大剂量甲氨蝶呤神经毒性的研究进展
大剂量甲氨蝶呤致急性肾功能衰竭1例
ｍ／ ｉ １７ ｌｍｎ ．３ｉ 。患儿 肾功能已恢复正常 ，ｃ 接近 ／ ｎ Ｃｒ
正 常 。随着 肾功能 的恢 复 ， 儿 口腔 粘 膜 溃 烂逐 渐 患 减轻 ， 肛周 炎好 转 ， 呕吐减 轻 ， 欲增 加 ， 食 三系血 细胞 逐渐 恢 复正常 。共历 时 约 ５周 患儿 完全恢 复 。 讨论 Ｈ ＭＴ Ｄ— Ｘ是 预 防￣ Ｊ髓 外 白血病 的重 要 ＪＬ ， 手段 。它 常见 的毒 副 作 用是 皮 肤 粘 膜 损 害 ， 以及 肝 功 能损伤 ， 肾功能 衰 竭少 见 。国外 报 道 Ｈ — Ｔ 肾 ＤＭ Ｘ
性 肾功 能衰竭 （ 非少 尿 型 ） 给 予增 加 亚 叶 酸钙 解 救 ，
水化 、 碱化极其重要。该患儿化疗第 ２天 即出现 呕
吐 ， 食少 ， 注意 补 充 丢失 液 量 ， 可 能存 在 水 化 进 未 有 碱化 不足 ， 由此 提醒 我们 遇有此 类有 额外 体液 丢失 ， 不能 进食者 ， 一定 补足 液 量及充 分碱 化 ， 防止 由于水 化碱 化不 足而 损伤 肾功 能 。另 外 ， 可 能 因 药物 使 也
疗， 患儿肾功能衰竭未再继续进展 ， 且逐渐好转 。但 患儿仍有呕吐 ， 不能进食 ， 口腔粘膜出现溃烂并逐渐 加重 ， 肛周粘膜炎 ； 三系血细胞进行性下降， 出现发 热， 鼻衄等出血表现 ， 给予加强 口腔 、 肛周护理 ， 及时 给予广谱抗生素抗感染 ， 脉用免疫球蛋 白， 静 注射 Ｇ Ｃ Ｆ 补 充 血 小 板 等 治 疗 ， ２周 复 查 肾 功 能 ： —Ｓ ， 约
１例 肾功能 衰 竭 者 。 肾功 能 衰 竭 虽 少 见 ， 其 一 旦 但 发生 ， 后 果 严 重 ， 往 可 引 起 死 亡 。 这 是 由 于 则 往
Ｍ Ｘ的肾毒性 ， Ｔ 引起该药排泄不足 ， 在体 内蓄积 ， 导 致其 它 系统 中毒性增 加 ， 而 引起严 重 的不 良后 果 。 从
甲氨蝶呤药物浓度检测及其临床应用进展
甲氨蝶呤药物浓度检测及其临床应用进展摘要】目的探讨分析甲氨蝶呤药物浓度检测及其临床应用进展。
方法采集我院肿瘤科使用MTX患者的静脉血液50份。
使用Agilent 1100 HPLC仪器测量样品含量，色谱柱选用Nucleosil C18 柱，流动相选用甲醇和磷酸盐缓冲液，二者体积比为15：82。
紫外检测波长设置为306nm，流速为1.0ml/min。
将血样离心，取50μL血清，加入高锰酸钾溶液75μL（10%浓度），混匀后离心，取上清液100μL加入5μL氢氧化钠溶液（0.4mol/L），混匀后取20μL进样。
样品含量用外标法以峰高计算。
结果 MTX血清样品在0.1～20.0mg/L的浓度范围内线性关系良好，其浓度X和峰高Y的直线回归方程为Y=0.4987X+0.0658，相关系数r=0.9999，血清最低检测浓度为0.04mg/L。
结论使用HPLC方法检测MTX血药浓度，采样量较少，操作简便，结果准确性较高，具有诸多优点。
【关键词】甲氨蝶呤 MTX 血药浓度临床应用【中图分类号】R927.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）02-0164-01甲氨蝶呤为叶酸类抗肿瘤药物，一般临床使用剂量较大，但是MTX对正常细胞也有毒性作用，尤其对增殖较快的细胞如肝细胞的毒性很大[1]。
因此临床血药浓度的监测显得十分重要。
我们采集我院肿瘤科使用MTX患者的静脉血液50份，使用HPLC方法测量样本中MTX的含量，现将结果报道如下。
1. 资料和方法1.1 背景资料采集我院肿瘤科使用MTX患者的静脉血液50份。
1.2 方法使用Agilent 1100 HPLC仪器测量样品含量，色谱柱选用NucleosilC18柱，流动相选用甲醇和磷酸盐缓冲液（pH: 6.84, 0.01mol/L），二者体积比为15：82。
紫外检测波长设置为306nm，流速为1.0ml/min。
将血样离心，取50μL血清，加入高锰酸钾溶液75μL（10%浓度），混匀后离心，取上清液100μL加入5μL氢氧化钠溶液（0.4mol/L），混匀后取20μL进样。
原发中枢神经系统淋巴瘤的药物治疗新进展
近年来随着诊断技术的提高、艾滋病发病率的上升，以及器官移植及免疫抑制剂使用的增加，原发性中枢神经系统淋巴瘤 (primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的发病率不断升高，其发病率上升速度居颅内各肿瘤之首。
相对于原发于颅外的非霍奇金淋巴瘤而言，PCNSL被认为是一种潜在的可治愈的疾病，由于此种疾病发病率低，各研究中心之间缺乏有效的联合，致使目前此病的治疗现状并不理想。
事实上多年来，PCNSL的治疗似乎进入“瓶颈”阶段：大剂量甲氨蝶呤仍然是最主要的治疗药物，但其副作用大、应用繁琐，对于其他药物单药或联合应用的疗效尚有争议。
近几年许多新药在PCNSL一线和二线治疗方面取得了一些进展。
本文将结合最新的文献报道以及正在进行的临床试验对PCNSL药物治疗的现状和前景加以综述。
