第六章芳酸类药物的分析

三、羟苯乙酯中有关物质的检查
BP（2011）反相TLC
四、甲芬那酸中特殊杂质的检查
铜盐 有关物质
五、 氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质 的检查 GC
第四节 含量测定
一、酸碱滴定法
1. 直接滴定法 pKa3～6
S 中性乙醇 sol 酚酞 NaOH滴定 终点
阿司匹林 ChP（2010） 取本品约0.4g，精密称定，加
Cl
O C COOC2H5
CH3
氯贝丁酯
第一节 结构与性质
一、结构分析 包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、 芳伯氨基等）
二、性质 （一）物理性质 （1）固体 具有一定的熔点 （2）溶解性 游离芳酸类药物几乎 不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸 碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶 于有机溶剂。
滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
第一步 中和
酒石酸 枸橼酸
水杨酸 + NaOH
醋酸
COOH OCOCH3
+NaOH
钠盐 + H2O
COONa OCOCH3
+H2O
第二步 水解后剩余滴定
水解：
COONa
OCOCH3
+NaOH
(定量过量） ©
COONa
OH
+ CH3COONa
6. 色谱法—制剂分析
第二节 鉴别试验
一、FeCl3反应
具酚羟基或水解后能产生酚羟基
的药物
OH
Ar OH FeCl3
R
pH4～6 紫堇色铁配位化合物
直接：水杨酸、双水杨酸酯、 对氨基水杨酸钠 其分子结构中均具 有酚羟基，在中性或弱酸性条件下， 与三氯化铁试液作用，生成紫堇色
的配位化合物，可供鉴别。
SO
2 4
3. 异羟肟酸铁反应
氯贝丁酯 NaOH 盐酸羟胺异羟肟酸盐 FeCl3 弱酸性 紫色异羟肟酸铁
五、UV 六、IR
第三节 特殊杂质检查
一、阿司匹林中水杨酸的检查
1. 杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不
完全）、水解产生（贮存过程中水解 产生）
阿司匹林中游离水杨酸的检查
a①. 生杂产质过来程源中反应不完全
2. 芳酸酯可水解，利用其水解得 到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳 酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质， 芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法 测定含量；芳酸酯类药物还应检查因 水解而引入的特殊杂质。
3. UV
4. IR
5. 取代芳酸类药物可利用其取代基 的性质进行鉴别和含量测定。如具有 酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具 芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反 应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。
萘酚
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普
鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息
痛）、醋氨苯砜、贝诺酯
三、水解反应
阿司匹林分子结构中具有酯键，与碳酸 钠试液共热，水解生成水杨酸钠和醋酸钠， 放冷后用稀硫酸酸化，析出白色的水杨酸沉
淀，并产生醋酸的臭气，可供鉴别。
阿司匹林 Na 2CO3 水杨酸钠 醋酸钠
其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、 乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨 酰水杨酸（SSA）
二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1. 杂质来源 原料残存、脱羧产生
2. 检查方法 ChP（2010） 含量测定法（双相滴定 法）。
利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚， 间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分 离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴 定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨 基酚杂质限量。
ms 标示量
100%
例 取标示量为0.3g的阿司匹林片10片， 称出总重为3.5840g，研细后称取0.3484g， 按药典方法测定。供试品消耗硫酸滴定液 （0.05015mol/L） 23.84ml，空白试验消 耗硫酸滴定液（0.05015mol/L） 39.88ml。 每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当 于18.02mg的C9H8O4。求此片剂的标示量 %。
过大，不断搅拌、快速滴定） 酸性杂质干扰（如水杨酸）
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过 高或制剂分析，只能用于合格原料药 的含量测定
例 称取阿司匹林供试品0.3955g，溶 于中性乙醇，用酚酞为指示剂，以氢 氧化钠滴定液（0.1015mol/L）滴定 到终点时，消耗氢氧化钠滴定液 （0.1015mol/L） 21.56ml，每lml的 氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于 18.02mg的C9H8O4。计算阿司匹林的 百分含量。
