人胰岛素类似物-Lispro胰岛素的研究进展
赖脯胰岛素说明书
【药物名称】中文通用名称：赖脯胰岛素英文通用名称：Insulin Lispro其他名称：基因重组胰岛素、莱斯普鲁胰岛素、优泌乐、重组赖脯胰岛素、Humalog、Recombinant Insulin Lispro。
【临床应用】用于需控制高血糖的糖尿病，尤其适用于生活不规律、外出活动较多的用胰岛素治疗的糖尿病以及常发生低血糖的1型糖尿病。
【药理】1.药效学本药系速效人胰岛素类似物，是将人胰岛素β链28、29位的脯氨酸、赖氨酸互换而制成。
本药生理效应及作用机制基本与正规胰岛素相同，但与后者相比具有皮下注射后吸收、起效更快、持续时间更短的特点，可更好地控制餐后高血糖而较少引起低血糖。
2.药动学本药皮下注射后15-20分钟起效，30-60分钟达血药峰浓度(比人正规胰岛素更高)，持续4-5小时。
其吸收速率和起效时间受注射部位和其他因素影响。
【注意事项】1.禁忌症(1)对本药过敏者。
(2)患者低血糖发作时。
2.慎用尚不明确。
3.药物对儿童的影响12岁以下儿童用药安全性和有效性尚未确定。
4.药物对妊娠的影响妊娠期使用本药的临床实验尚未进行，孕妇不推荐使用。
但已知胰岛素需要量在妊娠早期减少，妊娠中，晚期增加，而产妇对胰岛素的需要量减少，因此在整个妊娠过程中应维持良好的血糖控制。
妊娠糖尿病患者分娩后，其体内葡萄糖稳定性也发生变化(某些个体血糖可恢复正常)，因此应于分娩后6周以上复查，按标准重新分类。
5.药物对哺乳的影响尚不明确本药是否泌入乳汁(但已知人胰岛素可泌入乳汁)。
哺乳妇女应调整剂量、饮食或两者同时调整。
6.用药前后及用药时应当检查或监测(1)各时点检测血糖(如各餐前、餐后及睡前)并定期测血糖化血红蛋白(以帮助制订降糖药的治疗方案)。
(2)每次随访应包括体重、体重指数、血压、尼龙丝试验、足背动脉搏动等。
(3)部分病情须定期检测视力、眼底、血脂谱、肝肾功能、尿常规、尿白蛋白排泄率、心电图、神经传导速率等，以发现微血管、大血管病变或神经病变等。
胰岛素类似物
胰岛素及胰岛素类似物市场分析2011年6月一、胰岛素类似物概况1.速效胰岛素类似物——以赖脯胰岛素为代表人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。
如果改变该区域的氨基酸组成及排列，则有可能降低胰岛素单体间的相互作用力，使之不易形成稳定的六聚体，皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。
目前临床上运用的速效胰岛素类似物其一是赖脯胰岛素(lispro)，将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素(诺和锐，aspart)，将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。
2.长效胰岛素类似物——以甘精胰岛素为代表长效胰岛素类似物-甘精胰岛素通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代)，且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸，从而改变了等电点(pH5.4～6.7)。
甘精胰岛素在酸性溶液(pH4.0)中呈溶解状态，能保持结构稳定,注射到皮下组织(中性环境)后，可形成微沉淀物。
这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长，可发挥长效作用。
但不能很好地预测沉淀及沉淀物再溶解过程，这些皮下的结晶同样会引起胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。
另外，由于其制剂为酸性，易导致注射部位疼痛。
另一长效胰岛素类似物--地特胰岛素去除了人胰岛素B30位的氨基酸，并在B29位的赖氨酸上增加了一个C14肉豆蔻酸侧链。
