一种安全的合成3,5-双三氟甲基苯乙酮方法
3,5-双三氟甲基苯甲酸的合成研究
Ｃ
＋ｇ Ｍ千
ＣＦ３ ＣＦ３
ＣＦ ３ ＣＦ ３
操作 步骤 如下 ： 在 ５０ｍＬ带 有搅 拌 的四 口反应瓶 中 ， ０ 首先 加 入
９ ％ 的硫 酸 ２ ６ｇ 冷 至 ４ｃ左 右 ， 入 ８ ， ６ ４ ， ｃ 加 ６ｇ１３一双
Ｈ２ Ｏ Ｓ
ＣＯＯＨ ＋ＣＯ２＿ ＣＦ３ ＣＦ３
水 ，２ｇＮ Ｏ 把上 述反应 物倾 人其 中 ， 制温 度慢 ４ ａ Ｈ， 控 慢 滴加 溴 素 １８ｇ３ ｉ 右滴 完保 持 此温 度搅 拌 ７ ，０ｍｎ左 １５ｈ 放置 过 夜 ， 温下 结 晶 ， 滤 。水 洗 至 中 性 ， ． ， 室 过 即得 淡 黄色 产物 。收率 ８ ％ 以上 Ｊ ８ 。
摘
要 ：， ３５一双三氟 甲基苯 甲酸 ［ ａ ：２ Ｃ Ｓ７ ５—８ ３ 的合成 是先通 过 １ ３一二溴 一 ５一二 甲基 乙内酰脲 ， １３一双三 ９— ］ ， ５， 与 ，
氟 甲基 苯生成 ３５一双三氟 甲基溴苯 ， ， 收率 ９ ％ ， ８ 选择性 ９ ％。然后 由 ３５一双三氟甲基溴苯作原料来 合成 ３， ９ ， ５一双三氟甲基
２ ２ ３ ５一双三氟 甲基溴苯 的 合成 ． ，
１３一二溴 一５ ５一二 甲 基 乙 内酰 脲 的 结 构 式 ， ，
是：
Ｈ Ｈ
３５一双三 氟 甲基溴苯 的结 构 式是 ： ，
Ｂｒ
ＮＢｒ
分子 量 为 ２ ５ ９ ， 点 １ ７—１９Ｃ， 黄 色 结 ８ 、３ 熔 ９ ９￣ 淡
Ｈ
不高 ， 故此在实 验中选择 了溴取代剂 １３一 ， 二溴 一 ５， ５一二 甲基 乙 内酰 脲 ， 通过 它 与 １３一双三 氟 甲基 ，
苯 的反 应 来 实 现 的 ， 后 进 一 步 合 成 ３ ５一双 三 氟 然 ，
阿瑞吡坦中间体3，5-双（三氟甲基）苯乙醇的不对称合成
阿瑞吡坦中间体3，5-双（三氟甲基）苯乙醇的不对称合成杜刚【摘要】手性醇是手性药物重要的砌块，手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇是手性药物阿瑞吡坦的砌块。
本文综述了手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇催化合成方法，并对各种合成方法进行的比较分析。
%Enantiomerically pure alcohols was particularly useful as building blocks for the synthesis of phar-maceuticals, 3,5-Bis(trifluoromethyl)-1-phenethanol was building blocks of Aprepitant. Progress on the synthesis of chiral3,5-bis (trifluoromethyl)-1-phenethanol with the comparative analysis of synthetic methods was also sum-marized.【期刊名称】《化学工程师》【年(卷),期】2014(000)008【总页数】3页(P58-60)【关键词】中间体;3,5-双(三氟甲基)苯乙醇;不对称合成【作者】杜刚【作者单位】陕西国防工业职业技术学院化学工程学院，陕西西安 710302【正文语种】中文【中图分类】O641.6手性醇是手性药物重要的砌块，手性化合物3, 5-双（三氟甲基）苯乙醇是合成阿瑞吡坦的关键中间体[1，2]，阿瑞吡坦具有减少呕吐和延迟性呕吐的效果[3]。
当前不对称合成手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇的方法主要有化学法[4]和生物法[5]，本文重点对这两种合成方法进行比较分析。
化学催化法不对称合成手性醇通常具有较高的收率高，反应速度快，但是条件苛刻，催化剂昂贵，手性醇的对映体过剩量低的问题。
