儿童噬血细胞淋巴组织细胞增生症[1]

CTL s和 NK细胞其细胞毒杀伤作用主要通过两条途 径 :一是溶细胞颗粒介导 ,这些颗粒包括穿孔素 、粒酶和其 他蛋白酶 ,这些溶细胞颗粒必须转运到接触部位 ,通过对接 与细胞质膜融合释放至效应细胞和靶细胞的突触间隙中 , 进入靶细胞使其渗透性死亡或诱导凋亡 [13 ] ;二是通过 Fas 和 FasL诱导靶细胞凋亡 ,而 FHLH、格里塞利综合征 ( GS) 和 Chediak2H igashi综合征 (CHS)的发病机制都与溶细胞颗 粒的细胞毒杀伤作用途径有紧密联系 。 2. 1. 1 FHLH的分型及发病机制 FHLH分为 1～4型 。
亡的启动 ,影响穿孔素传递颗粒酶进入靶细胞诱导靶细胞 凋亡和 渗 透 性 溶 解 。穿 孔 素 基 因 突 变 占 FHLH 20% ～ 40% ,突变率随着种族的不同而各异 [15, 16 ] 。
FHLH 3 型 : 为 Unc13D 基 因 突 变 , 定 位 于 17q25 的 Unc13D 基因包含 32 个外显子 ,编码含 1 090 个氨基酸的 蛋白 M unc1324,是参与囊泡启动的蛋白家族 M unc13 中的 一员 , Unc1324缺乏可导致细胞毒性颗粒吐胞功能障碍 。 Unc13D 基因突变虽不影响 NK细胞 /CTL s内囊泡的极化 和与细胞质膜对接 ,但会影响囊泡中溶细胞颗粒分泌的启 动 ,从而损伤了启动囊泡及随后的溶细胞性颗粒的释放 ,故 其主要对细胞毒性颗粒的出胞起作用 [17 ] 。Unc13D 基因突 变在 FHLH中约占 20% [18 ] 。
NK细胞功能异常可见于原发和继发性不同种类 HLH 的大多数患儿 [8 ] 。基因缺陷导致溶细胞颗粒释放途径障 碍 ,从而推断 HLH 的发生与 NK细胞和 CTL s清除胞内感 染障碍有关 ,从而导致持续抗原呈递 ,淋巴细胞过度活化 。 由于 CTL s和 NK细胞功能缺陷 ,使自然免疫下调功能障 碍 ,导致进行性高细胞因子血症 。CTL s和 NK细胞的主要 作用是针对外来毒素刺激和慢性病毒感染而保持稳定的免 疫反应 ,亦可调节免疫炎性反应紊乱和对恶性疾病的免疫 监测 。在 FHLH患儿中 NK细胞数量正常但功能降低 ,且 这种缺陷是不能恢复的 [9 ] ,患儿的父母和有血缘关系的亲 属 NK细胞功能也 可降低但不发病 。但 Ueda 等 [10 ] 报道 NK细胞 功 能 在 某 些 UNC13D 基 因 突 变 患 儿 中 可 恢 复 。 EBV 2HLH患儿 NK细胞数量和功能都降低 ,同样在类风湿 2 MAS也有报道 NK细胞数量和功能均降低 [11 ] ,而这些继发 性 HLH经过治疗后可逆转 [12 ] 。 2. 1 原发性 HLH 原发性 HLH 为常染色体隐性遗传或 X2连锁遗传 ,已被证明是某些基因突变导致编码蛋白的缺 陷。
(3) X连锁淋巴组织增殖性疾病 ( XLP) 为 X性连锁 遗传性免疫缺陷性疾病 , HLH 是 XLP最常见的 、威胁生命 的严重并发症 ,常暴露于 EBV ,其中约 50%的死亡病例是 由于 EBV 感染诱发了 HLH 的发生 [22 ] 。定位于 Xq25 的 SH2D1A 基因编码 SAP [ (信号淋巴细胞激活分子 , SLAM ) 相关蛋白 ]。 SLAM 作为上调 T或 B细胞活化的受体蛋白 , 在 T /B细胞增生中起关键作用 , SAP 通过 SH2 结构域与 SLAM 等受体分子竞争性结合 ,阻止磷酸化酶 2活化 ,进而 下调下游信号 作 用 , 活 化 信 号 过 度 放 大 , 损 伤 了 杀 伤
