帕尼培南的合成_张玲
多尼培南(Finibax)合成工艺说明书
多尼培南的合成工艺设计设计题目：多尼培南的合成工艺设计（七）组员：@@ @@ @@@ @@@@专业班级：制药09-1班指导老师：@@@老师设计时间：2012.02.23-2012.03.08多尼培南（Finibax)合成工艺说明书0 前言0.1 多尼培南简介多尼培南是由日本盐野义公司开发的β-内酰胺类抗生素，2005年首次在日本上市，2007年美国FDA 批准该药注射剂用于临床治疗复杂性腹内感染和复杂性尿道感染。
多尼培南通过与青霉素结合蛋白PBP-2结合，抑制细菌细胞壁合成，显示出光谱、高效的抗菌活性，可用于尿道感染、呼吸系统感染、肾脏感染、肺部感染、脑膜炎和心内膜炎的治疗。
其结构式为S NH 2O O化学名称：(1R,5S,6S)-2-[[(3'S,5'S)-5'-(N-氨磺酰胺甲基)-3'-吡咯烷基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸;分子式：C 16H 26N 4O 6S 2; 相对分子质量：434.13; CAS 登记号：148016-81-3;物理性质：白色晶体，熔点169~172ºC （分解），[α]20D +32~40ºC 。
0.2 多尼培南前体简介多尼培南前体，是多尼培南本合成过程中的一种重要中间体。
结构式为：2N NS BocO O NH 2化学名称：(1S,5S,6S)-2-[(3S ，5S)-1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基氨磺酰胺基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯；分子量：420；物理性质：浅黄色固体。
1 工艺概述由于任务书中所给用于该反应的催化剂氯化铝与醋酸钠没有在相关文献中查到对映的资料，所以本组将此反应的催化剂稍作变换，将氯化铝、苯甲醚、钯碳催化剂以及氯化镁作为多尼培南前体合成多尼培南的催化剂，其反应方程式为：2N SBoc NH 2O O AlClOCH 32SNH 2OO Pd/CN S NH 2O O 多尼培南前体中间体多尼培南使多尼培南前体在三氯化铝/苯甲醚作用下，硝基甲烷和二氯甲烷混合溶剂中脱掉Boc,然后用水淬灭，过滤得到中间体，然后用10%Pd/C 氢化，脱掉羧酸酯上的保护基-CHPh 2得到多尼培南，收率58.1%。
治疗充血性心力衰竭合并心绞痛的中药组合物及其制备[发明专利]
![治疗充血性心力衰竭合并心绞痛的中药组合物及其制备[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/907acc74daef5ef7bb0d3c75.png)
专利名称：治疗充血性心力衰竭合并心绞痛的中药组合物及其制备
专利类型：发明专利
发明人：周华
申请号：CN200610147305.0
申请日：20061215
公开号：CN101199678A
公开日：
20080618
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种以鹿角片、红花等为主要成分的治疗充血性心力衰竭(可合并心绞痛)的中药组合物及其制备方法。
本发明以中医治疗学理论为依据，选用鹿角片，红花，淫羊霍，补骨脂等中药为原料，经提取后，加药用辅料制成，不仅口感好，服用方便，而且经动物及临床试验证实安全性较好，适合治疗充血性心力衰竭(可合并心绞痛)患者的长期服用，有较好的临床应用价值。
申请人：上海中医药大学附属曙光医院,上海方心科技研究所
地址：200021 上海市普安路185号
国籍：CN
代理机构：上海新天专利代理有限公司
代理人：王巍
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一种辅助降血糖的中药组合物及其制备方法[发明专利]
![一种辅助降血糖的中药组合物及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/e17ea2e8bed5b9f3f80f1c49.png)