在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。
在单体状态下，含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。
在血浆中，98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合，向靶组织的扩散较未结合白蛋白的胰岛素要慢，从而发挥长效作用。
表1. 胰岛素类似物概况二、胰岛素类似物市场情况1．国外胰岛素产品种类及市场分析2010年全球胰岛素制剂的销售额为159亿美元（折合原料药超过10吨），比2008年增长27%；诺和诺德、安万特、礼来3家大公司占有全球99%的人胰岛素市场份额，市场占有率分别为45%、30%、24%。
胰岛素研究的最新进展
胰岛素研究的最新进展胰岛素在人类身体中扮演着非常重要的角色，它是一种生长激素，可稳定血液糖含量，促进蛋白质合成和存储脂肪。
随着时间的推移，胰岛素的研究也在不断地深入发展。
本文将介绍近期几项关于胰岛素的最新研究进展，主要包括胰岛素制剂与胰岛素分泌机制方面。
一、胰岛素制剂方面的研究进展1. 胰岛素的生产和制造胰岛素位于胰腺中的胰岛，以人工制造的形式被用于治疗糖尿病患者。
近期的研究重点是优化胰岛素制造过程，实现大规模生产、提高纯度和稳定性。
目前，研究人员已经成功制备了纳米级别的胰岛素球体，有望用于糖尿病肥胖患者的治疗效果。
2. 胰岛素管理方案为了优化糖尿病患者的管理方案和提高胰岛素的效率，研究人员一直在改良胰岛素注射方法和剂量。
据最新研究表明，通过水合胶囊附着在胸部皮肤上，可以提高胰岛素使用效率和减轻胰岛素注射对患者的心理负担。
二、胰岛素分泌机制方面的研究进展1. 胰岛素分泌机制的研究胰岛素的分泌来源于胰岛B细胞，通过胰岛素泡融合细胞膜释放胰岛素。
近年来，研究人员发现多种无线电荧光技术如单核苷酸荧光亮化，利用荧光探针探测B细胞中胰岛素的分泌过程。
这些技术的应用已经使研究人员更加深入地了解了胰岛素分泌机制，并有望在未来推动针对糖尿病的新方法的开发。
2. 峰值转运近期的一项研究发现，具有同等能力的胰岛素释放可能产生不同程度的响应。
这与胰岛素释放过程存在一定的峰值转运关联，本研究为针对糖尿病新型治疗的开发又一个有希望的发现。
结论总体而言，最新的胰岛素研究一方面是向更好地理解胰岛素作用机理的迈进，另一方面是为更好地治疗糖尿病和相关疾病的开发提供了更好的条件和方向。
未来，胰岛素研究的重点将更加注重胰岛素的机理和新型治疗的研究，为人们带来更好的医学治疗效果。
预混胰岛素在糖尿病治疗中的利弊分析
预混胰岛素在糖尿病治疗中的利弊分析目前，临床使用最多的胰岛素就是预混胰岛素或预混胰岛素类似物，这类药物最大的特点就是使用方便，但对这类制剂，其安全性有效性究竟如何，目前国内并没有系列的报道。
下面发表的是崔岱博士撰写的一篇综述，已经发表于《中国实用内科杂志》，从这篇文献里，我们可以清晰地了解胰岛素或胰岛素类似物的混合制剂在糖尿病治疗中的地位和作用，并对其安全性有个更加明确的把握。
1921年，Banting和Best成功分离出胰岛素，开创了糖尿病治疗的新纪元。
时值今日，胰岛素已经成为所有1型糖尿病和许多2型糖尿病患者的主要治疗药物。
正常生理状态下胰岛素的分泌包括基础分泌和餐时分泌，两餐之间和夜间恢复到正常的基线水平。
糖尿病时胰岛素分泌不足，表现为餐时胰岛素水平不能达到峰值和基础胰岛素分泌不足。
预混胰岛素为短效或速效胰岛素与中长效胰岛素的混合制剂，其既能补充基础胰岛素，又含有快速起效的短效或速效胰岛素来纠正餐时胰岛素分泌不足，达到空腹和餐后血糖双相控制的目的。
目前，预混胰岛素主要有预混人胰岛素及预混人胰岛素类似物。
1、预混人胰岛素预混人胰岛素为常规胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂，患者只需1日2次注射,是目前最简单也是最常用的胰岛素治疗方案。
据估计，全世界约40%的糖尿病患者使用预混人胰岛素。
目前在我国常用的剂型有优泌林70/30、诺和灵30R及诺和灵50R。