1. PCNSL概述PCNSL是一种局限于大脑、脑脊膜、脊髓和眼的侵袭性的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin Lymphoma NHL)，是一种罕见的浸润性、多源性恶性肿瘤[1]。
PCNSL仅占NHL的2%～3%，占原发性颅内肿瘤的0.5%~2%。
可发生于任何年龄，发病高峰为45～70岁。
近年文献资料表明在过去20年内，免疫力低下和免疫力正常患者PCNSL的发病率逐年增加，特别是老年人中PCNSL的发病率上升更为明显。
此外，由于HIV 的流行和免疫抑制剂的使用, 免疫功能不全人群的PCNSL 明显增多，HIV患者发生PCNSL 的风险较普通人群增高3600 倍。
从目前诊疗水平来看PCNSL患者的生存率仍然很低，其影响因素主要有HIV感染和高龄。
目前大量临床研究表明完全切除肿瘤或广泛的次全切除与仅进行立体定向活检相比，患者并没有明显的生存获益。
因此PCNSL的手术目的仅是为了获得明确的病理诊断而不进行常规的大范围切除。
PCNSL对化疗及放疗极为敏感，与系统的非霍奇金淋巴瘤类似。
大剂量甲氨蝶呤对神经系统毒性反应的研究进展
急 性 淋 巴细 胞 性 白血 病 、 巴 瘤 、 神 经 细 胞 瘤 和 骨 肉瘤 等 恶 淋 成
性疾 病 的治 疗 。 ＭＴＸ 的 不 良反 应 可 致 口腔 及 胃肠 道 黏 膜 损 伤 、
骨髓抑制 、 胎 、 胎 ， 剂量长期用 药可致肝 、 畸 死 大 肾损 害 以 及 神
技 术 、 射 免 疫 分 析 、 生 物 法 、 效 液 相 色谱 法 、 外 线 和 荧 放 微 高 紫
物 水 平 、 及 在 有 效 浓 度 下 所 维 持 的 时 间 都 和 药 效 呈 正 相 以
关 ｌ 。当 ＭＴＸ透 过 血 脑 、 睾屏 障达 到 一 定 的 血 药 浓 度 时 ， ＿ ２ ］ 血 才 能 对 白血 病 细 胞 起 到 抑 制 作 用 ， 是 大 剂 量 的 ＭＴＸ 在 抑 制 肿 但 瘤 细 胞 的 同 时 ， 会 抑 制 正 常 细 胞 的合 成 ， 此 ， 也 因 当达 到 细 胞 毒 性 浓 度 一 定 时 间 后 ， 床 上 常 以其 他 一 些 药 物 如 四氢 叶 酸钙 等 临 做解救治疗 。
多 ， 胞 毒 作 用 越 强 ， 以要 提 高 病 人 的 长 期 缓 解 率 除 提 高 细 所
Ｍ Ｔ 用 量外 ， 必 须保 持足 够 长 的时 间 。目前 ， — Ｘ 导 致 Ｘ 还 ＨＤ ＭＴ 神经 毒性 的发 病 机 制 仍 不 清 楚 。 国外 最新 研 究 ＨＤ ＭＴ 对 中 枢 神经 系统 毒 性 的发 生机 制 — Ｘ 是 ＿ ： 过 损 害 神 经 组 织 ， 要 影 响神 经 元 和 星 形 胶 质 细 胞 ， ８通 ］ 主 干 扰叶酸 、 兴奋 性 氨 基 酸 、 同型 半 胱 氨酸 、一 苷 甲硫 氨 酸 和 ｓ 腺 Ｓ腺 一 苷 半 胱 氨 酸 、 苷 和 生 物 喋 呤 的代 谢 通 路 而 产 生 神 经 毒 性 症 腺
《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》(2019)要点汇总
269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。
大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。
目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。
对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。
大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。
1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。
HD-MTX静脉滴注维持在4～24h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。
值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。
HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到100～1000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。
静脉输注甲氨蝶呤致严重急性神经系统损害一例并文献复习重点
ｔａｍｉｈａｒｏｔｅｎｅ［Ｊ］．Ｊ
Ｏｎｅｏｌ，２０１１，２９（１ ８）：ｅ５３４－５３６．
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ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣ０．２０１１．３４．８９５３．
［１６］Ｄｉ
ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ
Ｖｅｍｌｉ Ａ，Ｒａｍａｄａｎ ＳＭ，Ｄｉｖｏｎａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
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ｄｕｒｉｎｇ ａｌｌ－ｔｒａｉｌｓ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
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ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９４，８（１０）：１７５８—１７６２． １ １０ ｊ Ｄａｎｉｅｌｓ ＪＴ，Ｄａｖｉｓ ＢＪ，Ｈｏｕｄｅ．ＭｃＧｒａｉｌ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｏｎａｌ ｓｅｌｅｅｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ５６＋ｔ（８；２１）ＡＭＬ ｂｌａｓｔｓ：ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ
旦避堕蔓旦堕垫！鱼生！旦箜堑鲞箜！塑！！！望堂堂堡！！！堡垫鱼垦ｚ堡巳！！！望！堕型！Ｑ！！：∑型：箜！堕！：ｉ
最佳治疗措施，需要更多前瞻性、随机性大样本的临床试验进 一步研究。
利益冲突无
ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｔｗｏ—ｉｎ，ｏｎｅ
・３０５・
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｔｅｒｒ Ｊ
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病不良反应防治研究
大 剂 量 甲氨 蝶 呤 （ 来自ＴＸ 作 为 庇 护 所 治 疗 和 全 身 强 化 ）
例 （ ） ３ 发生 肛周 黏 膜 糜 烂 ，４例 次 口腔 溃 疡 多 较 轻 ， １ １ 但 例较重 ， 局部 溃烂 、 出血 。局 部 涂 以蒙 脱 石 散 加 琥 乙 红 霉 素
（ — Ｌ 型 ６ ， 危 ＡＬ （ Ｒ ＡＬ 型 ３例 。初 治 １ ＭＲ ＡＬ ） 例 低 Ｌ Ｌ ＿ Ｌ） ２ 例， 复发 后 治 疗 ５ 。 例
２ １ ４ 皮 疹 ： 例 （ ） 生 皮 疹 ， 现 为 面 部 和 躯 干 部 斑 ．． ２ ３ 发 表
丘 疹 ， 经 处 理 ３ｄ左 右 自行 消 退 。 未
１ １ 一 般 资 料 ． 住 院 治 疗 的 ＡＬ Ｌ患 儿 １ ７例 ， 中 男 性 １ 其 １例 ， 性 ６ 女 例， 年龄 １ Ｏ个 月 至 １ ３岁 ， 均 ６ ５岁 。根 据 小 儿 急性 白血 平 ． 病 诊 疗 建 议 ［ ， 中 高 危 型 （ — ｌ） １ 其 ］ ＨＲ ＡＬ ８例 ， 危 Ａ Ｌ 中 Ｌ
ＭＴ 治 疗 的 ６ Ｘ Ｏ例 次 急 性 淋 巴细 胞 性 白血 病 （ Ｌ 患 儿 所 ＡＬ ） 出现 的不 良反 应 进 行 分 析 总 结 ， 现报 告如 下 。 １ 资料 与 方 法
片 （ 君 沙 ）较 重 １例 加 以 小 剂 量 Ｃ 利 ， Ｆ涂 擦 ， ７ｄ左 右 口腔
溃疡愈合 。
２ １ ３ 肝 功 能损 害 ： 有 病 例 在 大 剂 量 ＭＴ ．． 所 Ｘ治 疗 前 检 查 肝 功 能 均 正 常 。化 疗 结 束 后 复 查 肝 功 能 有 ３例 （ ％ ） 常 ， ５ 异 主 要 表 现 为 肝 酶 升 高 。经 保 肝 及 对 症 处 理 ， １周 后 ２例 复 查 肝 功 能 降 至 正 常 ， ｌ 继 续 保 肝 ２周 后 肝 酶 降 至 正 常 。 另 例
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性白血病的现状和进展_杨丽华
4 周再巩固，其中 ASP 用 12 次） 、再 8 周的中间维持 治疗、再 8 周 的 DI。与 标 准 方 案 相 比，该 方 案 的 5 年 EFS 由 55% 提升至 75% 。COG 的 p9906 方 案 （ 2000 ～ 2003 年） ［13］ 中，HR-ALL 也采 用 了 改 良 的 CCG1882 方 案，5 年 持 续 完 全 缓 解 率 （ CCR ） 为 62% ，疗效 明 显 优 于 其 他 同 系 列 研 究。对 于 伴 有 t（ 9； 22） （ BCR-ABL1） 的 HR-ALL，BFM 仍采用 5 g / m2 MTX 作为巩固治疗，CRT 作为预防 CNSL 的主要手 段。SJ-XV 方案采用 5 g / m2 MTX 作为巩固治疗，不 用 CRT，结果 5 年 EFS 和 OS 分别为 40% 和 48% ， 明显低于 不 伴 t （ 9； 22 ） 的 HR-ALL 患 儿。COG 的 AALL0031 研究方案［14］提示，在强化疗的同时持续 应用伊马替尼，使费城染色体阳性 （ Ph + ） ALL 的 3 年 EFS 达到 80% ，但仍需随访以证明该方案是提 高了治愈率，而不仅仅是延长了无病生存时间。
