2,4-二氟苯乙酮的制备研究

2,4二氟联苯合成工艺改进年产60吨中试可行性研究报告

2，4-二氟联苯合成工艺改进（60吨/年中试）可行性研究报告2006年9月一、概况本项目产品2，4-二氟联苯系合成非甾体消炎镇痛药氟苯水杨酸和氟罗布芬的重要中间体。

氟苯水杨酸由美国默克（Merck）公司于1975年研制成功上市，已正式收入英美药典，并在80余国上市。

本品对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨关节炎，术后和肿瘤引起的疼痛有较好疗效。

在国际市场上，非甾体消炎镇痛药（NSAID）近20年来发展迅速，其销售额占到了解热、消炎镇痛的1/3强，并有不断扩大之势，随着此类药物的迅猛发展，作为此类药物中间体的需求也会越来越大。

2003年，我公司建了一套年产30吨2，4-二氟联苯装置，在2年多的中试生产过程中，碰到了许多问题，原生产工艺劳动强度大，生产周期长，职业危害较大，产品收率很低，生产成本居高不下，直接影响工业化批量生产，投资无法获得利益。

经过一年多的探索实验，我们找到了一条全新的合成工艺路线，新工艺解决了原工艺中的问题，产品收率和产品质量大大提高，小试工艺已通过鉴定，现急需中试，以便实现工业化生产，创造经济效益。

项目产品2，4-二氟联苯合成新工艺是以2，4-二氟苯胺及苯为主要原料，采用自制的复合催化剂，以低碳醇亚硝酸酯为重氮化剂，在同一反应器内，一步完成重氮化、偶联反应而制得，收率以2，4-二氟苯胺计大于80%，含量达到99.5%。

本工艺解决了原工艺成本高、环境污染大、不利于工业化生产的难题。

新工艺已于2006年5月18日通过了江西省科技厅组织的科技成果鉴定，研制开发的复合催化剂，实现了芳胺与苯一步完成重氮、偶联反应从而制得目标产物，工艺路线新颖，有创新性，达到国内领先水平。

产品经法定机构检测，质量符合Q/JLY012-2004企业标准，用户试用后反映良好，质量达国际先进水平。

新工艺有利于提高2，4-二氟联苯在市场上的竞争力，而且也可以应用于生产系列卤代联苯产品，将具有更好的经济和社会效益。

2,4-二氯苯乙酮合成工艺的研究

文章编号：０２—１２（０８１ —０５０１０１４２０）１０３— ３
一蠹融蘩臻譬蔓麓一
化学工程师ＣｅｉａＥｇｎｅｈｍｃｌｎｉｅｒ
２００８年１１月
２４一二氯苯乙酮合成工艺的研究，
王雅珍，国华张
２４一二氯苯乙酮是淡黄色固体，种重要的，一
定的弊端，乙酰氯的沸点为５５￣易燃品，１～２Ｃ，其蒸
精细化工中间体，它是合成临床上第一个可供口服的氮唑类广谱抗真菌药酮康唑［一［一（，顺２２４一二氯基）２一（Ｈ一一１咪唑基一一甲基），一二氧１一１３
气与空气可形成混合物遇明火、高热能引起燃烧爆炸；受热分解释放出剧毒的光气和ＨｌＣ气体；遇水、
水蒸汽或乙醇剧烈反应甚至爆炸；明火会发生火遇
戊环一］甲基对甲苯磺酸酯（４一活性酯）中间体的重要原料。酮康唑…是一种高效、低毒、广谱抗真菌Ｌ口服药物。对皮真菌、２酵母菌（念珠菌属、秕糠
Ａｂｔａｔｓｒｃ：２，４一Ｄｉｈｏｏｃｔｐｅａｙｔｅｉｅｉ３一ｄｃｌｒｂｎｅｅａａｔｒａｎｃｔｃｌｒａｅｏｈｎｗｓｓｎｈｓｄｗｔ１，ｚｈｉｈｏｏｅｚｎｓｒｗｍａｅｌａｄａｅｉｉｃａｈｄｄｓｒａｅｔｏｃｌｔｎｎｙｒｅａｅｇｎｆａｙａｉ．Ｔｈａｔｒｈｔｈｖｎｕｎｅｏｈｃｉｎｗｅｅｉｖｓｉａｅ．ｈｅｕｔｉｏｅｆｃｏｓｔａａｅｉｆｅｃｎｔｅａｔｒｎｅｔｔｄＴｅｒｓｌｌｏｇｓｓｏｄｔａｈｐｉｌｃｎｉｏｅｅｍｏａａｉｆ１３一ｄｃｌｒｂｎｅｅｔｃｔｎｙｒｅ２１ａｄｔｅｔｍ－ｈｗｅ．ｈｔｔｅｏｔｍａｏｄｔｎｗｒｌｒｒｔｏ，ｉｏｉｈｏｏｅｚｎｏａｅｉａｈｄｄ：ｎｈｅｃｉ