水解：
COOH OCOCH3 + 2NaOH
COONa OH + CH3COONa
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰
原料药含量测定结果的计算 A、直接滴定法
含量% V T F 100% W
B、剩余滴定法
含量% （V0 V ) T F 100% W
适量（约相当于丙磺舒60mg），置200ml量瓶
中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9→100）4m1，
置70℃水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释
至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取
续 滤 液 5ml ， 置 100ml 量 瓶 中 ， 加 盐 酸 溶 液
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
优点: 本法消除了酸性杂质的干扰，降 低了酯键水解的干扰
片剂含量测定结果的计算
标示量%
每片含量 标示量
100%
供测试得品量重标（（示gg）量）（ 平g /均片片）重（g）100%
剩余滴定法
T（V0 V）F 平均片重
标示量%
（二）化学性质 1. 芳酸具游离羧基，呈酸性，其
pKa在3～6之间，属中等强度的酸或 弱酸；
—X 、 —NO2 、 —OH 等 吸 电 子 取 代 基存在使酸性增强
—CH3、—NH2等斥电子取代基存在 使酸性减弱
邻位取代>间位、对位取代，尤其是 邻位取代了酚羟基，由于形成分子 内氢健，酸性大为增强
四、特殊反应
1. 分解产物的反应
苯甲酸钠可分解生成苯甲酸，苯甲酸具有升华性， 可供鉴别。如将苯甲酸钠置于干燥试管中，加 硫酸后，加热，不炭化，但析出苯甲酸，随即 在试管内壁上端凝结成白色升华物。
苯甲酸钠 H 2SO 4 苯甲酸
2. 氧化反应 含硫的药物
丙磺舒 NaOH Na 2SO3
HNO3
COOH
COOH
H+ OH + (CH3CO)2O
OCOCH3
b. 贮存过程中阿司匹林水解
COOH
COOH
OCOCH3 + 2 OH + C H 3 O O H
② 检查原理
阿司匹林 + Fe3+ ×（无酚羟基） 水杨酸+ Fe3+ 紫堇色（有酚羟基）
2. 检查方法 对照法 反应原理 水杨酸与高铁盐反应 限量 原料：0.1%； 阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%； 阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）
的C7H5NaO2。
乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲 酸，使水相中的中和反应进行到底 滴定中要强力振摇。随着滴定不断进 行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层， 使滴定反应完全，终点清晰。
优点：消除了反应产物的干扰
四、紫外分光光度法 1. 直接紫外分光光度法
丙磺舒片 Ch. P（2010）
取本品10片，精密称定，研细，精密称取
硫酸 水杨酸（白色 ） 醋酸臭气
双水杨酯 NaOH 稀盐酸 水杨酸白色 （测定熔点）， 可溶于醋酸铵
• 氯贝丁酯分子结构中具有酯 键，在碱性溶液中可与盐酸 羟胺作用生成异羟肟酸盐， 在弱酸性条件下与三氯化铁 试液作用生成紫色的异羟肟 酸铁，可供鉴别。
• 羟苯乙酯的乙醇液煮沸后 加硝酸汞，生成沉淀，上 清液呈红色。
常见的芳酸及其酯类药物
水杨酸类
(C2H5)2NH2+
COO OH
COOH OH
水杨酸二乙胺
水杨酸（pKa2.98）
COOH OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠
COOH O O OH
双水杨酯?
OCOCH3 COO
NHCOCH3
贝诺酯
其他芳酸类药物
CH3
中性乙醇（对酚酞指示液显中性） 20ml，溶解后,加酚酞指示液3滴， 用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴 定。每lml的氢氧化钠滴定液 （0.1mo1/L）相当于18.02mg的 C9H8O4。
COOH OCOCH3
+NaOH
COONa OCOCH3
+H2O
滴定度（T）：指每1ml某摩尔浓度的 滴定液所相当的被测药物的重量。
第六章
R COOH 羧酸
COOH 芳酸
常见的芳酸及其酯类药物 苯甲酸类
COONa
COOH 苯甲酸钠
苯甲酸（pKa4.20）
H2N CH2
COOH
氨甲苯酸
HO
COOC2H5
羟苯乙酯
(CH3CH2CH2)2N SO2
COOH
H2NO2S
丙磺舒（pKa3.4）
COOH NH(CH2)3CH3
O
布美他尼
含量% TVF 100% W
18.02 21.56 0.1015
0.1 100%
0.3955 1000
99.7%
2. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量 测定方法
阿司匹林
USP（33）方法：取本品约1.5g，精密 称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L） 50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷， 加酚酞指示液，用硫酸滴定液 （0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠， 并将滴定结果用空白试验校正。每1ml 的硫酸滴定液（0.25mol/l）相当于 45.04mg的C9H8O4。