- trimethyphenyl]methyl]-2.4-pyrimidine diamine9-11、下列有关磺胺类抗菌药的结构与活性的关系的描述哪个是不正确的A. 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。
《药物化学》化学治疗药物 ppt课件
药物化学教研室
重点药物
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利 多卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁
西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑
阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多 夫定利巴韦林 青蒿素
7位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加
O O
O
O
O
OH HN O N N N
N
OH
N
N
CH3
CH3
ห้องสมุดไป่ตู้
西诺沙星Cinoxacin
吡哌酸(Pipemidic Acid)
3
第三代喹诺酮类抗菌药
抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）
药效学特征
化学结构特征
6位引入氟原子7为哌嗪基
良好的组织渗透性
O F
O
O F
OH
O
F
O
O OH
HN
吡哌酸 第二代
O
C2H5
F
COOH
N HN
N
G+GO
N HN
N
C2H5
诺氟沙星
F
环丙沙星
COOH
第三代
N HN
N
N C2H5
依诺沙星
发现及研究进展
经过十多年的努力,已上市的氟喹诺酮类药物有12 个, 它们是诺氟沙星、培氟沙星、氧氟 沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星( to suf loxacin)、氟罗沙星、芦氟沙 星( ruf loxacin )、那氟沙星(nadif loxacin)、斯帕沙星( sparf loxacin) 和左氟沙星 ( levof loxacin)
重点药物
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利 多卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁
西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑
阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多 夫定利巴韦林 青蒿素
7位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加
O O
O
O
O
OH HN O N N N
N
OH
N
N
CH3
CH3
ห้องสมุดไป่ตู้
西诺沙星Cinoxacin
吡哌酸(Pipemidic Acid)
3
第三代喹诺酮类抗菌药
抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）
药效学特征
化学结构特征
6位引入氟原子7为哌嗪基
良好的组织渗透性
O F
O
O F
OH
O
F
O
O OH
HN
吡哌酸 第二代
O
C2H5
F
COOH
N HN
N
G+GO
N HN
N
C2H5
诺氟沙星
F
环丙沙星
COOH
第三代
N HN
N
N C2H5
依诺沙星
发现及研究进展
经过十多年的努力,已上市的氟喹诺酮类药物有12 个, 它们是诺氟沙星、培氟沙星、氧氟 沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星( to suf loxacin)、氟罗沙星、芦氟沙 星( ruf loxacin )、那氟沙星(nadif loxacin)、斯帕沙星( sparf loxacin) 和左氟沙星 ( levof loxacin)
药物化学第九章化学治疗药PPT课件
二氢蝶啶焦磷酸酯
二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸
还原 （FAH2）
（FAH4）
叶酸（人）
DNA ，RNA ，蛋白质
辅酶 F
Wood-Fields学说
• 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA） 产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使微 生物的DNA、RNA及蛋白质的合成受阻，影响了细菌的生长
按化学结构分类
• 三环胺类：金刚烷胺 • 核苷类：阿昔洛韦、利巴韦林 • 多肽类
27
§1三环胺类
1
3
7
5
盐酸金刚烷胺
抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制。
28
§2核苷类
HO
O O
NH2
N N
N
OH
OH
利巴韦林、三氮唑核苷、病毒唑
广谱抗病毒药，对RNA病毒和DNA病毒都有活性，可用
于治疗麻疹、水痘、腮腺炎等，还可抑制免疫缺陷病
异烟肼 Isoniazid
又名 雷米封
H
O
N
NH2
N
治疗结核病的首选药物之一，特别适用于结核性脑膜 炎。与其它抗结核药合用具协同作用，减少耐药性。
19
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠 PAS-Na
曾在临床上被广泛使用，但耐药性和胃肠道反应 较严重，现主要用于耐药性，复发性结核的治疗。
20
H N
浅表层：居住环境较差、气候潮湿、卫生习
真菌感染
惯不好、 生活质量低下
深部脏器：抗生素的大量使用、免疫抑制剂
的大量应用、白血病、艾滋病等
严重疾病摧毁免疫力
按化学结构分类
• 抗真菌抗生素：两性霉素B
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
pipemidic acid
cinoxacin
第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征
抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并 对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低， 毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻 喉感染抗革兰氏阴性菌药物。
化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系
（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正 丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性 最好；
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
•喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和 拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通 过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA 螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创 建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、 防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个 亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因 gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制 。
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌 的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂 形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使 ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链 再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋 酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超 螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
第三代喹诺酮类抗菌药物的发现
1980年，Kyorin公司的研究员将 pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中6 位氟组合得到诺氟沙星 （norfloxacin）。它显示抗革兰阳 性菌活性和高于先前药物的革兰阴 性菌活性，但是由于在血清和组织 中较低的浓度和组织中较低浓度分 布，使得它只用于尿路感染和性病 及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹 诺酮类药物， 6位引入的氟原子后 来被证明具有增加喹诺酮药物与靶 酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌 细胞的通透性而使得抗菌活性增加。 6位氟原子取代加强此类药物的活性， 使得在1980年后开发的喹诺酮药物 都保持此结构。
levofloxacin
temafloxacin
sparfloxacin balofloxacin
第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构 特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗 厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
ciprofloxacin
ofloxacin
pefloxacin fleroxacin
rufloxacin enoxacin lomefloxacin
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
药物化学第九章化 学治疗药