专利名称：一种辅助降血糖的中药组合物及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：陈明,杨北妮,郑志远,卢敏玲,张栩颜
申请号：CN201410833146.4
申请日：20141229
公开号：CN104491474A
公开日：
20150408
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种辅助降血糖的中药组合物及其制备方法。
该中药组合物是由铁皮石斛、白术、罗汉果、马齿苋、余甘子、菊苣为原料制备而成的。
动物药效学结果显示：在糖耐量试验以及降低空腹血糖试验中，服用本发明的小鼠的空腹血糖值降低，糖耐量试验各时点血糖曲线下面积降低，同时对小鼠的体重无明显影响。
因此，本发明具有辅助降血糖功能，适于高血糖人群长期食用以辅助控制血糖。
申请人：广西梧州制药(集团)股份有限公司
地址：543000 广西壮族自治区梧州市工业园区工业大道1号
国籍：CN
代理机构：长沙正奇专利事务所有限责任公司
代理人：周晟
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一种增加NK细胞活性的中药组合物及其制备方法[发明专利]
![一种增加NK细胞活性的中药组合物及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/d883a81de3bd960590c69ec3d5bbfd0a7956d5f1.png)
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201610110680.1(22)申请日 2016.02.29201610095920.5 2016.02.22 CNA61K 36/8905(2006.01)A61P 37/04(2006.01)(71)申请人广西梧州制药（集团)股份有限公司地址543000 广西壮族自治区梧州市工业园区工业大道1号(72)发明人郑志远 吴赛春 钟杰敏 邓裕彦黄源春 李柏霖 杨北妮 林艳英(74)专利代理机构长沙正奇专利事务所有限责任公司 43113代理人周晟(54)发明名称一种增加NK 细胞活性的中药组合物及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种增加NK 细胞活性的中药组合物及其制备方法。
该组合物是由鬼画符、过岗龙、山香、穿破石、毛两面针、丢了棒、丁茄根、急性子、香附为原料制备而成的。
本发明还提供了这种增加NK 细胞活性的中药组合物的制备方法。
(66)本国优先权数据(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页CN 105616840 A 2016.06.01C N 105616840A1.一种增加NK细胞活性的中药组合物，其特征在于它是由如下重量份的原料制备而成的：鬼画符30-52份、过岗龙20-82份、山香40-100份、穿破石50-120份、毛两面针30-70份、丢了棒40-80份、丁茄根20-50份、急性子10-30份、香附135-170份。
2.如权利要求1所述的增加NK细胞活性的中药组合物，其特征在于它是由如下重量份的原料制备而成的：鬼画符40份、过岗龙30份、山香90份、穿破石100份、毛两面针50份、丢了棒45份、丁茄根30份、急性子15份、香附140份。
3.如权利要求1或2所述的增加NK细胞活性的中药组合物，其特征在于其活性成分是采用水与40—80%体积百分浓度的乙醇提取制备而成的。
帕尼培南-倍他米隆的合成研究