作者单位： 510280 广州，南方医科大学珠江医院儿 科 （ 杨丽 华） ； 100034 北京大学第一医院儿科（ 卢新天）
甲氨蝶呤安全性的探讨
甲氨蝶呤安全性的探讨甲氨蝶呤作为叶酸拮抗剂，可干扰叶酸代谢，属细胞周期特异性药物，作用于S期，常产生骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜损害、肝肾功能损害等副作用。
通过对上述毒副作用的总结，探讨甲氨蝶呤在临床应用中的安全性。
标签：甲氨蝶呤；安全性甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，是具细胞毒性的代谢药，与二氢叶酸还原酶有高度亲和力，比二氢叶酸结合二氢叶酸还原酶的能力高出10倍，使二氢叶酸不能转变为四氢叶酸，使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳单位的转移作用受阻，以致DNA合成障碍，干扰RNA，从而抑制细胞的生长。
但对体内尤其是增殖迅速的组织如：粘膜、骨髓等同样也可以造成损害，导致一系列的临床症状。
此外，还可以通过免疫介导而引起特异性炎症、严重过敏反应等。
1毒副作用主要为骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜损害、肝肾功能损害、神经系统损害、心脏毒性等。
积极采取有效的防治措施，可预防及减轻不良反应的发生。
1.1 骨髓抑制：较多见于大剂量甲氨蝶呤化疗后，一般于停药3-4天出现，以白细胞减少最常见，从而易合并感染，也可出现红细胞减少所致贫血，血小板减少所致出血。
该类不良反应较重，随着甲氨蝶呤血药浓度的增高，骨髓抑制程度随之增高。
早期以预防感染为主，加强漱口、便后坐浴等口肛护理，注意个人防护，同时隔离病人，减少陪护，防止交叉感染。
李敏[1]报道少数患者应用大剂量甲氨蝶呤后骨髓抑制严重，白细胞最低可降至0.1×109/L，部分患者继发细菌、真菌感染。
及时应用粒细胞刺激因子（G-CSF）促进白细胞增生，降低感染风险；合并感染时可危及生命，应积极选用广谱强有力抗生素控制感染。
出现血小板降低时，应减少出血机会，减少患者活动，防止受伤，必要时绝对卧床；避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳；减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替。
警惕颅内出血，观察神志、精神状态变化，必要时及时输注血小板等，有效预防和纠正出血。
大剂量甲氨蝶呤不良反应分析及防治
大剂量甲氨蝶呤不良反应分析及防治孟桂平;刘卫静【摘要】目的探讨大剂量甲氨蝶呤在临床应用中不良反应的主要特点及防治措施.方法选取2011年1月至2013年6月期间收治的急性淋巴细胞白血病患儿23例,对甲氨蝶呤的用法用量以及不良反应发生特点进行分析,并探讨防治方法.结果 23例患儿在119例次的化学治疗中,共发生消化道反应80例次,占67.23％;过敏反应21例次,占17.65％;肾脏损害13例次,占10.92％;肝脏损害14例次,占11.76％;骨髓抑制71例次,占59.66％;并发感染15例次,占12.61％.结论应用大剂量甲氨蝶呤容易引发较多的不良反应,但采取积极的预防和处理措施,可以减轻和降低不良反应.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2014(023)006【总页数】2页(P45-46)【关键词】甲氨蝶呤;急性淋巴细胞白血病;不良反应【作者】孟桂平;刘卫静【作者单位】河北省玉田县医院,河北唐山064100;河北省玉田县医院,河北唐山064100【正文语种】中文【中图分类】R969.3;R979.1甲氨蝶呤（MTX）具有较强的广谱抗肿瘤活性，已广泛应用于急性淋巴细胞白血病、脑膜白血病、绒毛膜癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤的治疗。
大剂量甲氨蝶呤能够产生更高水平的代谢产物甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐，进而发挥抗肿瘤作用，提高缓解率并延长患者的生存期，应用大剂量甲氨蝶呤已成为临床预防和治疗髓外白血病的重要方法[1]。
临床研究表明，应用甲氨蝶呤的剂量越大，临床疗效越显著，但不良反应也更严重，导致治疗进展受到限制[2]。
为此，笔者对23例急性淋巴细胞白血病患儿因大剂量甲氨蝶呤化学治疗(简称化疗)导致的不良反应进行分析，并探讨防治对策，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2011年1月至2013年6月我院收治的急性淋巴细胞白血病患儿23例，其中男15例，女8例；年龄2～14岁，平均（6.2±1.9）岁；均经过血常规、骨髓象检查确诊，FAB分型L1型11例，L2型7例，L3型5例；18例为初发，5例为中断化疗后复发。
大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者MTX血药
６５