第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents
本章主要内容
31
喹诺酮类抗菌药
2
抗结核药物
3 磺胺类药物及抗菌增效剂
4
抗病毒药物
5
抗真菌药物
6
抗寄生虫药
7
第一节 喹诺酮类抗菌药
quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 1.结构与活性的关系
（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3 位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可 缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团 替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 （2） B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环 (X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合，
A亚基(黑色)被包裹在切 断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发 生改变，这时在 DNA中存在一个暂时双连切 断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封 上
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Nalidixic acid
Chloroquine
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌 几乎无作用。其活性中等，体内易被代 谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产 生耐药性。
Piromidic acid
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、பைடு நூலகம்诺酮类抗菌药物的作用机制
• 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异 构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属 于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异 构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。 喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为 靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制 细菌细胞的生长和分裂
pipemidic acid
cinoxacin
第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征
抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并 对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低， 毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻 喉感染抗革兰氏阴性菌药物。
化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系
（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正 丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性 最好；
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
•喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和 拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通 过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA 螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创 建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、 防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个 亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因 gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制 。
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌 的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂 形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使 ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链 再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋 酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超 螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
第三代喹诺酮类抗菌药物的发现
1980年，Kyorin公司的研究员将 pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中6 位氟组合得到诺氟沙星 （norfloxacin）。它显示抗革兰阳 性菌活性和高于先前药物的革兰阴 性菌活性，但是由于在血清和组织 中较低的浓度和组织中较低浓度分 布，使得它只用于尿路感染和性病 及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹 诺酮类药物， 6位引入的氟原子后 来被证明具有增加喹诺酮药物与靶 酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌 细胞的通透性而使得抗菌活性增加。 6位氟原子取代加强此类药物的活性， 使得在1980年后开发的喹诺酮药物 都保持此结构。
levofloxacin
temafloxacin
sparfloxacin balofloxacin
第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构 特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗 厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
ciprofloxacin
ofloxacin
pefloxacin fleroxacin
rufloxacin enoxacin lomefloxacin
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
药物化学第九章化 学治疗药
第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents
本章主要内容
31
喹诺酮类抗菌药
2
抗结核药物
3 磺胺类药物及抗菌增效剂
4
抗病毒药物
5
抗真菌药物
6
抗寄生虫药
7
第一节 喹诺酮类抗菌药
quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 1.结构与活性的关系
（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3 位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可 缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团 替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 （2） B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环 (X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合，
A亚基(黑色)被包裹在切 断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发 生改变，这时在 DNA中存在一个暂时双连切 断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封 上
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Nalidixic acid
Chloroquine
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌 几乎无作用。其活性中等，体内易被代 谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产 生耐药性。
Piromidic acid
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、பைடு நூலகம்诺酮类抗菌药物的作用机制
• 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异 构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属 于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异 构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。 喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为 靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制 细菌细胞的生长和分裂