帕尼培南-倍他米隆的合成研究王其军;徐东成;谢建武【摘要】以乙酰乙酸甲酯、对硝基苄醇及单环β-内酰胺为原料,经过酯交换、重氮化等六步反应,以48.2%的总收率完成帕尼培南母核9的构建;以(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐为起始原料,经过四步反应,以63.7%的总收率完成对帕尼培南侧链13的构建;接着将母核和侧链缩合对接,经脱保护和亚胺化两步反应完成帕尼培南的构建,三步总收率为43.5%.整条路线共十三步,总收率达到13.4%.同时以苯甲酰氯和β-丙氨酸为原料,85%的收率完成倍他米隆的构建.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2010(041)001【总页数】7页(P9-14,17)【关键词】碳青霉烯;帕尼培南;倍他米隆【作者】王其军;徐东成;谢建武【作者单位】浙江师范大学,化学与生命科学学院,浙江,金华,321004;浙江师范大学,化学与生命科学学院,浙江,金华,321004;浙江师范大学物理化学研究所,浙江省固体表面反应化学重点实验室,浙江,金华,321004;浙江师范大学,化学与生命科学学院,浙江,金华,321004;浙江师范大学物理化学研究所,浙江省固体表面反应化学重点实验室,浙江,金华,321004【正文语种】中文帕尼培南-倍他米隆［1］以抗菌谱广、抗菌活性强、毒性及耐药性低等特点引起了广泛的关注，已成为治疗院内严重感染、多重耐药菌感染、混合感染的有效抗菌药物，在世界抗生素市场中己占有重要地位。
帕尼培南-倍他米隆属碳青霉烯［2］类抗生素药物，一直被认为是日本潜在的"巨型炸弹"的新药，帕尼培南的年销售额约为0.75亿美元，占青霉素类药物的2.3％［3］，是一种很具有市场开发前景的新一代碳青霉烯类抗生素。
由于帕尼培南-倍他米隆的开发难度较大，目前国内尚无厂家研制开发帕尼培南-倍他米隆原料及制剂的报道，只有上海三共制药有限公司进口分装帕尼培南-倍他米隆注射剂，商品名"克倍宁"，价格昂贵，0.25g/支规格的粉针剂单价为135元；0.5g/支的约为202～220元，按每次0.5g，每日两次用量计算，单日单药费约为400元，不能为多数患者接受。
HPLC测定体液内帕尼培南的浓度
HPLC测定体液内帕尼培南的浓度何菊英;刘松青;刘刚;代青【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2003(028)005【摘要】目的建立高效液相色谱法测定人血浆样品及尿样品中帕尼培南浓度的定量分析方法,探讨帕尼培南在人体内药物动力学过程.方法以1mol/L 3-(N-吗啉)丙烷磺酸(pH7.0)为稳定剂,对乙酰氨基酚为内标,在Diamosil(TM)C18柱(5μm,250mm×4.6mm)上,血样测定以甲醇:0.04mol/L乙酸铵缓冲液(pH4.0,10:90)为流动相,流速1.6ml/min;尿样测定以甲醇:0.04mol/L乙酸铵缓冲液(pH4.0,2:98,)为流动相,流速1.6ml/min,检测波长299.3nm,对帕尼培南进行定量测定.结果血浆中帕尼培南在0.5～50.0μg/ml浓度范围内具良好线性关系(r=0.9999).血浆中三种浓度2.0、10.0、50.0μg/ml平均回收率为98.69%(n=6);三种浓度日内及日间RSD分别为1.92%、2.44%、2.31%(n=5)及2.15%、1.45%、2.68%(n=3).尿中帕尼培南在2～200μg/ml浓度范围内具良好线性关系(r=0.9999),尿中三种浓度10.0、25.0、100.0μg/ml平均回收率为101.30%(n=6);日内、日间RSD分别为2.63%、1.05%、0.88%(n=5)及2.30%、3.85%、2.38%(n=3).结论本方法简便、快捷、灵敏、准确,适用于临床药动学及药效学的研究.【总页数】4页(P269-272)【作者】何菊英;刘松青;刘刚;代青【作者单位】第三军医大学西南医院,重庆,400038;第三军医大学西南医院,重庆,400038;第三军医大学西南医院,重庆,400038;第三军医大学西南医院,重庆,400038【正文语种】中文【中图分类】R917【相关文献】1.HPLC法测定体液中氨溴索浓度及其药代动力学参数 [J], 张立超;胡晋红;李珍;宋洪杰2.头孢克罗体液浓度的快速HPLC测定及其药代动力学研究 [J], 王卓;李珍;沈意翔;唐世新;胡晋红3.HPLC法测定中毒病人体液中甲基对硫磷浓度 [J], 郇宜俊;高广生4.RP-HPLC法测定人体液中他唑巴坦浓度及其药动学应用 [J], 褚志杰;李珍;唐世新;计一平;范国荣;胡晋红5.体液中毒物与药物快速定性定量分析方法研究Ⅷ.RP—HPLC法同时测定血清中艾司唑仑和三唑仑的浓度 [J], 李焕德;阎小华;吴谦;邹礼贤因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
