2_丙基_4_1_羟基_1_甲基_乙基_1H_咪唑_5_羧酸乙酯的合成
二乙基四甲基咪唑的制备
二乙基四甲基咪唑的制备
二乙基四甲基咪唑，英文简称为DEMI，是一种常用于高分子化学合成反应体系中的离子液体。
其合成方法比较简单，可以通过以下步骤实现：
首先，将甲基异丙醇加入含盐溶液中，使得盐在溶剂中完全溶解；接着，加入氧化氢和氯丁酸铜等催化剂，使反应开始进行；然后，加入适量的二甲基咪唑，在加热和搅拌的情况下反应约15小时；最后，用醚提取产物，并用氯仿和水洗涤，去除水和杂质。
得到的纯品即为二乙基四甲基咪唑。
需要注意的是，在整个合成过程中，操作要非常谨慎，避免发生危险。
此外，在提取产物时，也需要特别小心，以避免对身体造成伤害。
总的来说，二乙基四甲基咪唑的制备过程并不是一件难事，但需要进行认真而细致的操作。
只有在安全和科学的前提下，才能获得高质量的产品，为化学研究提供帮助。
乙酯的制备方法有哪些？
乙酯的制备方法有哪些？一、酯化方法乙酯是一种酯类化合物，它可以通过酯化反应制备而得。
酯化反应是指酸和醇发生缩合反应，生成酯和水的过程。
乙酯的制备方法中，酯化方法是常用且有效的一种。
1. 硫酸催化酯化法该方法通过硫酸催化乙醇与醋酸反应，生成乙酯。
具体步骤是将乙醇和醋酸按一定比例混合，并加入适量的浓硫酸作为催化剂，然后进行加热反应。
在反应过程中，生成的乙酯会逐渐蒸发出来，并通过冷凝器收集。
2. 酸酐酯化法该方法是将乙酸酐与乙醇反应生成乙酯。
乙酸酐是一种无色液体，它在与乙醇反应时可以迅速生成乙酯。
此方法受酸酐的制备过程影响较大，因为酸酐的失水反应是一个平衡反应，需要适当的反应条件和催化剂进行控制。
二、酸碱催化酯交换法酸碱催化酯交换法是通过酯交换反应来制备乙酯。
该方法是指将一种乙酯与一种醇酸交换，生成另一种酯类化合物。
乙酯的制备方法中，酸碱催化酯交换法也被广泛采用。
1. 乙酸乙酯酯交换法该方法是将乙酸与乙醇在催化剂的作用下，进行酯交换反应，生成乙酸乙酯。
这种方法不仅可以制备乙酯，还可以通过改变醇的种类，制备其他酯类化合物。
2. 乙醇脱水酯交换法该方法是将乙醇与含有酸性催化剂的酯类溶液反应，生成乙酯。
这种方法适用于含有水分的酯类原料，通过脱水反应，可以有效地制备乙酯。
三、光气法光气法是一种无水乙醇制备乙酯的方法。
它通过将无水乙醇与氨气在紫外光的照射下进行反应，生成乙酯。
光气法是一种对环境友好的制备方法，但由于氨气的危险性，需要在密闭的反应容器中进行。
本文介绍了乙酯的制备方法，包括酯化方法、酸碱催化酯交换法和光气法。
根据具体的实验要求和条件，可以选择适合的方法进行乙酯的合成。
酯化方法是常用且有效的一种，酸碱催化酯交换法可以通过酯交换反应得到目标产物，而光气法则是一种对环境友好的制备方法。
无论是哪种方法，都需要在实验过程中严格控制反应条件，以确保乙酯的制备效果和纯度。
抗高血压新药奥美沙坦酯的合成研究
抗高血压新药奥美沙坦酯的合成研究摘要]抗高血压新药奥美沙坦酯的合成工艺主要包括是以顺-2，3-二氨基丁烯二腈为原料的合成方法及其改进技术，本文简要分析了4-（1-羟基-1）甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯作为起始原料四步法进行合成的可能路线。
[关键词]高血压；奥美沙坦酯；合成高血压是最常见的心脑血管病之一，我国成人高血压发病率高达20%，即每5名成人便有一人罹患高血压病[1]。
高血压危害巨大，是心脑血事件的重要危险因素，与卒中、肾病、冠心病等疾病关系密切，高血压是居民主要卫生负担[2]。
抗高血压药物一直是新药研发领域的重点、热点，本次研究试简要探讨抗高血压新药奥美沙坦酯的合成策略。