大 剂 量 甲氨 蝶 呤 （ＭＴＸ）化 疗 的 急 性 淋 巴细 胞 白血 病 （ＡＬＬ）患 者 ＭＴＸ血 药 浓 度 的影 响 因素
郭明发 史利欢 栗春 香 刘 炜 （郑州市儿童医院 郑州 ４５００００）
摘要 ：目的 ：研 究联合 用药对 大剂量甲氨蝶呤 （ＭＴＸ）化疗 肾毒性及 ＭＴＸ血 药浓度 的影 响。方法 ：选取本 院 ２０１２年 ９月￣２０１４年 ９ 月的 １７８例 儿童急性淋 巴细胞 白血病 （ＡＬＬ）患者 ，分为对 照组和 实验组 ，对 照组接 受常规 大剂量 ＭＴＸ化疗 ，实验 组在 此基础上联 用青 霉素类、非 甾体类抗 炎药及质子泵抑制剂 ，比较 两组 的 ＭＴＸ血 药浓度 。结果 ：有 ８４例次 大剂量 ＭＴＸ化 疗时联 合应用 了哌拉 西林 、奥 关拉 唑和布洛芬等药物。联合用 药组每个 时间点的 ＭＴＸ血 药浓度明显高于对照组 （Ｐ＜０．０５）。ＭＴＸ血 药浓度 降到安全范 围 内所 需 时 间 明显 长 于对 照组 （Ｐ＜０．０５）。结 论 ：大 剂 量 甲ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 蝶 呤 化 疗 时联 用 哌 拉 西 林 、奥 美拉 唑 和 布 洛 芬 等 药 物使 ＭＴＸ 排 泄 时 间 延 长 ，肾 毒 性 发 生 风 险 增 加 ，应 避 免 联 用 。 关 键 词 ：甲氨蝶 呤 联 合 用 药 急性 淋 巴 细胞 白血 病 急 性 肾损 伤 血 药 浓度
使用 ＭＴＸ剂量 ３－５ｇｉ ｎ ，在 ３０ｍｉｎ内避光 快速静脉滴入 １／６量 血药浓度 ，根据血药浓度 变化进行药物使 用剂量 的及 时调 整。
（不超过 ５００ｍ￣次 ），剩余 ＭＴＸ在 ２３．５ｈ内避光均 匀滴 入 ５％葡 研究表明 ，应根据 患儿 的血药浓度 以及患儿给药后出现 的不 良
大剂量甲氨蝶呤致患儿死亡2例
大剂量甲氨蝶呤致患儿死亡2例
胡文倩;万淑芳;张赤
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2000(019)006
【摘要】@@ 我院血液科采用全国统一治疗方案治疗小儿白血病多年,效果较好.但大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗对幼儿器官损害较大,我院同时有2名患儿因使用MTX引起严重骨髓抑制,致全身多器官功能衰竭,最终因抢救无效死亡,应引起重视.【总页数】1页(P604)
【作者】胡文倩;万淑芳;张赤
【作者单位】武汉市儿童医院,430016;武汉市儿童医院,430016;武汉市儿童医院,430016
【正文语种】中文
【中图分类】R72;R9
【相关文献】
1.血液病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗致口腔溃疡护理观察 [J], 朱琴
2.大剂量甲氨蝶呤致患儿急性肾功能衰竭抢救成功1例 [J], 陈秀峰
3.大剂量甲氨蝶呤致神经系统毒性反应死亡2例 [J], 钱江潮;王菊香;周海霞;李原;阮积晨;章佳珠
4.1例急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化学治疗致急性肾衰竭分析 [J], 程道海;黄振光;钟小斌;陆华
5.大剂量甲氨蝶呤注射液排泄延迟致患儿多器官损伤1例分析 [J], 李姗;严海泓;章萍;廖应熙;王晓丹;田稷馨
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大剂量甲氨蝶呤排泄延迟影响因素的研究进展
110004，China）ABSTＲACT： OBJECTIVE In order to make a more rational clinical use of methotrexate and reduce adverse reactions，we summarize the factors that might cause excretion delay of high-dose methotrexate. METHODS After consulting relevant domestic and overseas documents published recently，we summed up some factors that might cause excretion delay of high-dose methotrexate. ＲESULTS AND CONCLUSION Physiological states of patients，drug interactions，drug-metabolizing enzymes，and many other factors all may lead to excretion delay of methotrexate. Therefore，we should pay attention to these factors to reduce the incidence of excretion delay and ensure safe medication in clinical application of methotrexate. KEY WOＲDS： methotrexate； excretion delay； influence factor