2,4二氟联苯合成工艺改进年产60吨中试可行性研究报告

2，4-二氟联苯合成工艺改进（60吨/年中试）可行性研究报告2006年9月一、概况本项目产品2，4-二氟联苯系合成非甾体消炎镇痛药氟苯水杨酸和氟罗布芬的重要中间体。

氟苯水杨酸由美国默克（Merck）公司于1975年研制成功上市，已正式收入英美药典，并在80余国上市。

本品对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨关节炎，术后和肿瘤引起的疼痛有较好疗效。

在国际市场上，非甾体消炎镇痛药（NSAID）近20年来发展迅速，其销售额占到了解热、消炎镇痛的1/3强，并有不断扩大之势，随着此类药物的迅猛发展，作为此类药物中间体的需求也会越来越大。

2003年，我公司建了一套年产30吨2，4-二氟联苯装置，在2年多的中试生产过程中，碰到了许多问题，原生产工艺劳动强度大，生产周期长，职业危害较大，产品收率很低，生产成本居高不下，直接影响工业化批量生产，投资无法获得利益。

经过一年多的探索实验，我们找到了一条全新的合成工艺路线，新工艺解决了原工艺中的问题，产品收率和产品质量大大提高，小试工艺已通过鉴定，现急需中试，以便实现工业化生产，创造经济效益。

项目产品2，4-二氟联苯合成新工艺是以2，4-二氟苯胺及苯为主要原料，采用自制的复合催化剂，以低碳醇亚硝酸酯为重氮化剂，在同一反应器内，一步完成重氮化、偶联反应而制得，收率以2，4-二氟苯胺计大于80%，含量达到99.5%。

本工艺解决了原工艺成本高、环境污染大、不利于工业化生产的难题。

新工艺已于2006年5月18日通过了江西省科技厅组织的科技成果鉴定，研制开发的复合催化剂，实现了芳胺与苯一步完成重氮、偶联反应从而制得目标产物，工艺路线新颖，有创新性，达到国内领先水平。

产品经法定机构检测，质量符合Q/JLY012-2004企业标准，用户试用后反映良好，质量达国际先进水平。

新工艺有利于提高2，4-二氟联苯在市场上的竞争力，而且也可以应用于生产系列卤代联苯产品，将具有更好的经济和社会效益。

2,4-二氟联苯Friedel-Crafts酰化制备4-(2’,4’-二氟苯基)苯乙酮

第２６卷
第６期
江
面
科
学
Ｖｏ ห้องสมุดไป่ตู้ ｌ２６Ｎｏ．６Ｄｅ．ｏ８ｃ２０
２００８年１２月
ＪＡＮＧＸＩＳＥＮＣＥＩＣＩ
文章编号：０１３７（０８００５０１０ — ６９２０）６— ９７— ５
２４一氟联苯Ｆｉｅ —Ｃａｓ化制备，二ｒｄｌｒ酰ｅｔｆ４一（４一二氟苯基）乙酮２，苯
Ａｂｔａｔ４（４－ｉｕｒｐｅｙ）ａｅｐｅｏｅｗｓｓｎｈｓｅｙｕｉｇ２，一ｉｕｒｉｅｙｓｃ：－２，＇ｆｏｈｎ１ｃｔｈｎｎａｙｔｅｉｄｂｓ４ｄｏｏｐｎｌｒｄｌｏｏｚｎｌｆｂｈａｄａｅｌｈｏｄｓｅｃｎｓａｄｄｃｌｒｍｔａｅＣ３ＯＩｓｏｖｎ，１Ｉａａｃｔｙｅａｎｃｔｌｅａａｔｔ，ｎｉｏｏｅｈｎ（ＨＣ）ａｌｅｔＡＣ３ｓａｌｚｒｉｙｃｒｉｒａｈＣｓａｖ
ｆｅｅ— ｒｆｅｃｏ．ｈｐｉｚｄｒａｔｎｃｎｉｏｓｗｅｅｄｔｒｎｄｗｉｅｒｔｆ１０ｏｒｄｌｃａｔｒａｔｎＴｅｏｔｉｓｉｍｉｅｅｃｉｏｄｔｎｒｅｅｍｉｅｔｔａｉｏ．５ｆｒｏｉｈｈｏ
ＡＩ１Ｃ３：ＣＣＯＩａｄ１３ｒＣＣ１：２，＇ｄｆｏｏｉｈｎｌｈｅｔｍｐｒｔｒｆ１ ℃ ｆｒＨ３Ｃｎ．４ｆＨ３ＯＣｏ４－ｉｕｒｂｐｅｙ，ｔｅｅａｕｅｏ５ｌｏ