1 奥美沙坦酯概述奥美沙坦酯全称奥美沙坦环己氧羰氧乙脂，简称奥美沙坦酯，已上市10余年，但相较于其他降压药物，其历史并不长，是一种典型的ARB药物，由日本三共公司以及美国Forest Laboratories共同研发，2002年在美国美国首次批准上市，在我国2006年正式上市。
奥美沙坦中文化学名称为 4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-｛4-[2-（四唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，分子式为C29H30N6O6，相对分子质量558.59。
研究证实该药物是一种前体药物，口服肠道吸收迅速，在小肠壁中发生脱脂反应，经水解化后，转化为奥美沙坦，发挥拮抗作用，从而降低血压，与其他药物不会产生相互作用，半衰期较长，同时不良反应发生率低，耐受好，疗效肯定。
2 合成工艺奥美沙坦酯的合成工艺主要包括以下几种：①国外首先报道了以顺-2，3-二氨基丁烯二腈为原料的合成方法，先与原丁酸酯环合，然后经水解、酯化、Grignard反应合成化合物——4-（1-羟基-1-1甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，合成物与联苯中间体产生N-烃基化，然后经酯基水解，羟基O-烃基化，脱去三苯甲基保护基，最终得到奥美沙坦酯。
羟基嘧啶化合物及其中间体的合成方法
羟基嘧啶化合物及其中间体的合成方法1、羟基嘧啶环的合成方法羟基嘧啶均是20世纪80年代以前开发的生产工艺，四十多年来基本没有大的变化。
文献报导的合成方法有四种:方法一:以2一烷基乙酰乙酸乙酯为原料，与硫脲进行关环，关环后用硫酸二甲酯甲基化硫基，再用取代胺替下甲硫基，生成相应的羟基嘧啶和甲硫醇，反应通式如下:式1-2环合取代法合成羟基嘧啶反应通式该方法虽然可以生产上述四种羟基嘧啶，但目前国内仅生产乙嘧酚、二甲嘧酚采用该方法。
生成过程中使用剧毒物硫酸二甲酯，产生大量含硫酸钠、甲磺酸钠废水，生产过程中产生恶臭气体甲硫醇，生产环境恶劣，污染严重;生产装置限于废气、废水治理难度大而不能满负荷生产;各种副产物也比较多，产品质量差，反应收率较低仅51.7%，生产成本也较高。
方法二:以取代胺与硫酸、单氰胺为原料合成硫酸烷基胍，硫酸烷基胍再与2一位烷基取代乙酸乙酸乙酯合环生成相应的羟基嘧啶。
此外，在前期研究和生产过程中也有报导采用硝酸、烷基胺、单氰胺来制备硝酸胍，再与烷基取代乙酸乙酸甲酷合环生成羟基嘧啶，其原理与方法二是相同的，但由于硝酸胍在高温下不稳定易爆炸，目前生产上已经基本不采用。
综上所述，路线二即以取代胺与硫酸、单氰胺为原料生成硫酸烷基胍，硫酸烷基胍再与2一位烷基取代乙酰乙酸乙酯合环生成相应的羟基嘧啶的方法，产品质量好、收率高、三废量少且易处理，合成条件温和，是合成羟基嘧啶类化合物最理想的方法2硫酸烷基胍的合成硫酸烷基孤的合成主要有两种方法:方法一:采用s一甲基异硫胍硫酸盐为原料与相应的烷基胺反应制备硫酸烷基胍，反应收率75-90%，含量也比较理想。
反应式:该方法存在的最大问题是生产过程中产生恶臭气体甲硫醇，生产环境恶劣，污染严重，生产硫酸肌目前已经不使用该方法。
方法二:以硫酸、烷基胺、单氰胺为原料合成硫酸烷基胍，反应式:该方法是合成硫酸烷基肌的主要路线，不同的烷基取代胺生成肌收率在65-80%左右，产品质量80-90%，主要问题是生产过程中废水量较大，预处理费用较高。
1甲基5羟基吡唑合成方法
1甲基5羟基吡唑合成方法
1,甲基-5-羟基吡唑的合成方法有多种，以下列出其中一种常用的方法：
材料：
1-乙酰甲酮
硝基苯（取代基为N0₂）
硫酸
乙酸乙酯
钠
氯化亚砜
步骤：
1. 将1-乙酰甲酮与硝基苯反应，生成硝基蒽并亚硝酸乙酯。