执业药师考试药学专业知识二(习题卷11)
执业药师考试药学专业知识二(习题卷11)说明：答案和解析在试卷最后第1部分：单项选择题，共73题，每题只有一个正确答案,多选或少选均不得分。
1.[单选题]题]5-羟色胺再摄取抑制剂产生戒断反应的原因是A)脑内5-羟色胺受体数目减少B)脑内5-羟色胺受体敏感性下调C)脑内5-羟色胺受体敏感性增强D)突触间隙中5-羟色胺浓度升高E)脑内5-羟色胺受体数目增多2.[单选题]以下关于制霉菌素的描述中，错误的是A)作用机制与两性霉素B相似B)局部外用治疗浅表真菌感染C)口服吸收很少D)对念珠菌数抗菌活性较高，但易产生耐药性E)局部应用不良反应少见3.[单选题]过量肝素引起出血的对抗药物是A)氨甲环酸B)叶酸C)硫酸鱼精蛋白D)维生素KE)氨甲苯酸4.[单选题]用于血氨升高所致的精神症状的治疗的是A)精氨酸B)赖氨酸C)复方氨基酸注射液(3AA)D)复方氨基酸注射液(18AA)E)复方氨基酸注射液(9AA)5.[单选题]茶碱的给药途径描述正确的是A)进餐时或餐后服药,可减少对胃肠道的刺激,但吸收减慢B)静脉滴注可刺激注射部位,引起疼痛、红肿C)灌肠给药吸收缓慢，但生物利用度稳定D)缓释剂血浆药物浓度平稳，但不良反应较多E)缓释、控释制剂不适用于夜间哮喘6.[单选题]不属于呋塞米的不良反应的是A)耳毒性D)高尿酸血症E)水和电解质紊乱7.[单选题]糖皮质激素的药理作用不包括A)抗炎B)免疫抑制C)抗病毒D)抗休克E)抗过敏8.[单选题]血浆半衰期最长的强心苷是哪一种A)地高辛B)毒毛花苷KC)洋地黄毒苷D)毛花苷CE)去乙酰毛花苷C9.[单选题]题]氟西汀不可与下列哪类药物合用A)肝药酶抑制剂B)单胺氧化酶抑制剂C)核酸合成抑制剂D)竞争性β-内酰胺酶抑制剂E)二氢叶酸合成酶抑制剂10.[单选题]关于维生素K1的注意事项，叙述错误的是A)肝素引起的出血倾向，用维生素K1治疗无效B)静脉注射宜缓慢，给药速度不宜超过1mg/minC)双香豆素可干扰维生素K1代谢，两药同用作用相互抵消D)属于促凝血因子活性药E)可引起高胆红素血症、黄疸、溶血性贫血11.[单选题]题]呋塞米口服给药用于儿童水肿性疾病的治疗，一日最高剂量不超过()。
大剂量MTX化疗
2. 为了预防口腔粘膜溃疡，应做到；
1) 保持口腔清洁，每天早中晚先用软毛刷刷牙，每餐后及时 漱口；
2) 遵医嘱在MTX输入1h后，用甲酰四氢叶酸钙(CF） 15mg ＋生理盐水500ml配成的漱口液漱口，每15分钟一次，连 用4天，如溃疡已经发生，CF漱口时间延长至溃疡全部愈 合；
2.口腔粘膜溃疡
口腔黏膜细胞具有细胞周期短、增值较快 的特点，易受化疗药物的影响而产生黏膜 炎甚至黏膜溃疡。口腔黏膜损伤一般在治 疗开始的第2~3天出现，先表现为口咽干燥、 口角炎、口腔黏膜红斑疼痛，然后发生溃 疡，轻者3~5d愈合，重者5~10d愈合。患 者未出现口腔溃疡。
3.肝功能损害
• 大剂量使用MTX时，由于药物或其代谢 产物直接作用引起肝细胞损害，呈现出一 过性肝损害表现．可有乏力，血清转氨酶 升高，胆汁淤积性黄疸等，停药后恢复正 常。因此，应向病人做好宣教解释工作， 同时在化疗治疗中经常检查肝功能，注意 观察巩膜、皮肤有无黄染，遵医嘱给予保 肝药物以促进保肝药物以促进肝功能恢复。 该患者未出现严重肝功能损害。
但对已存在的甲氨喋呤神经毒性无明显反应。
• 规格 25mg/支。
பைடு நூலகம்
• 用法用量 作为甲氨喋呤的“解救”疗法， 本品剂量最好根据血药浓度测定。一般采 用的剂量为按体表面积9mg~15mg/m2，肌 注或静注，每6小时1次，共用12次
• 不良反应 很少见，偶见皮疹、荨麻疹或哮 喘等其他过敏反应。
• 禁忌症 恶性贫血或维生素B12缺乏所引起
3) 如因口腔溃疡不能进食者，可用2%利多卡因溶液漱口或 用2%利多卡因将CF、维生素B2调成糊状涂抹患处，以减 轻疼痛，鼓励进食。避免食用酸辣、鱼虾等对口腔粘膜有 刺激性、易创伤的食物。
甲氨蝶呤对器官毒性的作用机制研究进展
网络出版时间：２０２４－０１－３０１６：４４：１２ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１２９．１１０６．００６甲氨蝶呤对器官毒性的作用机制研究进展陈 浩１，２，尹连红２，彭金咏２（大连医科大学１．附属第一医院、２药学院，辽宁大连 １１６０４４）收稿日期：２０２３－０５－１０，修回日期：２０２３－０８－１５基金项目：“兴辽英才计划”科技创新领军人才项目（ＮｏＸＬＹＣ１８０２１２１）；辽宁省大学生创新创业训练计划项目（ＮｏＳ２０２１１０１６１００７）作者简介：陈 浩（２０００－），男，临床医学“５＋３”一体化，研究方向：天然药物作用靶点，Ｅ ｍａｉｌ：２７６２４２５７７９＠ｑｑ．ｃｏｍ；尹连红（１９８４－），女，博士，讲师，研究方向：中西医结合基础，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｉｎｌｉａｎｈｏｎｇ１０１５＠１６３．