2’,4'-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮的合成

３反应６ｈ然后过滤残渣，压回收溶剂，粗０Ｃ），减得
品２．。２１ｇ
仪器：Ｔ４双目显微熔点测定仪，４０傅立叶Ｘ一８０变换红外光谱仪，Ｅ２０ＣＰ一４０ＨＮ自动元素分析仪，
将粗品倒入５０ｍＬ冰水中，入稀盐酸，粗加使品全部溶解，置分层后，分液漏斗除去不溶油状静用
物，层用碳酸氢钠中和，压过滤，获得白色结水减可晶１．，对分子质量为２３８熔点１４８４ｇ相２．１，０～
关键词：，４三氮唑；一一，二氟苯乙酮；转移催化剂；成１２，－２氯２４一相合中图分类号：ＴＱ４３５６．３文献标识码：Ａ
氟康唑是一种新型的三唑类抗真菌药物，特其点是制菌谱广，以口服，收完全，织器官内浓可吸组度高，除此之外，还有毒副作用小、床效果好等优临点，其作用机理是通过抑制细胞内细胞色素Ｐ５４０催化的羟化反应，麦角固醇合成受阻从而破坏了使真菌细胞的完整性，阻止了真菌细胞的生长及繁殖，是深部抗真菌的首选药物。但氟康唑的价格一直都很高，了降低其生产成本，们一直致力于对为人氟康唑及其中间体的研究。本文对氟康唑的重要中间体 —— ２，二氟一一１１２４三唑～一）乙４～２（，，一Ｈ一１基苯

三氯化铝催化合成2_氯_2_4_二氟苯乙酮_王秀兰

1 实验部分
1. 1 仪器与试剂
BZ19标准磨口仪器 ; X-4型双目视显微熔点仪 (北京电子光学设备厂 ) ; R-24B核磁共振仪 (日本日立公司生产 ) ; 1730付立叶变换红外光谱仪 (美国 PE公司生产 )。
间二氟苯 (上海联明化工厂 ) ; 氯乙酰氯 (氯乙酸与氯化亚砜在尿素催化下制备 [2 ] ) ; 无水三氯化铝、二氯甲烷均为分析纯。
Key words: 2-chlo ro-2′, 4′-dif luo rophenet hyl ket on; cataly tic; sy nthesis; alumi nium t richloride
(编辑: 张红霞 )
(上接第 308页 )
[ 3 ] 候毓汾 ,程侣伯主编 . 活性染料 [ M ] .北京: 化学工业出版社 , 1991: 516-528. [ 4 ] Heb eish A, Ei- Zairy M R, Ei - Rafi e M H et al . Poly ( acrylic acid ) s t arch composit e as a s ubs ti tu te fo r sodium algi nate i n prin ting cot -
见表 3.
表 1 试验因素与水平
因素
水
A
B
C
平间二氟苯与氯无水三氯化铝与反应时间
乙酰氯摩尔比氯乙酰氯摩尔比 /min
1 0. 8∶ 1. 0
0. 9∶ 1. 0
210
2 1. 0∶ 1. 0
1. 1∶ 1. 0260来自3 1. 2∶ 1. 0
1. 3∶ 1. 0
310
4 1. 4∶ 1. 0
264