FHLH 4型 :为 STX11基因突变 ,定位于 6q24的 STX11 基因 ,编码含 287个氨基酸的突触融合蛋白 Syntaxin11, 该 蛋白只在单核细胞系中表达 ,而不在淋巴细胞系中表 达 [19 ] ,尽管 NK细胞功能缺陷在该类基因突变患儿中发 现 ,但他的功能与临床发病的关系尚不清楚 ,推测其在单核 细胞 、巨噬细胞及树突状细胞间相互作用中起一定作用 。 其可能功能是与转运囊泡由细胞内区域至细胞表面相关 , 该突变来源于同一种族背景 ,仅在库德人中发现 ,说明该突 变具有很强的种族特异性 [19 ] 。 2. 1. 2 免疫缺陷综合征相关性 HLH 如下几种疾病发展 为 HLH是散发的 ,但较常见 ,症状较明显 。
(2) CHS 是 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 , 定 位 于 1q42. 1242. 2的 LYST基因编码 3 801 个氨基酸的调节蛋 白 , 与 MUNC1324蛋白相同 ,参与了溶细胞酶与细胞质膜 对接 [21 ] 。该基因突变导致细胞毒性颗粒不能正常释放 ,在 细胞内积聚成大的颗粒 ,致使杀菌和趋化功能发生障碍 , CTL s和 NK细胞功能下降 。
由于原发和继发性 HLH有相似的症状和病理学特征 , 通常两者都有感染的前驱病史 ,其诱发因素最常见的是病 毒感染 。病情可迅速进展致死亡 ,死亡原因为多器官功能 衰竭 、严重的凝血功能障碍 、中性粒细胞减少造成的机会性 感染和中枢神经系统病变 ,区分两者相对较困难 。
表 1 HL H 的分类 原发性 HLH 家族性 HLH ( fam ilial HLH, FHLH) 已知的基因缺陷 未知的基因缺陷 免疫缺陷综合征 ( immune deficiency syndromes)相关性 HLH Chediak2H igashi综合征 (CHS) 格里塞利综合征 ( Griscelli syndrome, GS) X连锁淋巴组织增殖性疾病 (XLP) 继发性 HLH 外源性因素 (病原体 、毒素和药物等 )所致相关性 HLH 内源性因素 (组织损伤和代谢产物等 )所致相关性 HLH 肿瘤相关性 HLH (MAHS) 自身免疫疾病相关性的巨噬细胞活化综合征 (MAS) 、幼年特 发性关节炎 (全身型 )和其他风湿性疾病
FHLH 1型 :患儿突变基因染色体定位于 9q21. 3222,相 关基因及功能尚不清楚 。
FHLH 2 型 : 为 PRF1 基 因 突 变 , 定 位 于 10q21222 的 PRF1基因编码的穿孔素蛋白包括 3个外显子 ,编码区在外 显子 2和 3。编码蛋白含 555 个氨基酸 。储存于 CTL s和 NK细胞内囊泡中 ,主要作用是诱导细胞毒颗粒 (如粒酶 ) 进入靶细胞胞质 ,从而导致细胞凋亡 [14 ] 。 PRF1 基因突变 可导致穿孔素表达下调 ,稳定性下降 ,蛋白质构象改变而导 致穿孔素活性受损 , 在 CTL s和 NK细胞表面穿孔素蛋白 表达减少甚至无表达 ,从而不能锚定靶细胞 ,损害了细胞凋
(1) GS 是一种常染色体隐性遗传病 ,为 Rab27a基因 突变 ,定位于 15q21 的 Rab27a基因包括 7 个外显子 ,后 5 个是编码区 ,编码一个鸟苷三磷酸酶 ( GTP) ,该基因突变可 使囊泡不能与免疫突触处细胞质膜成功对接 ,导致囊泡释 放细胞毒性颗粒功能受损 ,即细胞毒性颗粒吐胞作用障碍 , 损伤了细胞毒活性 。M unc1324 和 Rab27a的相互作用是分 泌性囊泡在细胞质膜溶合的重要调节器 [20 ] 。