ｃｏｍ；彭金咏（１９７３－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｐｅｎｇｊｉｎｙｏｎｇ２０１９＠１６３．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１１０２４文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０２－０２１３－０６中国图书分类号：Ｒ３２２ ４；Ｒ３２２ ４７；Ｒ３２２ ６１；Ｒ３２２ ８；Ｒ３２９ ２８；Ｒ９７９ １２摘要：甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）作为一种抗肿瘤药与抗风湿药，在临床有着广泛的应用。
ＭＴＸ毒副作用较多，常见的不良反应有消化道黏膜损伤、中枢神经系统损伤、肝肾功能损伤等。
这些毒副作用常常给患者的后续治疗带来很大困扰，明确ＭＴＸ对各器官毒性的机制成为解救其中毒的关键。
该文旨在总结ＭＴＸ对各器官毒性的作用机制，以便临床发生不良反应时的解救和对其毒性治疗的研究。
关键词：甲氨蝶呤；器官；毒性；分子机制；叶酸；氧化应激开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）为抗叶酸类药物，可抑制细胞增生及诱导细胞凋亡，因而广泛应用于自身免疫性疾病以及恶性肿瘤，是目前最重要的控制性抗风湿药物和广泛应用的抗代谢类肿瘤药之一。
甲氨蝶呤事件
甲氨蝶呤事件：医院不能是防药害唯一闸门2007年09月24日12:37[我来说两句(6)] [字号：大中小]来源：健康报作者：王乐民谭嘉甲氨蝶呤事件历时近两个月的调查、检验、分析后，9月14日，上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂因被检出含有其他成分，被公布于众。
在查处过程中，像齐二药事件、欣弗事件一样，医生、医疗机构这一药品流通的最后关口，为防止药害蔓延又发挥了至关重要的作用。
揭开假药真面目今年7月底，国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应病例报告，一些白血病患者在使用上海华联制药厂生产的甲氨蝶呤注射液后出现行走困难等神经损害症状。
国家食品药品监督管理局和卫生部随即组织专家对相关不良事件病例进行调查和分析。
7月30日，上海华联制药厂070405B、070502B两个批号注射用甲氨蝶呤（5mg）被暂停用于鞘内注射。
药品检测机构同时对甲氨蝶呤注射液展开分析检验。
但不良事件进一步恶化。
8月，北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用上海华联药品发生不良事件的报告陆续上报到国家药品不良反应监测中心。
此时，发生不良事件的药品已涉及上海华联甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。
8月30日，国家食品药品监督管理局和卫生部决定，暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷用于鞘内注射，被禁范围进一步扩大。
而此时，不良事件原因依然没有调查清楚。
9月5日，为防止不良事件的进一步扩大，国家食品药品监督管理局和卫生部决定，暂停上海华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷的生产、销售和使用。
9月14日，药监、卫生部门的联合专家组终于查明，上海华联甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关。
而根据《药品管理法》“药品所含成分与国家药品标准不符合”等假药的定义，上海华联这两种药品都属于假药。
大剂量甲氨蝶呤对神经系统毒性反应的研究进展
预后及展望
ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性急性期预后较好，亚急性期和 慢性期有一定的危险，在严重情况下甚至导致昏迷或死亡。 ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性对患者有时带来严重的损伤，有时 神经毒性是不可逆的。ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性在过去十年 已经取得一定的进展。主要集中在神经毒性的临床表现及解 救。目前ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性的发病机制尚不清楚。在今 后１０年，如果能明确其发病机制，这将是其治疗取得突破性进 展的方向之一。