2. 将硝基蒽并亚硝酸乙酯转化为硝基蒽并甲酸酯。
3. 将硝基蒽并甲酸酯与硫酸反应，得到硝基蒽并甲酸。
4. 将硝基蒽并甲酸转化为硝基蒽并酮。
5. 将硝基蒽并酮与乙酸乙酯和氯化亚砜在碱性条件下反应，生成1-乙酰基-5-羟基吡唑。
6. 最后，将1-乙酰基-5-羟基吡唑经过脱去基团的反应，可以得到1-甲基-5-羟基吡唑。
需要注意的是，合成步骤中需注意温度和反应条件，合成过程中要保持反应反应物的稳定性和反应效率，合成过程中还需参考相应的文献和实验操作手册进行操作。
1-(2-腈基乙基)咪唑合成工艺
1-(2-腈基乙基)咪唑合成工艺
1-(2-腈基乙基)咪唑的合成工艺如下：
步骤1：反应物准备
准备1-乙基咪唑和氰乙酸。
步骤2：反应物混合
将1-乙基咪唑和氰乙酸按照化学方程式的摩尔比例混合。
步骤3：反应体系调节
可以在反应体系中添加溶剂，如乙醇或甲醇，以调节反应条件和提高反应效率。
步骤4：反应进行
将混合物加热至适当温度，一般在100-150°C之间，反应时间
为几小时至几十小时。
步骤5：产物提取
反应结束后，将反应体系中的产物进行提取。
这可以通过水解、萃取、氯化反应等方法进行。
步骤6：产物纯化
对提取得到的产物进行纯化，可以通过重结晶、萃取、蒸馏等方法进行。
步骤7：产物检测
对纯化得到的产物进行质谱、核磁共振等分析方法进行结构确
认。
这是大致的1-(2-腈基乙基)咪唑的合成工艺步骤，具体的反应条件和工艺细节可能因实验要求有所不同。
在进行实验时，应遵循相应的安全操作规程，并在有经验的人指导下进行。
羧酸醚酯类香料化合物的合成方法
羧酸醚酯类香料化合物的合成方法
羧酸醚酯类香料化合物的合成方法包括以下几种：
1. Fischer酯化反应法：通过将羧酸与醇反应，生成酯类化合物。
这种方法可以使用无机酸或有机酸作为催化剂，常见的有硫酸、氯化亚铁、四甲基硅酸等。
2. Steglich酯化反应法：这种方法使用卡宾中间体来催化酯化反应，可以在室温下进行，生成的产物纯度高。
但是该方法需要使用较贵的试剂
和设备。
3.酸催化下的醚化反应法：将羧酸和醇在酸催化下反应，形成酯的过
程中生成相同种类的醚。
这种方法在条件温和、反应速度快、产物选择性
高等方面具有优势。
4. Enzymatic酯化反应法：使用酯酶作为催化剂，可以实现对手性
单体的选择性催化，产物的纯度高，但是反应时间长且成本较高。
这些方法各有优点和局限性，选择合适的方法需要考虑到反应条件、
反应原料和制备产物的要求。
一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法[发明专利]
![一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/524e88f7b8f3f90f76c66137ee06eff9aef84921.png)
专利名称：一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：顾敏伟
申请号：CN202011165293.0
申请日：20201027
公开号：CN112337419B
公开日：
20220513