多尼培南的合成
多尼培南的合成
张爱艳;朱雪焱;袁哲东
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2006(37)6
【摘要】反式-4-羟基-L-脯氨酸经酯化、保护、还原、SN2取代、Mitsunobu反应、醇解得到(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2- (N-叔丁氧羰基氨磺酰胺基)甲基-4-巯基吡咯烷(7),收率50．8％。
7与(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(8)缩合、脱保护,得到多尼培南,收率50．5％(以7计)。
总收率接近26％(以反式-4-羟基-L-脯氨酸计)。
【总页数】3页(P361-363)
【关键词】多尼培南;抗菌剂;合成
【作者】张爱艳;朱雪焱;袁哲东
【作者单位】上海医药工业研究院
【正文语种】中文
【中图分类】R978.11
【相关文献】
1.注射用多尼培南体内抗菌活性研究 [J], 黄丽平;林明琴;沙莹;刘月丽
2.多尼培南的新合成路线 [J], 姜玉钦;马矜烁;徐桂清;吴斗灿;王军强;李伟
3.多尼培南的合成工艺改进 [J], 石岳崚;陶敏杰;邓飞;谢菊冲;黄明旺;蒋月芸
4.培尼培南/倍它米隆治疗中-重度院内呼吸系统感染的初步研究 [J], 李章生;徐远
达
5.TSK凝胶色谱系统测定多尼培南原料药中高分子聚合物 [J], 李用珍; 刘兆讯; 王军军; 张英; 王龙江
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淫羊藿苷及济南假单胞菌制剂联合应用体外抗转移的研究
淫羊藿苷及济南假单胞菌制剂联合应用体外抗转移的研究毛海婷;张玲;王芸;李晓冰
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2000(16)5
【摘要】目的将淫羊藿苷（ｉｃａｒｉｉｎ，ＩＣＡ）和济南假单胞菌制中剂（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｓａｊｉｎａｎｅｎｓｉｓａｇｅｎｔ，ＰＪＡ）作用于人高转移肺癌细胞ＰＧ，从肿瘤转移抑制的多个方面和环节探讨两药抗转移作用的机制，并观察其联合用药的作用，性质，方法采用粘附实验、运动侵袭实验、流式细胞术、细胞组化等我种粘附实验、运动侵袭实验、流式细胞术、细胞免疫组化等多种粘附实验、运动侵袭实验、流式细胞术、细胞免
【总页数】1页(P534)
【作者】毛海婷;张玲;王芸;李晓冰
【作者单位】山东省医学科学院基础所免疫室,济南;山东省医学科学院基础所免疫室,济南
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.镉、锌制剂联合应用抑制肝细胞癌生长和转移的实验研究 [J], 王海峰;张研;任辉
2.β-内酰胺酶抑制剂与广谱青霉素联合应用的体外抗菌作用研究 [J], 丁力;孙倩;曲亚萍;姚玉兰
3.三氧化二砷联合COX-2抑制剂塞来昔布对高转移卵巢癌细胞系HO-8910PM的体内、体外抗肿瘤实验研究 [J], 高克非;曾根;胡昀昀;卜亚丽
4.β-内酰胺类抗生素酶抑制剂联合应用对非发酵菌体外抗菌作用研究 [J], 张英;安翠平;杜淑娟;贾聚坤;梁国瑞
5.核因子κB抑制剂与紫杉烷类联合应用于未分化甲状腺癌转移灶动物模型的研究[J], 孟召伟;谭建
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抗癌药物放线菌素D类似物的全合成及生物活性研究
抗癌药物放线菌素D类似物的全合成及生物活性研究
倪京满;王锐;贾正平;潘鑫复;胡晓愚
【期刊名称】《高等学校化学学报》
【年(卷),期】1998(019)002
【摘要】@@ 抗癌药物放线菌素D(Actinomycin D,AMD)与模板DNA相结合,
可防止转录反应,能抑制新的RNA形成,临床上被用于治疗恶性肿瘤,但因毒性太大,不能被推广应用[1].