化学催化合成的催化剂种类有很多，常用的有噁族硼烷类催化剂（CBS）[6]，以及手性配体与钌（Ru）、铱（Ir）等过渡金属形成的络合物催化剂[7]等。
动力学拆分制备(R)-3,5-双三氟甲基苯乙醇
Ｎ ｏ ｖ ｏ ｚ ） ｒ ｍ ４ ３ ５ 和Ｒ ｈ ｉ ｚ ｏ ｐ ｕ ｓ ａ ｒ ｒ ｈ ｉ ｚ ｕ ｓ 。以 Ｒ ｈ ｉ ｚ ｏ ｐ ｕ ｓ ａ ｒ ｒ ｈ ｉ ｚ ｕ ｓ 作为 实验脂肪 酶，考察 了影响其动力 学拆分 的因素 ，包
括溶 剂、 反应温度 和底物浓度 ， 获得最佳 的反应 条件为 ： 正 己烷作 为溶 剂， ４ ０ ℃下反应 ， 底物 浓度 为 １ ０ ０ ｍｍｏ ｌ ／ Ｌ 。 在最佳 的条件 下，以 乙酸 乙烯酯作为酰基供体 进行 动力 学拆 分反应 ，经过后期 的分 离纯化，成功 制备得到 了 Ｐ ． ｅ ． 值接近 １ ０ ０ ％的 ） ３ ， ５ ． 双三 氟甲基 苯 乙醇 。 关键 词： ） ． ３ ， ５ ． 双三 氟甲基苯 乙醇；动力学拆分 ；３ ， ５ ． 双三 氟甲基苯 乙酮。
摘
要 ：通 过动力 学拆 分方法 ，由 ３ ， ５ ． ￣． － Ｅ － 氟甲基苯 乙酮 出发 ，经过 Ｎａ ＢＨ ４ 还 原 ，制备得 到 高纯度 消旋化的
（ Ｒ ． ３ ， ５ ． 双三 氟甲基 苯 乙醇。经过 筛选得到 ２ 种 高效 高选择性动 力学拆分 ， ． ３ ， ５ ． 双三氟 甲基苯 乙醇的脂肪酶：
ＷＡＮＧ Ｌｉ ａｎ ｇ，ＸＵ Ｇａ ｎ ｇ， Ｙ ＡＮＧ Ｌｉ ｒ ｏ ｎ ｇ
（ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｂｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｅ ｎ ｇ ｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ ，Ｚ ｈ ｅ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｈａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ３ １ ０ ０ ２ ７ ，Ｚ ｈ ｅ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
化
一种同时制备3,5-二甲基苯酚和均三甲苯的方法[发明专利]
![一种同时制备3,5-二甲基苯酚和均三甲苯的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/b74ec679c950ad02de80d4d8d15abe23492f0372.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810037387.6(22)申请日 2018.01.16(71)申请人 北京化工大学地址 100000 北京市朝阳区北三环东路15号(72)发明人 刘清雅 王冬 刘振宇 (74)专利代理机构 北京高沃律师事务所 11569代理人 刘奇(51)Int.Cl.C07C 1/207(2006.01)C07C 15/02(2006.01)C07C 37/07(2006.01)C07C 39/07(2006.01)(54)发明名称一种同时制备3,5-二甲基苯酚和均三甲苯的方法(57)摘要本发明提供了一种同时制备3,5-二甲基苯酚和均三甲苯的方法，属于有机合成技术领域。
具体讲，该方法涉及一种以丙酮为原料、以电石(主成分碳化钙)为催化剂和吸水剂，密闭反应器中升温至200-350℃反应，同时合成3,5-二甲基苯酚和均三甲苯的方法。
该方法无需使用昂贵的贵金属或稀有金属催化剂，充分利用碳化钙优异的催化性能和强吸水性能，实现丙酮缩合反应和异佛尔酮芳构化反应的耦合，方法简单、工艺路线短、成本低廉，反应温度低、3,5-二甲基苯酚和均三甲苯的收率高、产品可调节性好，具有广阔的工业化应用前景。