预混胰岛素中的短效胰岛素以六聚体形式存在，注入皮下后，必须通过体液的不断稀释、解聚作用,使大分子的胰岛素六聚体解聚为单体小分子后才能穿过毛细血管膜上的微小孔隙进入血液。
因此，必须在进餐前30分钟皮下注射，才能与人进食后的血糖高峰时间同步，否则，易出现餐后高血糖和下一餐前的低血糖。
若注射剂量较大时，可在皮下储存，疗效与持续时间难以预计。
中效和长效胰岛素含有不同比例的鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子，可用做基础胰岛素降低空腹血糖和两餐之间的血糖。
胰岛素研究状况分析和调研2014-10-14 13.57.4
胰岛素研发状况分析及调研魏利军在物质生活得到不断满足的今天，糖尿病越来越成为人们的烦恼，在Ⅰ型糖尿病和口服降糖药无法控制血糖的Ⅱ型糖尿病的治疗领域，胰岛素具有不可替代的作用。
如今已经发展到第三代胰岛素，第一代为动物胰岛素，第二代为重组人胰岛素，第三代为重组人胰岛素类似物。
按照胰岛素的作用时间长短可以分成三类：速效胰岛素，其主要用于餐后血糖控制；中效和长效胰岛素，其主要用于长期血糖控制，以减少注射次数，降低血糖峰谷波动，因此中长效胰岛素又统称基础胰岛素。
1. 已经上市的胰岛素1.1甘精胰岛素（Insulin glargine）甘精胰岛素由赛诺菲公司研发，于2000年4月获FDA批准，商品名为Lantus。
甘精胰岛素是一种重组胰岛素，结构特征为A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B链末端两个精氨酸的接入，增加了胰岛素的碱性，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，从而缓慢平稳降糖。
临床药理学的研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素，效价相同，而且每日只需注射一次。
2008年6月，旧金山美国糖尿病协会第68届学术会上，赛诺菲公开了一项为期5年四期临床研究数据，在受试的1017名患者中，甘精胰岛素疗效方面不劣效性于中性低精蛋白锌人胰岛素，实验组和对照组均实现平均空腹血糖7.7mM的终点，与对照组相比，受试组患者低血糖幅度小0.21%【1】。
同样发布在2009年6月的数据表明，甘精胰岛素的低血糖发生率相比中性低精蛋白锌人胰岛素要低。
甘精胰岛素上市以来取得了非常好市场反响，2013年，赛诺菲靠甘精胰岛素取得了超过75亿美元的销售额，据Drug anlyst分析师预测，Lantus最高销售额可突破100亿美元【2】。
然而随着化合物专利即将到期，FDA 于2014年8月批准了礼来和勃林格殷格的甘精胰岛素仿制药，商品名为Basaglar。
中国方面，甘李药业无效了赛诺菲的专利，取得了上市销售权。
胰岛素制剂的历史演变及发展状况
不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别
S
S
GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
1
5
10
15
2sn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val Cys
注射给药——胰岛素类似物
(6)速效胰岛素 均为胰岛素类似物，包括门冬胰岛素和赖脯胰岛素。速效胰 岛素类似物避免了短效人胰岛素的缺点。它起效快，达峰快，半衰期短， 清除快，与餐后高血糖状态同步，恢复基础状态快，更加符合生理要求。
（7）短效胰岛素 由未被修饰的胰岛素组成，起效相对迅速，皮下给药后， 起始作用时间为30min，最大作用时间为3h，维持作用时间为8h。短效 胰岛素被用于覆盖膳食的胰岛素需求，主要控制餐后血糖，为了能有时 间吸收，应该在进餐前20～30min注射，如果餐前血糖较低，则可在餐 前立即注射。
胰岛素的给药系统
1.注射给药 通过改变胰岛素的分子结构或不同分子结构的 胰岛素组成，改变药物的作用速度和程度。 改变注射给药方式
