肿瘤相关静脉血栓的监测进展

ＭＰｓ 是细胞膜脱落形成的直径在 ０畅１ ～１ μｍ 的带负电荷的囊泡，其中表达 ＴＦ 的 ＭＰｓ 被称作组 织因子 微粒 （ ＴＦ－ＭＰｓ）。 由 于 具 有 促 凝 活 性， ＴＦ－ ＭＰｓ 在血栓形成中具有重要作用。 研究发现，恶性 肿瘤患者 ＴＦ－ＭＰｓ 水平与 Ｄ－Ｄｉｍｅｒ 水平相关［１５］ ；ＴＦ－ ＭＰｓ 活性与患者的 ＶＴＥ 风险存在联系［１６］ 。 一项针 对高 ＴＦ－ＭＰｓ 水平的进展期癌症患者 ＶＴＥ 预防治疗 的研究结果显示，应用依诺肝素预防的患者组 ＶＴＥ 累 积 概 率 为 ５畅５％， 而 未 预 防 的 患 者 组 为 ２７畅２％［１７］ 。
【 关键词】 静脉血栓栓塞； 肿瘤； 生物学标记 基金项目：四川省科技支撑资助项目（２０１５ＳＺ０１５３）
Ｒｉｓｋ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ Ｎｉｕ Ｑｉａｎ， Ｊｉａｎｇ Ｈｏｎｇ畅Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ／Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１， Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ： Ｊｉａｎｇ Ｈｏｎｇ， Ｅｍａｉｌ： ｊｉａｎｇｈ６６５６＠ｈｏｔｍａｉｌ畅ｃｏｍ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｂｅｉｎｇ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｌｓｏ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅａｄｉｎｇ ｃａｖｓｅｓ ｏｆ ｄｅａｔｈ， ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ （ ＶＴＥ） ｃｏｕｌｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ畅Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ， ａｃｃｕｒａｔｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＶＴＥ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｌｅｖｅｌ ａｒｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ＶＴＥ， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ畅Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ， ｗｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｔｈｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｒｉｓｋ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＶＴＥ ａｎｄ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＶＴＥ畅 Ｗｅ ａｉｍｅｄ ｔｏ ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ ｔｈｅ ａｗａｒｅｎｅｓｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＶＴＥ ａｎｄ ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｈｅｌｐ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ畅（Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ， ２０１６， ３９：７３９－７４２ ）
年 １０ 月第 ３９ 卷第 １０ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１６， Ｖｏｌ畅３９， Ｎｏ畅１０
测模型， ＞６ 个月的 ＶＴＥ 累积发生率分别为 １７畅７％ （风险评分≥３）、９畅６％ （ 风险评分为 ２）、３畅８％（ 风 险评分为 １）和 １畅５％ （风险评分为 ０） 。
４畅活化纤溶酶原激活物抑制剂－１ （ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １， ＰＡＩ－１） 和组织型纤溶酶原激活 剂－纤 溶 酶 原 激 活 物 抑 制 物－１ 复 合 物 （ ｔｉｓｓｕｅ
ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １ ｃｏｍｐｌｅｘ， ｔＰＡＩ－Ｃ）：众多研究均表明 ｔ－ＰＡ 和 ＰＡＩ－１ 在 ＤＶ Ｔ 或 ＰＥ 中起重要作用。 Ｂｏｌｌｅｎ 等［１８］ 的研究显 示， １０２ 例 ＶＴＥ 患者的活化 ＰＡＩ－１ 水平明显增高， 是健 康 对 照 组 的 ３畅４ 倍， 其 ＲＯＣ 曲 线 的 ＡＵＣ 为 ０畅８４（０畅７９ ～０畅９０），当以 １２畅８ ｎｇ ／ｍｌ 作为 ｃｕｔ－ｏｆｆ 值 时，其对 ＶＴＥ 的诊断敏感度和特异度分别为 ７１（６１ ～７９） ％和 ８９（８２ ～９４） ％。 ｔＰＡＩ－Ｃ 是 ｔ－ＰＡ 和 ＰＡＩ－ １ 的复合物，研究显示，ＶＴＥ 患者 ｔＰＡＩ－Ｃ 明显升高， 是健康对照组的 １畅９ 倍。 这些结果提示活化 ＰＡＩ－１、 ｔＰＡＩ－Ｃ 可作为 ＶＴＥ 的实验室评估指标，但其在肿瘤 相关 ＶＴＥ 发生风险预测中的价值还需进一步临床 验证。