权利要求书1页 说明书5页 附图1页CN 108083962 A 2018.05.29C N 108083962A1.一种同时制备3,5-二甲基苯酚和均三甲苯的方法，其特征在于：在惰性气氛中和碳化钙催化作用下，发生丙酮缩合反应和中间产物异佛尔酮芳构化反应，得到3,5-二甲基苯酚和均三甲苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述丙酮缩合反应和异佛尔酮芳构化反应的温度为200～350℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述丙酮缩合反应和异佛尔酮芳构化反应的温度为250～300℃。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述丙酮缩合反应和异佛尔酮芳构化反应的时间为1～15h。
一种高纯度3,5-双三氟甲基苄醇的制备工艺
一种高纯度3,5-双三氟甲基苄醇的制备工艺
高纯度3,5-双三氟甲基苄醇的制备工艺如下：
1. 原料准备：三氟甲基苄溶液、苄醇、氢氧化钠溶液、水、醋酸。
2. 反应设备：反应釜、搅拌器、加热装置、冷却装置、分离装置。
3. 反应步骤：
a) 在反应釜中加入苄醇和氢氧化钠溶液，通过搅拌器混合均匀。
b) 加热反应釜至适当的温度（例如80℃）。
c) 将三氟甲基苄溶液缓慢加入到反应釜中，同时保持温度恒定。
d) 反应进行一定时间后，加入适量的醋酸调节反应体系的酸
碱度。
e) 继续反应一段时间，直到反应完全进行。
f) 关闭加热装置，将反应体系冷却至室温。
4. 终产物分离：将反应体系中的终产物通过分离装置进行分离和提取。
5. 精炼过程：将分离出的产物进行一系列精炼过程，包括晶体化、重结晶、洗涤和干燥等步骤，以提高其纯度。
6. 检测和纯化：通过各种分析方法对产品进行检测和验证，如NMR、GC-MS等。
在必要时，采用再结晶、蒸馏等纯化方法
提高产品的纯度。
7. 包装储存：将高纯度的3,5-双三氟甲基苄醇进行包装和储存，以保证产品的质量和稳定性。
需要注意的是，制备过程中需要严格控制反应条件和操作步骤，以提高产品的纯度和产率。
同时，对所有操作涉及到的溶剂和试剂进行安全控制和废弃物处理，确保工艺的环境友好性和可持续性。
一种高纯度3,5-双三氟甲基苄醇的制备工艺
一种高纯度3,5-双三氟甲基苄醇的制备工艺双三氟甲基苄醇是一种重要的有机试剂，广泛应用于有机合成和医药领域。
以下是一种高纯度3,5-双三氟甲基苄醇的制备工艺的参考内容。
3,5-双三氟甲基苄醇的制备方法通常包括以下几个步骤：氯化苄和三氟甲醛反应得到3,5-二氯三氟甲基苄醇，然后通过醇解的方式得到3,5-双三氟甲基苄醇。
首先，氯化苄和三氟甲醛反应。
具体步骤如下：1. 在反应釜中加入氯化苄（摩尔比1:1.5）和甲醛溶液，控制反应温度在-10°C至-5°C之间。
2. 缓慢滴加三氟甲醛，反应进行3-4小时。
3. 将反应速率控制在1滴/秒左右，同时保持反应温度。
4. 反应结束后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌几分钟。
5. 将有机相分离，用饱和氯化钠溶液多次萃取，最后用浓缩机将溶剂去除，得到3,5-二氯三氟甲基苄醇。
然后，进行醇解反应。
具体步骤如下：1. 在反应釜中加入3,5-二氯三氟甲基苄醇（摩尔比1:1.1）和氢氟酸乙酯（HF·Et2O）。
2. 控制反应温度在-10°C至-5°C之间，搅拌反应2小时。
3. 反应结束后，缓慢加入过量的饱和氢氧化钠溶液，调节pH 至中性。
4. 反应混合物经过萃取、洗涤、浓缩、再结晶等步骤，最后得到3,5-双三氟甲基苄醇。
需要注意的是，在制备过程中，应尽量避免空气和水分的接触，以保证产品的高纯度。
此外，在操作过程中要注意安全，低温条件下反应剧烈，需控制好温度和反应速度，避免产生氢氟酸蒸气。
以上就是一种高纯度3,5-双三氟甲基苄醇的制备工艺的参考内容。