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物中间体合成技术领域，具体的说是一种4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯的制备方法；将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液120mL充入到可拆卸的试剂滴管的橡胶帽中，然后将橡胶帽安装到三口圆底烧瓶左侧的试剂滴管上；向冷却锅内充入‑10℃的冷气体，同步通过三口圆底烧瓶右侧的试剂滴管滴加30mL的二氯甲烷溶液；淡黄色油状物质溶于10％的100mL的氢氧化钠溶液，加人2.0g活性炭粉末，搅拌20min，然后过滤，滤液用冰水冷却至0℃，过夜,析出大量固体，抽滤和干燥得到固体4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯；防止三口圆底烧瓶内部易挥发原料产生挥发泄露，进而影响‑(‑羟基‑‑甲基乙基)‑‑丙基咪唑‑‑羧酸乙酯的高效制备。
申请人：浙江花蝶染料化工有限公司
地址：318000 浙江省台州市椒江区外沙工业区
国籍：CN
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化学试剂,2007,29(11),679～680经验交流22丙基242[(12羟基212甲基)乙基]21H 2咪唑252羧酸乙酯的合成王尊元,张萍,梁美好,沈正荣3(浙江省医学科学院药物研究所,浙江杭州 310013)摘要:用正丁酸与邻苯二胺为原料,在微波照射下缩合成22丙基苯并咪唑,再氧化开环制得22丙基咪唑二羧酸,再经酯化、G ringard 反应制得抗高血压药物奥美沙坦的关键中间体22丙基242[(12羟基212甲基)乙基]21H 2咪唑252羧酸乙酯,总收率3212%。
关键词:22丙基242[(12羟基212甲基)乙基]21H 2咪唑252羧酸乙酯;奥美沙坦;中间体;合成中图分类号:O624112 文献标识码:A 文章编号:025823283(2007)1120679202收稿日期:2007205207基金项目:浙江省科技厅面上项目(2005F13G 5250019)。
作者简介:王尊元(19732),男,山东胶南人,硕士,助研,从事药物化学和生物医用材料研究。
奥美沙坦(Olmesartan ),化学名:42(12羟基212甲基乙基)222丙基212[[2′2(1氢2四唑基25)[1,1′2二苯基]242]甲基]咪唑252羧酸(52甲基222氧21,32二氧环戊烯基242)甲酯,是由日本三共公司(Sanky o )开发的咪唑类抗高血压药物,2002年5月以商品名Benicar T M 在美国上市,是美国FDA 批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张肽Ⅱ受体阻断药,具有极大的市场前景[123]。
奥美沙坦的合成,文献[4,5]均是以咪唑部分与联苯部分连接而得。
在这些公开的合成工艺中,22丙基242[(12羟基212甲基)乙基]21H 2咪唑252羧酸乙酯(1)都是其合成中的关键中间体之一,是以2,32二氨基丁烯二腈和原丁酸三酯为起始原料,经缩合、水解、酯化、G ringard 反应而成,但起始原料2,32二氨基丁烯二腈有毒,所用试剂价格昂贵,反应条件较为苛刻,后处理麻烦,不利于工业化生产。
虞心红等[6]以酒石酸为原料,用混酸硝化,首先酒石酸与浓硝酸反应生成二硝酸酯,再在浓硫酸的作用下氧化脱去硝基成为羰基,再与氨缩合、与丁醛环合制得22丙基咪唑二羧酸(3),然后在亚硫酰氯存在下酯化、G ringard 反应制得化合物1。
反应过程需要小心控制反应条件,且需要多次过夜,时间较长,收率也较低。
本文以正丁酸与邻苯二胺为原料,在脱水剂作用下经微波照射缩合成22丙基苯并咪唑(2),再经氧化开环制得22丙基咪唑二羧酸(3),后经酯化、G ringard 反应制得化合物1。
反应路线左下。
1 实验部分111 主要仪器与试剂美国Fisher 2Johns 熔点测定仪(温度计未经校正);Bruker Avance 400型核磁共振仪(T MS 为内标,C DCl 3为溶剂)。