2.非注射给药 口服给药 肺部给药 鼻腔、口腔、眼部和直肠等粘膜给药 透皮吸收给药 可调式胰岛素给药系统
注射给药——胰岛素类似物
20世纪90年代末，在对胰岛素结构和成分的深入研究 中发现，对肽链进行修饰可能改变其理化和生物学特 征，研制出更适合人体生理需要的胰岛素类似物。或 吸收更快、或吸收更加缓慢平缓，但均未改变人胰岛 素的主要生物学功能，并较重组人胰岛素能更好地模 拟内源性胰岛素的分泌。 其中，速效胰岛素类似物通过修饰胰岛素分子间及内 部作用的重要区域，使其起效、达峰及维持时间较人 胰岛素缩短，更符合生理餐后胰岛素谱，临床使用后 可使餐后血糖更加平稳，一般不会引起夜间低血糖； 而长效胰岛素类似物通过改变胰岛素等电点或增加胰 岛素分子质量的方法，使其分解、吸收作用延长，吸 收变异度小且无峰值，更好地模拟人体生理基础胰岛 素的分泌，临床实践证明其应用后低血糖的危险性较 中效人胰岛素小。
人胰岛素类似物-Lispro胰岛素的研究进展
会推荐)8小时内对代谢指标作了估价，所有患者均接受特慢胰岛素(Ultralente,0.2u/kg)，1组单独使用，另4组在早晨标准餐前随机与下列方案组合：(1)RHI 0.15u/kg;(2)Lispro 0.15u/kg;(3)Lispro 0.1u/kg;(4)Lispro与RHI混合物(1:1)0.15u/kg。结果显示餐后血糖峰值在(2)、(3)、(4)组均较(1)及特慢胰岛素组显著下降，且显示在8小时平均血糖水平在(1)、(2)、(4)组间无显著差异。此外，Lispro组〔(2)、(3)、(4)〕游离胰岛素峰值出现得较早，较高，而(1)组在第8小时平均胰岛素水平仍较高，提示用RHI后持续性高胰岛素血症可能引起部分病例发生餐后晚期低血糖。由于Lispro与特慢胰岛素合用时，餐后8小时降糖作用稳定，若恰当掌握剂量，可改善GHb水平〔11〕。晚近Zinman对30例1型糖尿病患者作了随机双盲交叉试验，与RHI组相比，Lispro组HbA1c水平显著降低，三餐后1小时血糖显著改善，而餐前、晚间及2Am血糖值无明显差异〔12〕。提示Lispro对餐后血糖及HbA1c水平均有显著下降，且不会引起餐后晚期血糖升高。
NPH 1-2 5-7 13-18
慢胰岛素 1-3 4-8 13-20
三、免疫原性
Lispro的结构与RHI有所不同，该差异能否改变免疫原性，从而改变了体内胰岛素抗体状态，尤其能否提高胰岛素抗体的阳性率?为此Fineberg用自身空白消减试验(Self-blank subtraction assay)对以往应用胰岛素的糖尿病患者作了胰岛素特异抗体(ISA)、Lispro特异性抗体(LSA)及交叉性抗体(CRA)估价，结果显示用Lispro治疗前LSA 0-4%阳性，ISA 10%阳性，而CRA 30-50%阳性，改用Lispro 6月后未见ISA，LSA及CRA的阳性率及阳性状态呈显著改变，表明Lispro并未增强免疫原性〔5〕。然而Lahtela〔6〕报道一例用人胰岛素伴发严重胰岛素抵抗的患者，改用Lispro后，经一年随访胰岛素剂量、HbA1c及胰岛素抗体水平均呈显著下降，晨间低血糖反应消失，提示Lispro与人胰岛素分子结构不同，亦可能阻止了Lispro与胰岛素抗体的结合，改善了胰岛素的敏感性，因而认为Lispro可作为免疫原性胰岛素抵抗的治疗。
利司扑兰评审报告
利司扑兰评审报告全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：1. 药物简介让我们先了解一下利司扑兰这种药物的基本情况。
利司扑兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，通过抑制5-羟色胺再摄取来增加5-羟色胺在神经元间的浓度，从而调节神经递质的平衡，从而起到镇静和抗抑郁的作用。
利司扑兰被广泛应用于治疗焦虑症、抑郁症以及其他神经系统疾病，是一种疗效显著且安全性较高的药物。
2. 临床试验结果3. 安全性评估在药物评审中，安全性是一个至关重要的指标。