【总页数】3页(P243-245)
【作者】倪京满;王锐;贾正平;潘鑫复;胡晓愚
【作者单位】兰州大学化学系,应用有机化学国家重点实验室,兰州,730000;兰州大学生物系,应用有机化学国家重点实验室,兰州,730000;兰州大学生物系,应用有机化学国家重点实验室,兰州,730000;兰州大学化学系,应用有机化学国家重点实验室,兰州,730000;兰州大学生物系,应用有机化学国家重点实验室,兰州,730000
【正文语种】中文
【中图分类】O629.72
【相关文献】
1.抗癌环肽药物放线菌素D新类似物的化学全合成研究 [J], 张邦治;王则周;王小丽;李欣檑;倪京满;王锐
2.羟基胆烷酸类衍生物的抗癌活性研究Ⅱ.3β,5α,6β-三羟基胆甾烷-24-酸及3β,6β-二羟基胆甾-4-烯-24-酸衍生物的合成及其抗癌活性 [J], 刘跃金;容士宏
3.抗肿瘤药物研究Ⅲ.去甲斑蝥素六元环类似物及开环衍生物的合成与抗癌活性 [J],
田少雷;赵树纬;方茵
4.抗癌药物放线菌素D及其新类似物体外DNA结合特性研究 [J], 倪京满;杨小武;潘鑫复
5.苯丙烯酸类衍生物和类似物的合成及其抗炎和抗癌活性研究(英文) [J], 张琳萍;计志忠
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淫羊藿甙协同诱生细胞因子及增强抗癌效应细胞活性的研究
淫羊藿甙协同诱生细胞因子及增强抗癌效应细胞活性的研究崔正言;张玲;赵勇;李淑贞
【期刊名称】《中国肿瘤生物治疗杂志》
【年(卷),期】1995(2)4
【摘要】淫羊藿为小蘖科多年生草本植物，为历代常用的补益中药。
采用的淫羊藿甙是从朝鲜淫羊藿中提取的单体成份．我们为寻找新的生物反应调节剂，研究了淫羊藿甙协同诱生白细胞介素-2、3、6和增强抗癌效应细胞(NK、LAK)活性的作用。
结果如下：
【总页数】1页(P353-353)
【关键词】淫羊藿甙;抗癌;效应细胞;细胞因子;活性;生物反应调节剂;补益中药;增强;单体;研究
【作者】崔正言;张玲;赵勇;李淑贞
【作者单位】山东省医学科学院基础所免疫室
【正文语种】中文
【中图分类】R284;R730
【相关文献】
1.淫羊藿甙协同诱生IL—2,3,6作用的研究 [J], 赵勇;施大文
2.那如注射液对МФ诱生细胞因子及其活性的研究 [J], 田国才;田锐
3.淫羊藿甙对大鼠成骨细胞分泌细胞因子的影响 [J], 陈虹;张秀珍
4.脐血树突状细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞协同抗急性白血病细胞效应及生物学
活性研究 [J], 翟欣辉;魏绪仓;韩秀蕊;杨娣娣;王岐山
5.抗癌iRNA诱生干扰素抗癌细胞增殖效应 [J], 王维忠;李树芳
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厄他培南钠的合成
厄他培南钠的合成
厄他培南钠是一种广谱抗生素，它可以有效地治疗一些严重的感染病。
那么，厄他培南钠是如何合成的呢？
厄他培南钠的合成过程可以分为多个步骤。
首先，需要通过化学反应合成出厄他培南的前体物质。
厄他培南的前体物质是通过将苯乙酸与N-羟乙基丙二酸酯进行酯化反应得到的。
这个反应需要在适当的温度和压力下进行，并加入催化剂来促进反应的进行。
酯化反应后，得到的产物经过进一步的处理，可以得到厄他培南的中间体。
接下来，将厄他培南的中间体与N-甲基亚胺进行环化反应。
这个环化反应是通过加热并加入适当的溶剂来进行的。
环化反应完成后，得到了厄他培南的主要结构骨架。
然后，需要对厄他培南的结构骨架进行衍生化反应。
这个衍生化反应是通过加入适当的试剂来改变厄他培南的结构，并引入其他官能团。
衍生化反应可以使厄他培南具有更强的抗菌活性或改善其药代动力学性质。
将得到的厄他培南衍生物与钠盐进行反应，得到厄他培南钠。
这个反应需要在适当的温度和pH条件下进行，并加入适当的溶剂来促进反应的进行。
反应完成后，经过结晶和干燥处理，就得到了纯度较高的厄他培南钠产品。