该方法在实际生产中可根据具体需求进行优化和改进，以提高产率和纯度。
3,5-二三氟甲基苯甲醛的合成
3,5-二三氟甲基苯甲醛是一种重要的有机合成中间体，广泛用于医药、农药、染料等领域。
它具有多功能化合物的合成潜力，受到了广泛的关注和研究。
本文将介绍3,5-二三氟甲基苯甲醛的合成方法及其应用。
1. 3,5-二三氟甲基苯甲醛的合成方法：1.1 氟化反应：3,5-二三氟甲基苯甲醛的合成方法之一是通过氟化反应得到。
一般采用三氟甲基苄溴和三氟甲基苄基溴和氢氧化钠在甲醇中反应生成草酸三氟甲基酯。
随后采用氧化溴化铵反应生成当量三氟甲苯酮衍生物，再和溴代烷基反应生成3,5-二三氟甲基苄基溴。
最后用碱性氧化剂氧化溴代烷基得到3,5-二三氟甲基苄基醛。
1.2 溴代烷基的催化氢化反应：另一种合成方法是利用溴代烷基的催化氢化反应。
在氯化镍为催化剂、三氟氯丙酮为溶剂、氢气气氛下发生，可以得到3,5-二三氟甲基苄基醛。
2. 3,5-二三氟甲基苯甲醛的应用：2.1 医药领域：3,5-二三氟甲基苯甲醛在医药领域具有重要的应用价值。
它可以作为一种重要的中间体，参与生物碱、生物素、激素等的合成，对于药物研发起到了至关重要的作用。
2.2 农药领域：在农药领域，3,5-二三氟甲基苯甲醛也有着广泛的应用。
它可以作为优良的杀虫剂和杀菌剂的前体物质，用于农作物的保护和防治。
2.3 染料领域：3,5-二三氟甲基苯甲醛也可以作为染料领域的合成原料。
它可以参与许多重要染料的合成过程，为纺织品、皮革等提供了丰富的颜色选择。
3,5-二三氟甲基苯甲醛作为一种重要的有机合成中间体，具有着广泛的应用前景。
随着人们对其研究的不断深入，相信它在医药、农药、染料等领域的应用会得到更加广泛和深入的拓展。
3,5-二三氟甲基苯甲醛的合成及应用一直是有机合成领域的热点研究。
它不仅可以作为医药领域的重要中间体，还广泛用于农药和染料领域。
近年来，随着科学技术的不断进步，人们对其合成方法和应用进行了更深入的研究，为其在相关领域的应用和开发提供了更多的可能性。
3. 3,5-二三氟甲基苯甲醛的合成方法（续写）：在3,5-二三氟甲基苯甲醛的合成方法中，近年来也出现了一些新的研究成果。
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３５双 三氟 甲基 苯 乙酮是 重要 的化工 中间体 ， ，一 如 ｈ ｌ Ｔ ｏ ｓＨ ｐｎｒ ｎｅ和 ｈ ｍａ ｏ ｆｅ 后来 对 这个方 法作 了改进 ， 收
种 安 全 的合 成 ３，一 三 氟 甲基 苯 乙酮 方 法 ５双
台立 民 杨 宗生 赵 立强
（ 辽宁工程技术大学， 阜新
１３ ０ ；金凯（ ２０ ０ 阜新 ） 化工有限公司， 阜新
１３ ２ ） ２ １９
摘要 ： 以３，－ 三氟甲基 苯胺 为初 始原料 ， 用浓硫 酸为介 质和亚硝 酰硫 酸作为重 氮化试剂制备 ３ ５双三氟 甲基苯 ５双 利 ，－ 胺 重氮盐， 再与 乙醛肟反应合成 ３５ 双三氟 甲基苯 乙酮 。该方法 可以安全 、 ，－ 高效地制备 ３５ 双三氟 甲基苯 乙酮。 ，－ 关键词 ： ，－ ３ ５双三 氟甲基苯 乙酮； ，－ ３ ５双三 氟甲基苯胺 ； 重氮化 ； 乙醛肟
ＦＣ ３
署 ６Ｆ ｃ
１ １ 仪器 与试 剂 ．
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Ｍ ｒ ｒ ｘ０ 型 核 磁 共 振 仪 （ ａａ ； ｅ ｕ Ｖ ３ ０ ｃｙ Ｖ ｒ ｎ） ｉ
ＨＰ８ ０ Ｃ５７ ＭＳ色 质 联 用 仪 （ 普 公 司 ） Ｈ 一 ６９ Ｇ －９３ 惠 ； Ｐ
图 ２ 格 氏试 剂法合成 ３，一 三氟 甲基苯 乙酮 ５双
线 如下 （ ３ ： 图 ）
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１ 实验部分
Ｓｕｌ ｒ ｉ Ｆ。 ｆ ｉ Ａｃｄ ｕｃ Ｂ