根据利司扑兰的评审报告显示，该药物在临床试验中未出现严重的不良反应和安全性问题。
利司扑兰的常见不良反应包括头痛、恶心、失眠等，但这些不良反应通常是轻度的且可逆的。
综合分析结果显示，利司扑兰在安全性方面表现良好，对患者的生命健康没有明显的威胁。
4. 适应症和禁忌症5. 用药注意事项评审报告中提到了一些用药注意事项，患者在使用利司扑兰时需要谨慎遵守。
患者应按照医生的指导和处方来服用利司扑兰，不能随意更改剂量或停止药物使用。
服药期间应避免同时饮酒或使用其他中枢神经系统抑制药物，以免增加不良反应的风险。
老年患者应根据自身情况适当调整剂量，以确保安全有效地治疗。
第二篇示例：利司扑兰（Lisapulan）是一种用于医学实验室研究的化合物，经常用作抑制细菌生长和繁殖的药物。
在这份利司扑兰评审报告中，我们将对该化合物的化学性质、药理学特性、临床应用和安全性进行综合评估。
让我们来了解一下利司扑兰的化学性质。
利司扑兰是一种合成的氨基甲酸酯类化合物，其化学式为C9H12N2O5，分子量为232.2。
它的结构中含有一个氨基甲酸酯基团，这使得它能够与靶细胞的核酸相互作用，从而抑制细菌的复制和转录过程。
利司扑兰是一种白色结晶性粉末，可以溶解在水中，具有较好的溶解性和稳定性。
在药理学方面，利司扑兰被广泛应用于临床实践中，主要用于治疗各种细菌感染，包括呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染等。
其抗菌谱广泛，对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有很好的抑制作用。
重组人胰岛素类似物的HPLC分析
参考文献1 张静,施裕珍,王海燕等.左旋氧氟沙星血药浓度测定及药物动力学.中国临床药学杂志,1999,8(3):1552 孙春华,李可欣,曹国颖等.健康受试者口服Levofloxaci ne的药动学研究.中国药房,1995,6(11):233 张宏文,邵志高.反相高效液相色谱法测定左旋氧氟沙星血药浓度.中国药房,1998,9(1):284 Goodwin SD,Gallis HA,Chow AT,et al.Pharmacokinetics andsafety of levofloxacin in patients w ith human immunodeciency virus infecti on.Antimicrob Agent Chemoth,1994,38(4):799(本文于1999年10月29日收到)Determination of Levofloxacin Hydrochloride in Human Plasma by RP-HPLCFu Chunmei,Li Zhangw an,Hong Zheng and Liu Sankang(S chool of Pharmacy,West China Univ ersity o f M edic al S cience,Chengd u 610041)Abstract Objective:To determine the concentration of levofloxacin(LVFX)in human plasma after a sing le dose of domestic LVFX capsule or im ported LVFX tablet by RP-HPLC and to study the pharmacokinetics of LVFX.Methods:The prepared sam ple w as injected onto the column of Phenomenex Luna C18(2)(150m m 4 6mm,5 m),with ethanol-0 2mol L-1ammonium acetate buffer(pH2 4)(16!84)as mobile phase,LVFX was detected w ith fluorescene( ex=295nm, em=480nm).Results:The