总的来说，厄他培南钠的合成是一个复杂而多步骤的过程。
通过逐
步进行酯化、环化、衍生化和盐化反应，最终得到了具有抗菌活性的厄他培南钠。
这个合成过程需要仔细控制反应条件和选择合适的试剂，以确保产物的纯度和药效。
厄他培南钠的合成技术的发展，为治疗感染病提供了更多的选择和希望。
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化学试剂,2009,31(11),941～944帕尼培南的合成张玲＊,刘毅,刘玲,王晓兰,倪善红,毛绍云,陶宁(徐州医学院药学院,江苏徐州 221004)摘要:以对硝基苯甲醇为原料,经酯化、烯醇化,与(3R ,4R )-3-[(1R )-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(乙酰氧基)氮杂环丁烷-2-酮缩合、水解以及环合得到帕尼培南的重要中间体(5R ,6S )-6-[(1R )-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯。
(5R ,6S )-6-[(1R )-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯与(S )-1-(对硝基苄氧羰基)-3-巯基吡咯烷经缩合、脱保护等反应合成标题化合物。
经元素分析和1HNM R 测试确定了化学结构,总收率27.1%(以对硝基苯甲醇计),产品纯度98.3%。
合成路线操作简便,条件温和,有利于大规模生产。
关键词:帕尼培南;碳青霉烯类抗生素;合成中图分类号:R914.5 文献标识码:A 文章编号:0258-3283(2009)11-0941-04 收稿日期:2009-01-05基金项目:江苏省省属高校自然科学基础研究指导项目(08KJD530004);徐州市科技计划项目(X M08C059);江苏省高等学校大学生实践创新训练计划资助项目(2008-443)。
作者简介:张玲(1981-),女,黑龙江大兴安岭人,硕士,讲师,主要从事药物合成及新药开发。
帕尼培南(Panipenem ,1),化学名为(5R ,6S )-2-[(3S )-1-(乙酰亚氨基吡咯烷-3-基)硫基]-6-[(1R )-1-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸是由日本三共公司开发研制的碳青霉烯类抗生素,1993年首次在日本上市[1]。
临床上与有机阳离子输送系统抑制剂倍他米隆等量配合使用,对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性,且不良反应发生率较低,机体耐受性良好。
临床用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等,对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类治疗无效者的有效率超过80%,对重症下呼吸道、尿路和腹腔等部位的细菌感染疗效确切[2]。
(5R ,6S )-6-[(1R )-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯(7)是合成化合物1的关键中间体,其以(3R ,4R )-3-[(1R )-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(乙酰氧基)氮杂环丁烷-2-酮(2)为起始原料的制备方法应用较为广泛,主要如下:1)以对硝基苯甲醛为起始原料,经还原、酯化、重氮化以及烯醇化得到2-重氮基-3-叔丁基二甲基硅氧-3-丁烯酸对硝基苄酯,再与化合物2缩合、水解及环合得到[3,4]。
2)化合物2与3-吡咯烷基-3-丁烯酸苯酯缩合、水解、重氮化以及环合得到[5]。
上述路线在构建碳青霉烯双环母核7时,都采用了分子内卡宾插入环合反应,该法主要缺点在于需要使用叠氮化物,其在加热条件下性质不稳定,容易发生爆炸,不利于大规模生产。