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ； Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒｓ Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ： Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ ｏｆ Ｓｉｃｈｕａｎ （２０１５ＳＺ０１５３）
静脉血栓栓塞（ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ， ＶＴＥ） 是恶性肿瘤的重要并发症之一，已成为导致恶性肿 瘤患者死亡原因的第二位［１］ 。 循证医学研究发现， 肿瘤患者发生 ＶＴＥ 的 风 险 是 非 肿 瘤 患 者 的 ４ ～ ６ 倍，其发生率高达 ２０％，而住院和积极接受治疗的 肿瘤患者更是发生 ＶＴＥ 的高危人群［２－３］ 。 ＶＴＥ 可发 生于恶性肿瘤发展的任何阶段，并发 ＶＴＥ 的肿瘤患 者，其 ＶＴＥ 再发率显著高于无血栓发生的肿瘤患 者，且一年生存率仅是后者的三分之一［４］ 。 因此， 利用实验室检测手段早期筛选出具有 ＶＴＥ 高风险 的患者进行重点防治，即是提高肿瘤患者的生活质 量、降低病死率、改善生存预后的重要手段，同时也 是临床所面临的主要问题。 近年来，实验室指标已 广泛应用于 ＶＴＥ 的风险评估及防治检测，实验室相 关检测的应用及发展将有助于肿瘤患者静脉血栓的 防治。
（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ， ＭＰｓ）：ＴＦ 是一种跨膜糖蛋白，广泛 表达于各种组织。 近来研究发现，ＴＦ 水平与 ＶＴＥ 的发生风险具有相关性，高表达 ＴＦ 的恶性肿瘤患 者发生 ＶＴＥ 的概率是低水平 ＴＦ 患者的 ４ 倍［１４］ ，提 示 ＴＦ 水平作为 ＶＴＥ 的风险评估指标具有较好的临 床价值。
２０１２ 年美国胸科医师学院（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｓｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ， ＡＣＣＰ） 建 立 了 ＶＴＥ 高 危 评 分 表 Ｃａｐｒｉｎｉ，主要用于评估住院及外科手术患者的 ＶＴＥ 风险，该模型包含近 ４０ 个不同的风险因子，其中涉 及多个实验室检测指标， 抗心磷脂抗体 （ ＡＣＡ） 阳 性、凝血酶原 ２０２１０Ａ 阳性、Ｖｌｅｉｄｅｎ 因子阳性、狼疮 抗凝物阳性、血清同型半胱氨酸（ Ｈｃｙ） 升高均为中 高危评分（ 风险评分均为 ３，最高评分为 ４）。 有研 究显示，在 Ｃａｐｒｉｎｉ 风险评分 ＞８ 而未接受预防性抗 凝治疗患者中有 １１畅３％术后发生了 ＶＴＥ［７］ 。
中华检验医学杂志 ２０１６ 年 １０ 月第 ３９ 卷第 １０ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１６， Ｖｏｌ畅３９， Ｎｏ畅１０
肿瘤相关静脉血栓的监测进展
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牛倩 江虹
【 摘要】 静脉血栓栓塞症（ ＶＴＥ） 是恶性肿瘤重要的并发症之一，也是肿瘤患者死亡的主要原因 之一。 ＶＴＥ 可明显增加肿瘤患者的致残率和致死率，因此，准确评估 ＶＴＥ 风险，根据风险级别进行早 期预防对降低肿瘤患者 ＶＴＥ 发生率、改善患者生活质量与疾病预后具有重要意义。 本文通过介绍肿 瘤相关 ＶＴＥ 风险评估的实验室检测指标以及肿瘤患者并发 ＶＴＥ 的预防和治疗监测，旨在加强对肿瘤 相关 ＶＴＥ 的认识，并期望能对相关的临床实践提供帮助。 （中华检验医学杂志，２０１６， ３９：７３９－７４２ ）
二、肿瘤相关 ＶＴＥ 风险评估新指标 除了上述风险评估模型中纳入的指标外，越来 越多的研究发现一些实验室指标在肿瘤相关 ＶＴＥ 的风险评估或预测中具有潜在的临床价值。 １畅Ｄ－二聚体（Ｄ－Ｄｉｍｅｒ） ：恶性肿瘤患者 Ｄ－Ｄｉｍｅｒ 水平的增高与其 ＶＴＥ 发生风险的增加是相关的，Ｄ－ Ｄｉｍｅｒ 增高的患者与 Ｄ－Ｄｉｍｅｒ 正常的患者相比，发 生 ＶＴＥ 的 风 险 比 为 ７畅５２０ （ ９５％ ＣＩ： ３畅９６８ ～ １４畅２５０， Ｐ ＜０畅００１） ［８－９］ 。 高水平的 Ｄ－Ｄｉｍｅｒ 被认为 是恶性肿瘤患者复发 ＶＴＥ 的指征［８］ ，而阴性的 Ｄ－ Ｄｉｍｅｒ 水平可用来除外肿瘤患者 ＤＶＴ 的存在［９－１０］ 。 国内新近一项关于恶性肿瘤患者风险评估指标的研 究显示［１１］ ，Ｄ－Ｄｉｍｅｒ 水平是患者发生 ＶＴＥ 的独立影 响因素，其 ＡＵＣ 达到 ０畅９１７，当以 １ ５０１畅６ ｎｇ ／ｍｌ 作 为 临 界 值 时， 其 敏 感 度 高 达 ９６畅６％， 特 异 度 为 ７７畅３％。 值得注意的是，应用 Ｄ－Ｄｉｍｅｒ 检测进行恶 性肿瘤患者 ＶＴＥ 的排除诊断是目前最有效及可行 的方法，但由于病理性高凝状态持续存在于恶性肿 瘤患者的病程发展过程中，导致 Ｄ－Ｄｉｍｅｒ 排除诊断 ＶＴＥ 的敏感性降低，其临界值还需进一步的循证医 学研究。 ２畅因子Ⅷ（ｆａｃｔｏｒ Ⅷ， ＦⅧ）：ＦⅧ 作为 ＦＩＸａ 的辅 因子，在 Ｃａ２ ＋和磷脂存在的情况下通过激活 ＦⅩ而 促进凝血反应。 越来越多的研究证实，ＶＴＥ 患者多 存在 ＦⅧ 的水平增高； 其水平 升高 是 非 癌 症 患 者 ＶＴＥ 复发的危险因素与首发表现，其活性检测可有 效评估 ＶＴＥ 风险［１２］ 。 然而目前对于 ＦⅧ在恶性肿 瘤相关 ＶＴＥ 风险预测中的价值尚缺乏大量的研究， 仅有的一项涉及多类型肿瘤患者的回顾性交叉研究 表明，并发 ＶＴＥ 的肿瘤患者 ＦⅧ水平更高［１３］ 。 ３畅 组万方织数因据子 （ ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ， ＴＦ ） 与 微 粒