calibration curve w as linear in the range of0 06to3 08mg L-1(r=0 9994),the clean-up recovery of LVFX w as81 58% ~87 76%,the analy tical recovery was96 94%~102 2%,the RSD s of w ithin-day and day-to-day w ere 2 2%~4 6%and1 2%~3 7%respectively.C onclusions:T he method w as simple,sensitive and good e nough to be used in pharmacokinetic study of LVFX.Ethanol used as RP-HPLC mobile phase solvent is of significance for the environmental protection.Key words RP-H PLC,levofloxacin hy drochloride,pharm acokinetics重组人胰岛素类似物的HPLC分析杨化新 张培培 徐康森(中国药品生物制品检定所 北京 100050)摘要 目的:探讨HPL C分析在重组人胰岛素类似物鉴别和杂质检测中的适用性。
DMDN新进展ppt课件
UAE
正常 休息正常 应激后↑ 持续↑ 尿蛋白(-)
血压
正常 多数 正常 正常 或↑
主要病理改变
肾小球肥大 肾小球系膜区增 宽，GBM增厚 上述病变加重
肾小球高滤过期 间断白蛋白尿期
III 期 早期糖尿病肾病期
IV期 临床糖尿病肾病期 V期 肾功能衰竭期
渐↓ ↓↓↓
尿蛋白(+) →大量蛋白尿
大量蛋白尿 →逐渐↓
糖尿病肾病的病理变化
糖尿病导致GFR增高 肾小球直径即随之增大 肾脏体积亦相应增大20%~40%
肾脏尚无其它器质性改变。
糖尿病肾病的病理变化
从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾 脏即出现以细胞外基质蓄积为主要 特征的器质性变化，肾小球基底膜 弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。
糖尿病肾病的病理变化
光学显微镜检查→呈现两种病理类型:
糖尿病肾病（DN）即糖尿病肾小球硬 化症 糖尿病微血管并发症之一 常与糖尿病神经病变、视网膜病变并 存。 近年我国糖尿病及DN的发病率在显著 上升 据中华医学会肾脏病分会的初步统计， 在我国血透的病人中，DN已占第二位， 仅次于肾小球肾炎。
糖尿病肾损害的临床与病理联系
分
I期 II期
期
GFR
↑ ↑或 正常 大致 正常
DMDN新进展
诊断标准
(WHO, Oct 1999)
糖尿病
– 空腹血糖 7.0 mmol/L OR – OGTT 2h 血糖 11.1 mmol/L 无症状 – 至少重复2次
葡萄糖耐量受损 (IGT)
– 空腹血糖 < 7.0 mmol/L AND – OGTT 2h 血糖 7.8 ~ < 11.1 mmol/L
2型糖尿病高血糖的构成
胰岛素研究的进展
胰岛素研究的进展摘要近年来胰岛素的研究在各个方面进展均迅速，在胰岛素生理功能方面，除了经典的代谢调节作用外，还具有促生长作用，可能是体内一种重要的生长调节因子。
此外，本文还介绍了胰岛素与其受体相互作用、胰岛素蛋白质工程研究进展，以及胰岛素及其类似物在临床应用的前景。
关键词胰岛素胰岛素受体促生长作用糖尿病1869年德国的朗格汉斯（Langerhans）发现，在胰腺内除有众多的腺泡外，还散在有一群群非腺泡细胞，它们在宛如大海的胰腺中，犹如点缀着的星星小岛，称为胰岛。
成年人胰腺中约有170万～200万个胰岛，以胰尾部的密度较大，每个胰岛的直径从75μm～175μm不等，总重量仅占胰腺总重量（90g）的1％～2％。