为了避免合成路线中使用存在安全隐患的叠氮试剂,本文在参考文献[5,6]的基础上,设计了帕尼培南的全合成路线:以对硝基苯甲醇为原料,经酯化、烯醇化,与化合物2缩合、水解以及环合得到化合物7,化合物7再经烯醇化、磷酸酯化以PNB :对硝基苄基;TBD MS :对硝基苄氧羰基;PNZ :叔丁基二甲基硅基941第31卷第11期张玲等:帕尼培南的合成DOI :10.13822/j .cn ki .hxsj .2009.11.025及与(S)-1-(对硝基苄氧羰基)-3-巯基吡咯烷(6)缩合、脱保护基,与乙亚氨酸乙酯盐酸盐缩合得到目标化合物1,并对工艺进行了改进。
合成路线如上页。
1 实验部分1.1 主要仪器与试剂YRT-3型熔点仪(温度计未校正,天津市天大天发科技有限公司);8400S型红外光谱仪(固体KBr压片,日本岛津公司);ARX400型核磁共振仪(三甲基硅烷为内标,瑞士Bruker公司);1106型元素分析仪(意大利Carlo-Erba公司);1100型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)。
(3R,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(乙酰氧基)氮杂环丁烷-2-酮、(S)-1-(对硝基苄氧羰基)-3-巯基吡咯烷、对硝基苯甲醇、HP-20大孔树脂(工业品);其他试剂均为分析纯。
1.2 (3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(3)的合成将7.65g(0.05mol)对硝基苯甲醇、7.0g (0.054mol)乙酰乙酸乙酯和100mL甲苯加入到干燥的三口烧瓶中,加热回流2h后,缓慢蒸馏6～8h,将生成的乙醇以及大部分溶剂甲苯除去,冷却反应液(本步反应液不加分离,直接用于下步反应)。
向剩余物中加入10mL三乙胺和80mL干燥的二氯甲烷,氮气保护下0～5℃滴加14mL(0.06 mol)三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯,滴毕,0～5℃反应2h(本步反应液不加分离,直接用于下步反应)。
将12.0g(0.042mol)化合物2、4.35g(0.032 mol)无水氯化锌和150mL二氯甲烷加入三口烧瓶中,氮气保护下室温滴加上述反应液,滴毕,室温反应2～3h。
反应液用水洗涤,分出有机相,无水硫酸钠干燥,低于40℃减压浓缩,得黄色油状物,硅胶柱层析分离得17.5g类白色固体,3步总收率75.4%(以对硝基苯甲醇计)。
IR(KBr),ν, c m-1:1720(COO);1764(β-内酰胺);1689 (C O);1588(Ar H);1498(NO2);1434(NO2)。
1H NMR(CDCl3),δ:0.05(s,6H,SiMe2);0.90(s,9H, Si-tBu);5.86(s,1H,NH);1.23(d,3H,J=6.2Hz, CH3);8.27(d,2H,J=8.6Hz,Ar H);7.68(d,2H,J=8.6Hz,ArH);5.19,5.32(dd,2H,J=13.7Hz, COOCH2Ar);3.00～3.25(m,3H,3-H,C OCH2);4.01～4.24(m,2H,4-H,C—H);3.60,3.82(dd, 2H,J=15.0Hz,COC H2CO)。
1.3 (3S,4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(4)的合成将9.28g(0.02mol)化合物3和200mL甲醇加入到三口烧瓶中,搅拌下滴加1mol/L盐酸20 mL,室温反应3h,冷却反应液,析出黄色沉淀,过滤,滤饼用少量乙醚洗涤,得6.5g浅黄色固体,收率92.9%。
IR(KBr),ν,cm-1:3300(OH);1724 (COO);1764(β-内酰胺);1692(C O);1588 (ArH);1497(NO2);1432(NO2)。