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第４ ４卷第 ２期ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ２０ ０ ７年 ４月 研 究 论 文
一
染 料 与 染 色
ＤＹＥ Ｔ Ｆ ＡＮＤ Ｃ ＯＲ Ｉ Ｓ ＵＦ Ｓ ＯＬ ＡＴ ＯＮ
Ｖ １ ４ Ｎｏ ２ ｏ． ４ ．
Ａｐ ｌ ２ ０７ ｃ ｉ ｒｃ ０
持 ｌ 分钟使 反应完全。然后 ， ０ 降温至 １￣ 以下 ， ０（ ２ 滴
辽宁省教育厅高等学校科学研究项 目（ 划编号 ２０ ２ ０ ， 得到辽 计 ０５０ ）并 宁省企业博士后研究项 目 资助 （ 目编号 Ｂ ２０ ９ １７ ） 项 Ｈ ０ ５ ２ ０ ７
加 ３５双 三 氟 甲基 苯 胺 １５ （ ．ｍＬ ， 制 温 度 不 ，一 １ｇ ０５ ） 控
２） 。
问题 。
。该方法存在反应条件太苛 刻 （ 求无水 、 氮化试剂制备 ３ ５双三氟甲基苯胺 重氮盐再与乙醛 要 ，
ｃ ｃ
无 氧 ） 副产 物 较 多 和 溶 剂 易 燃 易 爆 、 全 性 较 低 等 肟 反应 合成 ３， 双 三 氟 甲基 苯 乙酮 的方 法 。合 成路 、 安 ５
Ｗｕ ｕｎ 和 Ａｂ ｃｔ ａ ｏ 等人 曾研究 以稀盐 ｌＫ ｈｌ ｆ ｅ ｌ ｅｈ Ｍ ｒ ｌ ｒ ｈｄ
在 ５０ Ｌ 的 三 口烧 瓶 中 ， 入 ９ ％ 的 浓 硫 酸 ０ｍ 加 ８
酸和 亚 硝 酸 钠 制 备 ３ ５双 三 氟 甲基 苯 胺 重 氮 盐 ， ，一 不 ６０ ， ９ ｇ在搅拌下用冰盐浴冷却至 ０～ ￣ 分批加入亚 ５ Ｃ， 加缓 冲盐 和还 原 剂 等 辅 助 原 料 ， 乙 醛 肟 反 应 合 成 硝 酸钠 ３ ．ｇ ０５ ｍ ， 制 温 度 不 超 过 ｌ ℃ 。约 与 ５ ３ （． １ Ｌ） 控 ０ ３５双三 氟 甲基苯 乙酮 ， ，一 收率 只有 ３ ％ ３ ７。Ｗｕｆ ｕ ３ 分钟加完后 ， 去冰盐浴。用水浴加热至 ７ ￣ Ｊ ｌＫ ０ 移 ０ Ｃ保
５９ Ａ型气相色谱仪 （ ８０ 惠普公司） 。所用 ３ ５双三氟 ，一
Ｏ ａＭａａｓｇ ｄ ｓｔ ｕ和 Ｋ ｔ ｒｄ ｎｂ 。 等 人 曾提 甲基苯胺 为 市售 工业 品 ， 度 为 ９ ．％ （ ｕ ａ ｕａａＭａａｕ。 ｓ 纯 ９４ 气相 色 谱 ） ； 出 以 ３ ５双 三 氟 甲基 苯 胺 为初 始 原 料 ， ，一 利用 芳 胺 重 其余试剂均 为市售化学纯或分析纯试 剂 ， 未经 提纯
氮盐合成 ３５双三氟 甲基苯乙酮 的方法 。但是该方 直 接使 用 。 ，
法 要 消耗 大量 的辅 助原 料 ， 乙酸 钠 这 样 的缓 冲盐 ， １ ２ 合成 如 ． 导致需 要 处 理 含 有 大 量 盐 类 的废 水 而 难 以工 业 化 。 １２ １ ３５双 三氟 甲基 苯胺 重氮 液 的制备 ． ． ，一
用来制备 Ｍ ８９ 图 １ ｊ Ｋ ６ （ ） 。通常是采用 以间 双三氟 率可提高到 ５ ％ ＿ 。 ０ ８ ｊ
甲基苯 为初 始 原 料 ， 溴 化 、 氏 化 、 乙 酐 或 乙酰 经 格 与 本文 参 考 ＷｕｆＫ ｈｌ ｌ ｕｎｅ和 Ｔ ｏ ｓＨ ｐｎｒ的方 ｈｍａ ｏｆｅ 氯 反 应 的 路 线 合 成 ３ ５双 三 氟 甲 基 苯 乙 酮 （ ， 图 法 ， 研究 了利用浓硫酸为介质 和亚硝酰硫酸作 为重
超过 ｌ ℃， ３ 分钟滴完 ， ２ 约 ０ 继续保持 ３ ４ ０～ ０分钟至
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鱼 ： 丝 ： 兰
鱼圭 釜 二 塞全 金盛 ： 三氩里基茎
法 、
２０ 年４ ０７ 月
反应 终 点 。 将 产 物 缓 缓 倾 人 盛 有 ３０ ０ ｇ碎 冰 的 步研究表 明： 反应 中 ３ ５双三氟 甲基苯胺 、 ，一 乙醛 肟、 １０ ｍ ００ Ｌ烧杯 中稀 释得 澄 清 重 氮 液 ， 人 少 量 的 氨基 硫酸铜水合物 、 加 亚硝 酸钠 的较佳摩 尔投料 比为 １ ：