1. 1 原发性 HLH 是指有噬血家族遗传史或证明有基因 突变的 HLH ,原发性 HLH通常发生在婴幼儿 ,有较高的病
作者单位 首都医科大学附属北京儿童医院 北京 , 100045 通讯作者 申昆玲 , E2mail: kunling_shen@ hotmail. com
2 HL H 的触发因素及发病机制 无论是原发性还是继发性 HLH,目前认为其发病机制 是在诱发因素 (主要是感染 )的作用下发生 ,组织细胞 (巨 噬细胞和树突状细胞 ) 、NK细胞和细胞毒性 T淋巴细胞 (CTL s) 通过受体相互作用被激活并分泌大量的炎性细胞 因子和炎性介质 。在免疫功能正常的个体 ,该反应可导致 杀伤被感染的细胞 ,清除诱发因素和终止免疫反应 。在继 发性或原发性 NK细胞和 CTL s功能缺陷的患儿 ,被感染的 细胞不能被清除 ,巨噬细胞被活化的 T细胞刺激后分泌大 量细胞因子的同时 ,使 T细胞及巨噬细胞本身都处于失去 控制的活化状态 。高细胞因子水平持续存在 ,导致机体的 损害而产生了 HLH的临床症状 。从病理学上已证明组织 长期暴露于外周血炎性细胞因子而导致发热 、高脂血症 、内 皮激活 (凝血功能障碍 ) 、肝炎 、中枢系统血管炎 、脱髓鞘 、 骨髓增生活跃或发育不良等 。
死率 。家族性 HLH ( FHLH )主要发生在同一种族人群中 , 发病年龄越小 ,病死率越高 。发病率随地域和种族的不同 而各异 ,其中在瑞典的发病率为 1∶50 000,男女比例大致相 同 ,多在 1岁内发病 [2 ] ;日本为 5. 7例 /年 [3 ] ;而在土耳其为 7. 5∶10 000[4 ] ,高比例近亲结婚是土耳其高发的主要原因 。 虽然 FHLH病例多发生在婴幼儿 ,但也有在青少年和成人 后再发病的报道 [5 ] 。 1. 2 继发性 HLH 包括许多种类 , 有感染相关性 HLH ( IAHS) 、肿瘤相关性 HLH (MAHS) 、自身免疫疾病相关性 HLH如巨噬细胞活化综合征 (MAS) 、风湿关节性疾病及代 谢性疾病等 。可发生在任何年龄 ,除 EBV感染相关性 HLH ( EBV 2HLH )和 MAHS外 ,其他种类继发性 HLH 均有相对 较好的预后 [6 ] 。
1 HL H 的分类 HLH发病机制与体内免疫功能失衡 ,巨噬细胞及 T细 胞异常活化造成细胞因子风暴和 NK细胞功能降低或缺如 有关 。临床表现上呈多样性 ,其根本原因是由于巨噬细胞 及 T/NK细胞异常活化产生的细胞因子风暴造成的细胞损 害和多器官障碍 [1 ] 。 HLH 是在原有 各 种 遗 传 性 或 获 得 性 免 疫 缺 陷 的 基 础 上发病 ,包括原发性 (遗传性 )和继发性 (获得性 )的 HLH (表 1) 。
IFN 2γ、IL 26、IL 210、IL 212、IL 216、IL 218、TNF2α、巨噬细胞集 落刺激因子 (M 2CSF)和巨噬细胞炎性蛋白 (M IP21α)等 ;可 溶性 IL 22受体 ( sIL 22R ) 、sCD8、可溶性 Fas配体 ( sFasL )和 sFas亦升高 。这些细胞因子又可反过来作用于效应细胞引 起的级联反应 。如 IL 218 在 HLH 患儿中分泌增多 , IL 218 进而促进 T细胞和 NK细胞进一步分泌 IFN 2γ和 TNF2α,同 时诱导 FasL在淋巴细胞表面表达 ,从而增强其细胞毒性效 应 。而血清中 sFasL 能诱导肾 、肝和心脏等表达 Fas的组 织细胞凋亡 ,从而加重 HLH[7 ] 。