胰岛细胞在体内究竟起什么作用，曾引起众多科学家的关注，直到1921年，加拿大的班亭（Banting）和贝斯特（Best）从胰腺中分离出纯化的胰岛素后，胰岛分泌胰岛素及其与血糖的关系才大白于天下。
作为治疗糖尿病的特效药，胰岛素的发现在医学史上具有划时代的意义，它在千百万糖尿病人心中燃起了生命的希望。
1．β细胞胰岛内有多种内分泌细胞，分泌胰岛素的细胞称为β细胞。
β细胞约占胰岛细胞总数的60％～80％，主要分布在岛的中心，周围围绕有A细胞、D细胞和PP细胞等内分泌细胞。
β细胞体积较小，马洛里（Mallory）染色胞质着桔黄色，内含大小不一的分泌颗粒，称为β颗粒，免疫组化研究观察到，抗胰岛素抗体定位其内，表明β颗粒是胰岛素在β细胞内的贮存形式，当细胞外液葡萄糖浓度增加时，可出现β细胞脱颗粒现象。
β细胞释放的胰岛素可通过体循环、岛内细胞间的缝隙连接及岛内微血管，对体内各种细胞、胰腺外分泌细胞及岛内相邻的内分泌细胞发挥巨大的影响。
新近资料表明，β细胞除分泌胰岛素外，还合成一种叫淀粉素（amylin）的多肽，它具有抑制胰岛素分泌和拮抗胰岛素作用的生物活性，与糖尿病的发生有一定关系。
2．胰岛素的生物化学β细胞首先合成的是一个大分子的前胰岛素原，以后加工成由86个氨基酸残基组成的胰岛素原。
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既然二聚体是胰岛素多聚体形成的必备条件，就需要研制出既能在溶液中维持单体，又能发挥胰岛素效应的人胰岛素类似物，1992年Drejer〔1〕为研制能用于人的快速吸收人胰岛素类似物获得了初步成功，发现AspB10及AspB9-GluB27类似物自身结合减少，皮下注射后快速吸收，遗憾的是AspB10类似物引发了小鼠乳腺肿瘤的增加，致使人体研究中断，其致瘤作用可能归结于它与胰岛素及IGF-1受体结合亲和力高于人胰岛素。此外AspB9-GluB27类似物与胰岛素结合的亲和力较人胰岛素显著下降，可见上述类似物显然不适合用于临床。经数学模型和X线晶体显像研究，最终确定了β链28位上脯氨酸残基在胰岛素二聚体形成中具有关键性作用，随后发现IGF-1分子中B28赖氨酸与B29脯氨酸结构不易形成二聚体。将人胰岛素分子中B28脯氨酸与B29赖氨酸残基反转后减少了自身结合能力，从而，研制了人胰岛素类似物(简称Lispro)。由于胰岛素β链COOH末端不参与同受体结合，因此，Lispro的生物学活性不受影响，事实上，就与胰岛素受体结合及对细胞葡萄糖摄取效应而言，Lispro与胰岛素受体结合是等效的〔2〕。Lispro与IGF-1受体亲和力较胰岛素增加约50～60%，但体外用其刺激人乳腺上皮细胞无明显加速生长作用。
人胰岛素类似物-Lispro胰岛素的研究进展
2010-03-25 彭永德 综述 陈家伦 审校
许多因素可延缓皮下注射胰岛素的吸收，然而，临床上进行合理处理后仍不能满意增加胰岛素的吸收率，研究表明胰岛素的生理、生化特征是影响其吸收的最大障碍，胰岛素的三级结构末端易形成稳定的、非平行、非共价的β折叠，与另一个分子形成二聚体，如此构成了胰岛素自身结合的基础，而且在锌离子存在时，三个二聚体结合成更稳定的六聚体。由于只有单分子胰岛素才较易通过毛细血管内皮细胞屏障吸收，多聚体必须裂解成单体才可吸收〔1〕。为此，近年来为减少胰岛素分子聚合、改善其吸收过程作了众多探讨。
附表 Lispro及常用人胰岛素制剂的药动学参数
品种 作用时间(h)
开始 高峰 维持
Lispro 1/12-1/4 1-2 4-5
正规 1/2-1 2-4 6-8
NPH 1-2 5-7 13-18
慢胰岛素 1-3 4-8 13-20
三、免疫原性