中间体2_4_二羟基苯乙酮合成工艺研究

2 . 2 正交实验
影响合成反应的工艺条件很多 , 主要有物料用量、反应时间、反应温度、催化剂种类及用量等因素。为了综合考虑每个因素对反应产率的影响、成本和能耗等问题 , 以及确定最佳工艺条件 , 本实验设计了如下的正交实验。根据以上单因素实验结果 , 选择反应温度、反应时间、催化剂用量以及冰醋酸用量 4 个因素做 4 因素 3 水平的正交实验 , 实验设计见表 1, 实验结果与极差分析见表 2。表 1 正交实验因素水平表
max
1. 2 仪器
高效液相色谱仪、紫外分析仪、 W R S- 1A 数字熔点仪、精密电子天平等。
( nm ):
作者简介 : 曹晓燕 ( 1978- ) , 女 , 助教 , 主要从事精细化工方面的研究。 E - m ai:l caoxxyu@ 126
88
广州化工
2011 年 39 卷第 8 期
水平 1 2 3 反应温度 (A) / 120 135 150 催化剂用量 ( B) / g 14. 0 16. 0 18. 0 冰醋酸用量 ( C) / g 12. 0 18. 0 24. 0 反应时间 ( D ) /h 0 . 5 1 . 0 1 . 5
2011年 39卷第 8 期
表 2 正交实验结果表
d为主要因素取收率最高的水平是次重要的因素取收率最高的水平c是再次的水平因素取收率最高的水平两个水平时对产品收率的影响作用相差无几那么从减少设备腐蚀性和降低成本方面考虑应选取较低的催化剂用量从而组成较优化的工艺条件验证实验实验号反应温度13516
2011年 39卷第 8 期
广州化工
87
中间体 2 , 4- 二羟基苯乙酮合成工艺研究

2,4-二氟苯乙酮合成工艺的研究

2,4-二氟苯乙酮合成工艺的研究
杨双花
【期刊名称】《洛阳理工学院学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2012(022)004
【摘要】以间二氟苯和乙酰氯为原料,在三氯化铝催化下合成2,4-二氟苯乙酮.探讨了乙酰化试剂、催化剂与间二氟苯之间的比例,以及反应温度和时间对反应的影响,确定了最佳反应条件.
【总页数】3页(P18-20)
【作者】杨双花
【作者单位】洛阳理工学院环境工程与化学系,河南洛阳471023
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460
【相关文献】
1.中间体2,4-二羟基苯乙酮合成工艺研究 [J], 曹晓燕;刘小风;王建国
2.2,4-二氯苯乙酮合成工艺的研究 [J], 王雅珍;张国华
3.2,4-二氯-5-氟苯乙酮合成工艺研究 [J], 杨晓燕;曾建新;贾艳秋;刘定华
4.2,4-二氟苯乙酮的制备研究 [J], 王文明;李凌;程冬冬;辜高龙
5.2,4-二氟联苯Friedel-Crafts酰化制备4-(2′,4′-二氟苯基)苯乙酮 [J], 陈衍华;黄朝;谌开红
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2-氯-2,4-二氟苯乙酮的合成

1. 2-氯-2,4-二氟苯乙酮的概述2-氯-2,4-二氟苯乙酮是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、染料及其它有机合成领域。

它具有良好的化学稳定性和反应活性，对于合成复杂有机化合物具有重要意义。

2. 2-氯-2,4-二氟苯乙酮的合成途径目前，合成2-氯-2,4-二氟苯乙酮的方法主要有以下几种：1）邻二氟苯乙酸酐与氯化亚砜反应，生成2,4-二氟苯酚二氟苯甲酸酐，再进行乙酸酐酸化反应，得到2-氯-2,4-二氟苯乙酮；2）邻二氟苯乙酸与氯化亚砜反应，生成2,4-二氟苯基甘氨酸，再进行还原反应，得到2-氯-2,4-二氟苯乙酮；3）邻氟苯乙酸与氯化亚砜反应，生成2-氟-2,4-二氟苯乙酸，再进行氯化反应，得到2-氯-2,4-二氟苯乙酮。