多聚磷酸、邻苯二胺、正丁酸、30%双氧水、碘甲烷等均为市售分析纯,未经处理。
112 实验步骤11211 22丙基苯并咪唑(2)的合成在50m L 烧杯中加入4m L 多聚磷酸、615g (0106m ol )邻苯二胺、7155g (0106m ol )正丁酸,搅拌均匀,放入微波炉中,用微波照射2min 使反应物充分溶解,再间歇照射5次,每次2min ,反应液逐渐由无色透明液体变为棕色液体,后变成深绿色。
冷却,倒入冰水中,用氢氧化钠调节pH 至呈碱性,有固体析出,水洗至中性,抽滤,干燥,得白色固体粉末6172g ,收率70%,m 1p 115915～161℃(文献[7]值:收率53%,m 1p 1150～153℃)。
1H NMR (C DCl 3),δ:7156(q ,2H ,J =618H z ,苯环);7120(q ,2H ,J =618H z ,苯环);2196(t ,2H ,J =218H z ,CH 3—CH 2—CH 2—);1185～1197(m ,2H ,976第29卷第11期王尊元等:22丙基242[(12羟基212甲基)乙基]21H 2咪唑252羧酸乙酯的合成CH3—CH2—CH2—);0197(t,3H,J=111H z,CH3)。
样品无须纯化,直接用于下步反应。
11212 22丙基咪唑24,52二羧酸(3)的合成在160m L浓硫酸中加入24g(01154m ol)化合物2,溶解后升温至110℃左右,滴加160m L 30%双氧水,约115h滴加完毕。
保温搅拌反应数小时,T LC检测反应终点(展开剂:石油醚∶乙酸乙酯=8∶2)。
反应毕,冷却至室温后,倒入800m L 冰水中,搅拌,析出淡黄色晶体,过滤,水洗至呈弱酸性,烘干,得白色固体粉末17188g,收率6012%,m1p1260～262℃(文献[5]值:261～263℃)。
11213 22丙基咪唑24,52二羧酸二乙酯(4)的合成将5g(01026m ol)化合物3悬浮于50m L无水乙醇中,缓慢加入10m L浓硫酸,回流反应5h。
减压蒸除乙醇,残余物溶于乙酸乙酯,并用Na2C O3中和。
分出有机层,用无水MgS O4干燥后,浓缩至干,得4137g,收率85%,m1p182～84℃(文献[6]值:收率92%,m1p182～84℃)。
11214 22丙基242[(12羟基212甲基)乙基]21H2咪唑252羧酸乙酯(1)的合成将014g(10mm ol)镁屑加至10m L无水四氢呋喃中,慢慢滴加溶有315g(2416mm ol)碘甲烷的20m L无水四氢呋喃溶液,并加少量碘引发反应,至镁屑完全消失。
将上述G ringard试剂置于0～10℃冰水浴中,N2下滴加溶有0197g(5mm ol)化合物4的3m L二氯甲烷溶液,温度保持在10～15℃。
滴毕,继续反应1h,加入10m L乙酸乙酯,用7m L饱和氯化铵水溶液洗涤,分出有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩后得浆状物。
经重结晶得019g,产率90%,m1p1101～102℃(文献[5]值:收率95%,m1p1101～102℃)。
1H NMR数据与文献[6]一致。
2 结果与讨论制备化合物2的原料价廉易得,免除了价贵有毒的2,32二氨基丁烯二腈;同时,反应在微波促进下进行,操作简单、加热时间短、对环境友好,收率也较高。
制备化合物3时采用双氧水为氧化剂,无重金属污染的问题。
酯化过程中,直接用浓硫酸催化,不需要额外添加亚硫酰氯等试剂,成本上有优势。
格氏反应中用四氢呋喃代替乙醚,更加适合于工业化生产。
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