Lispro的结构与RHI有所不同，该差异能否改变免疫原性，从而改变了体内胰岛素抗体状态，尤其能否提高胰岛素抗体的阳性率?为此Fineberg用自身空白消减试验(Self-blank subtraction assay)对以往应用胰岛素的糖尿病患者作了胰岛素特异抗体(ISA)、Lispro特异性抗体(LSA)及交叉性抗体(CRA)估价，结果显示用Lispro治疗前LSA 0-4%阳性，ISA 10%阳性，而CRA 30-50%阳性，改用Lispro 6月后未见ISA，LSA及CRA的阳性率及阳性状态呈显著改变，表明Lispro并未增强免疫原性〔5〕。然而Lahtela〔6〕报道一例用人胰岛素伴发严重胰岛素抵抗的患者，改用Lispro后，经一年随访胰岛素剂量、HbA1c及胰岛素抗体水平均呈显著下降，晨间低血糖反应消失，提示Lispro与人胰岛素分子结构不同，亦可能阻止了Lispro与胰岛素抗体的结合，改善了胰岛素的敏感性，因而认为Lispro可作为免疫原性胰岛素抵抗的治疗。
四、对胰岛素受体的影响
Jehle〔7〕研究了Lispro和RHI强化治疗对胰岛素受体状态的影响，用分离的单核细胞作竞争性放射性胰岛素结合试验，结果显示Lispro治疗组较RHI治疗组胰岛素结合位点总数显著增加(9 400±2 200 vs 20 300±3 000)，竞争50%胰岛素结合位点所需要胰岛素浓度Lispro组(0.1±0.03mmol/L)显著低于RHI组(0.6±0.2nmol/L)。此外，如用Lispro治疗1型糖尿病，其空腹状态、注射后1小时、5小时单核细胞受体与胰岛素结合的亲和力及容量均与正常对照组内源性胰岛素的状况相近(1小时最低，5小时恢复)，与此相对比的是若用RHI，则胰岛素与单核细胞受体的亲和力及容量在空腹状态就低，并呈持续下降，以5小时为最显著。提示Lispro治疗模仿了生理性胰岛素分泌的作用，亦改善了胰岛素受体的敏感性。但用Lispro和RHI预处理IM-9淋巴母细胞对胰岛素结合的降调节未显示差异。
二、药代动力学特征
临床上Lispro作为第一个获准用于人体的快作用胰岛素制剂是有效的，皮下注射后5～15分钟开始作用，30～60分钟达峰浓度，峰值效应为60～90分钟，作用维持4～5小时，峰值胰岛素浓度较注射正规人胰岛素(RHI)后高3～4倍〔2〕，故抑制肝葡萄糖生成更有效，而外周葡萄糖利用仅轻度增加〔3〕。附表显示Lispro及临床上常用人胰岛素的药动学参数。注射部位对Lispro吸收影响较少，尽管将Lispro注射到三角肌及大腿部位较腹部的作用时间轻度延长，但Lispro开始作用在不同注射部位无明显变化，相反RHI注射到三角肌或大腿部位，作用开始及维持时间均延迟〔4〕。
五、临床研究
Lispro与RHI的长时期、随机、多中心研究显示Lispro能改善2型糖尿病患者的餐后2小时血糖，尤其餐前，注射Lispro组较餐前30分钟注射RHI组餐后2小时血糖降低更显著〔8〕。Lispro控制餐后早期血糖的作用已被许多研究证实〔9，10〕，而对餐后晚期血糖的效应报道较少，甚至某些研究始终未能显示Lispro用于糖尿病治疗对总体血糖控制水平(HbA1c)的显著改进，故认为Lispro活性可能逐渐消失而致餐后晚期高血糖。为此，进行了一项前瞻性、随机、单盲研究，在标准餐后(750千卡，美国糖尿病学会推荐)8小时内对代谢指标作了估价，所有患者均接受特慢胰岛素(Ultralente,0.2u/kg)，1组单独使用，另4组在早晨标准餐前随机与下列方案组合：பைடு நூலகம்1)RHI 0.15u/kg;(2)Lispro 0.15u/kg;(3)Lispro 0.1u/kg;(4)Lispro与RHI混合物(1:1)0.15u/kg。结果显示餐后血糖峰值在(2)、(3)、(4)组均较(1)及特慢胰岛素组显著下降，且显示在8小时平均血糖水平在(1)、(2)、(4)组间无显著差异。此外，Lispro组〔(2)、(3)、(4)〕游离胰岛素峰值出现得较早，较高，而(1)组在第8小时平均胰岛素水平仍较高，提示用RHI后持续性高胰岛素血症可能引起部分病例发生餐后晚期低血糖。由于Lispro与特慢胰岛素合用时，餐后8小时降糖作用稳定，若恰当掌握剂量，可改善GHb水平〔11〕。晚近Zinman对30例1型糖尿病患者作了随机双盲交叉试验，与RHI组相比，Lispro组HbA1c水平显著降低，三餐后1小时血糖显著改善，而餐前、晚间及2Am血糖值无明显差异〔12〕。提示Lispro对餐后血糖及HbA1c水平均有显著下降，且不会引起餐后晚期血糖升高。