1HNMR(CDCl3),δ:2.00(brs,1H,OH);5.88(s,1H,NH);1.22(d, 3H,J=6.3Hz,CH3);8.25(d,2H,J=8.6Hz, ArH);7.66(d,2H,J=8.6Hz,Ar H);5.20,5.38 (dd,2H,J=13.9Hz,C OOC H2Ar);2.96～3.23(m, 3H,3-H,COCH2);4.00～4.20(m,2H,4-H,C—H);3.62,3.72(dd,2H,J=14.7Hz,COCH2C O)。
1.4 (3S,4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[3-(对硝基苄氧)羰基-3-苯碘基-2-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(5)的合成将16.8g(0.05mol)二醋酸亚碘酰苯、200mL 甲醇以及13.8g(0.25mol)甲醇钠加入到干燥的三口烧瓶中,0～5℃分批加入17.5g(0.05mol)化合物4,5～10℃搅拌反应2h,反应过程中逐渐有固体析出。
反应完毕后,向反应液中加入100mL 水,过滤,得22.2g黄色固体,收率80.4%。
IR (KBr),ν,cm-1:3305(OH);1723(C OO);1765(β-内酰胺);1691(C O);1588(ArH);1497(NO2); 1432(NO2)。
1H NMR(CDCl3),δ:1.86(brs,1H, OH);5.86(s,1H,NH);1.20(d,3H,J=6.2Hz, CH3);8.27(d,2H,J=8.7Hz,Ar H);7.64(d,2H, J=8.7Hz,ArH);5.24,5.50(dd,2H,J=14.2Hz, COOCH2Ar);3.00～3.14(m,3H,3-H,C OCH2);3.98～4.22(m,2H,4-H,C—H)。
1.5 (5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3羧酸对硝基苄酯(7)的合成将5.52g(0.01mol)化合物5和100mL乙醇加入三口烧瓶中,-5℃滴加0.1g对甲苯磺酸,滴毕,40℃反应4h,减压浓缩得棕色油状物,用942化 学 试 剂2009年11月乙酸乙酯重结晶,得3.11g黄色固体,收率89.4%。
IR(KBr),ν,cm-1:3500(OH);1720 (COO);1768(β-内酰胺);1745(C O);1589 (ArH);1497(NO2);1433(NO2)。
1H NMR(CDCl3),δ:2.02(brs,1H,OH);1.18(d,3H,J=6.0Hz, CH3);8.25(d,2H,J=8.7Hz,Ar H);7.68(d,2H, J=8.7Hz,Ar H);5.20～5.32(dd,2H,J=14.0Hz, COOCH2Ar);4.56(s,1H,3-H);3.18～3.21(m,1H, 6-H);3.98～4.03(m,2H,5-H,C—H);2.92～3.08 (m,2H,1-H)。
1.6 (5R,6S)-2-[(3S)-1-(对硝基苄氧羰基吡咯烷-3-基)硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(8)的合成将6.96g(0.02mol)化合物7和200mL无水乙腈加入到三口烧瓶中,将6.1mL(0.03mmol)二苯基磷酸氯和5.2mL(0.03mmol)二异丙基乙胺的混合溶液于0℃滴加到反应液中,搅拌反应1h 后,滴加8.46g(0.03mmol)化合物6溶解于40mL 乙腈的溶液,0～5℃反应2h,反应完毕后,反应液用乙酸乙酯稀释,分出有机相,依次用水、5% NaHC O3以及饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,将得到的油状物用乙酸乙酯-石油醚重结晶,得10.5g类白色固体,收率85.8%(文献[5]值:收率86.0%)。