3. 2-氯-2,4-二氟苯乙酮合成工艺优化在合成工艺中，提高2-氯-2,4-二氟苯乙酮的产率、纯度和环保性是关键。

目前，有研究表明采用催化剂、调整反应条件、改善原料质量等方法可以有效提高合成工艺的效率和经济性。

4. 2-氯-2,4-二氟苯乙酮的应用2-氯-2,4-二氟苯乙酮作为有机合成中的重要中间体，在医药、化工、材料等领域有着广泛的应用。

它可以用于合成抗生素、抗癌药物、染料等，对于人类健康和工业生产都具有重要意义。

5. 结语在有机合成领域，随着对新型化合物的需求不断增加，2-氯-2,4-二氟苯乙酮作为一种重要的有机合成中间体，其合成方法及应用价值日益受到重视。

未来，随着合成技术的不断进步和完善，相信2-氯-2,4-二氟苯乙酮将会在更多领域展现其重要作用。

在过去的几年中，2-氯-2,4-二氟苯乙酮的合成技术得到了进一步的发展和优化。

通过对合成工艺的深入研究和改进，科学家们不断尝试新的方法和途径，以提高合成工艺的效率和环保性。

在这些努力的推动下，现如今2-氯-2,4-二氟苯乙酮的合成方法已经更加成熟和可靠。

催化剂的运用成为提高合成工艺效率的重要手段。

研究表明，选择合适的催化剂对于促进反应的进行、提高产率和产物纯度至关重要。

一种2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法[发明专利]

专利名称：一种2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：鲁光英,周跃辉
申请号：CN202010335499.7
申请日：20200424
公开号：CN111518041A
公开日：
20200811
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种2’4’‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮的制备方法，以
2‑氯‑2'4'‑二氟苯乙酮为原料，与3‑氯‑1,2,4‑三氮唑反应得到2‑(3‑氯‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑)‑1‑(2,4‑二氟苯基)乙酮，再钯碳加氢脱卤得到最终产物2'4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮，以该方法制备2'4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮，步骤简单，操作方便，经济成本低，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。

申请人：湖南复瑞生物医药技术有限责任公司
地址：411200 湖南省湘潭市湘潭县易俗河镇杨柳西侧天易创业大厦12楼1202室
国籍：CN
代理机构：北京久维律师事务所
代理人：邢江峰
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一种制备高纯度2,4`-二氟二苯甲酮的方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.12.18C N 103449986 A(21)申请号 201310447701.5(22)申请日 2013.09.27C07C 45/46(2006.01)C07C 49/813(2006.01)(71)申请人盐城格瑞茵化工有限公司地址224400 江苏省盐城市阜宁县澳洋工业园鼎蓝路6号(72)发明人朱其军殷剑(74)专利代理机构天津市杰盈专利代理有限公司 12207代理人朱红星(54)发明名称一种制备高纯度2,4`-二氟二苯甲酮的方法(57)摘要本发明公开了一种制备高纯度2,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，合成时使用一种或多种复配溶剂，如氟苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、硝基苯，以邻氟苯甲酰氯与氟苯为原料，无水三氯化铝作催化剂，反应结束后，水解脱溶，经后处理、重结晶后得到高纯度目标产物；其中邻氟苯甲酰氯：氟苯为原料：无水三氯化铝的质量份数比为1﹕1-3﹕0.5-1.5。

本发明合成路线简单，绿色环保，成本低廉，产率高，更适合工业化生产。

(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书4页(10)申请公布号CN 103449986 A *CN103449986A*1/1页1.一种制备高纯度2,4'-二氟二苯甲酮的方法，其特征在于，合成时使用一种或多种复配溶剂，以邻氟苯甲酰氯与氟苯为原料，无水三氯化铝作催化剂，反应结束后，水解脱溶，经后处理、重结晶后得到高纯度目标产物；其中邻氟苯甲酰氯：氟苯为原料：无水三氯化铝的重量份数比为1﹕1-3﹕0.5-1.5。

2.权利要求1所述的制备方法，所述的后处理过程为：1）采用蒸馏去除有机溶剂后，冷却析晶制得高纯度2,4'-二氟二苯甲酮；2）采用蒸馏去除有机溶剂后，用重结晶的方法制得高纯度2,4'-二氟二苯甲酮。