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（ＣＦ）的解救次数和剂量。其次，增加碱化、水化以利于ＭＴＸ的 排泄。合理的碱化、水化根据监测ＭＴＸ的血药浓度，应用恰当 剂量的ＣＦ解救。最后，通过调整碱化、水化的方法，可以加快 ＨＤ—ＭＴＸ在治疗儿童ＡＬＬ时，血清ＭＴＸ的浓度达到安全浓 度，降低毒副作用的发生率。 国外最新研究神经毒性的解救［”］：四氢叶酸钙（ＣＦ）解救 ＨＤ—ＭＴＸ导致神经毒性反应。当给予ｌｇ／ｍ２的ＭＴＸ时，给予 ＣＦ２５ｍｇ／ｍ２剂量解救时，可发生神经毒性，发生率８．３％～１１． ２％；当给予ＣＦ４５ｍｇ／ｍ２剂量解救时，没有发生神经毒性。当给 予６～８９／ｍ２的ＭＴＸ时，给予ＣＦｌ２０ｍｇ／ｍ２剂量解救时，可发 生神经毒性；当给予ＣＦｌ８０ｍｇ／ｍ２剂量解救时，没有发生神经 毒性。并且没有影响治疗效果。最新报道较好的ＣＦ解救剂量： 输注ＭＴＸ ｌｇ／ｍ２时，ＣＦ的解救剂量６０ｍｇ／ｍ２；输注ＭＴＸ
２．
质改变，星形细胞增多和轴索的损伤。白质脑病多发生在Ｈｎ
ＭＴＸ输注之后，发生率少于２％。一般认为代谢机制导致了神 经毒性：ＨＤ—ＭＴＸ从中枢神经系统的清除率受到干扰；再者室 管膜的屏障被破坏，能使ＭＴＸ进入白质。除室管膜炎外，慢性 毒性也与神经功能的毁坏，如学习功能障碍、认知功能受损和 智力降低有关，这些后遗症的产生主要是ＨＤ—ＭＴＸ静注导致 的［１“。通过检测脑脊液中髓磷脂和Ｔａｕ蛋白增多，可较早发现 慢性毒性Ｌ１“。 ＨＤ—ＭＴＸ对中枢神经系统的影响主要是白质脑病。如白 质的磷酸化坏死，轴索的水肿，脱髓鞘和星形细胞增多症。严重 的中枢神经系统疾病是由于输注ＨＤ—ＭＴＸ后引起。国外最新 研究显示［８］：在输注ＭＴＸ后，大鼠脑的星形细胞最早发生改 变，星形细胞功能的损害干扰了神经的活动功能，甚至导致神 经的损害。因为星形细胞在神经功能和神经传递方面起重要的 作用。神经少突胶质细胞主要与髓鞘和神经内皮细胞有关。动 物研究显示：当给大鼠小脑注入１弘Ｍ的ＭＴＸ后２周，观察到 大鼠有轴索缺失和神经脱髓鞘反应，在５周后脱髓鞘反应更加 明显。而且发现神经少突胶质细胞的功能发生了变化，并且说 明了脱髓鞘是由于轴索缺失的结果。
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甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）为叶酸类抗代谢 药，在多聚谷氨酸合成酶 （ＦＰＧＳ）的作用下转变为 甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐 （ＭＴＸＰＧｓ）。ＭＴＸＰＧｓ作为 ＭＴＸ在细胞内的活性代谢物，可以直接抑制叶酸循 环中酶的活性，从而抑制 ＤＮＡ的从头合成途径，造 成细胞死亡，从而达到抗肿瘤的作用。大剂量甲氨 蝶呤（剂量超过 １ｇ／ｍ２）（ｈｉｇｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＨＤ ＭＴＸ）是 治 疗 儿 童 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＬＬ）联 合 化 疗 方 案 的 重 要 组成部分，是 预 防 和 治 疗 髓 外 白 血 病 的 重 要 手 段。 自 １９世纪 ８０年代以来，不同剂量的 ＭＴＸ治疗 ＡＬＬ 被广泛应用于临床，患儿化疗后 ５年无事件生存率 及整体生存期均有明显改善，然而 ＨＤＭＴＸ的不良 反应也不能忽视，随着文献的大量报道，人们越来越 重视 ＨＤＭＴＸ的神经毒性。有些患者的神经毒性 成一过性，而有些患儿的神经毒性严重甚至导致死 亡。下面就 ＨＤＭＴＸ的神经毒性做如下综述。 １ ＭＴＸ神经毒性的可能成因及机制 全身应用常 规剂量的 ＭＴＸ不易透过血脑、血睾屏障，脑脊液中 ＭＴＸ的浓度很低，而增加 ＭＴＸ的剂量可以明显地提 高血液和脑脊液的药物浓度。当每次 ＭＴＸ＞１ｇ／ｍ２ 持续滴注时，脑脊液中浓度可以 ＞１０－７ｍｏｌ／Ｌ［１］，此 浓度可抑制白血病细胞 ＤＮＡ合成，但也使某些患儿 出现神经系统毒性反应。
目前，ＨＤＭＴＸ导致神经毒性的机制仍不清楚。 ＭＴＸ可通过对髓鞘、星 形 胶 质 细 胞 的 直 接 毒 性 作 用，抑制葡萄糖代谢、损伤少突胶质细胞、破坏髓鞘 合成以及破坏血脑屏障，从而产生神经毒性。还可 干扰叶酸、兴奋性氨基酸、腺苷、Ｓ腺苷半胱氨酸、腺 苷和生物蝶呤的代谢途径产生神经毒性。急性毒性 部分由腺苷介导，其可扩张脑血管，改变突触前和突 触后神经递质的释放，并可能减慢神经元的放电速 度。而同型半胱氨酸、Ｓ腺苷甲硫氨酸、Ｓ腺苷同型 半胱氨酸、兴奋性氨基酸和生物蝶呤可能在亚急性 和慢性毒性中起一定作用［１５］。
（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＰＣ）和 氧 化 磷 脂 酰 肌 醇 （ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ，ＰＩ）具 有 高 浓 度 的 多 不 饱 和 脂 肪酸，容易受到氧化剂的攻击。Ｆ２异构前列烷 （ Ｆ２ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅｓ）是由花生四烯酸的过氧化作用形成 的，花生四烯酸是一种在膜脂中高浓度存在的多不 饱和游离脂肪酸。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 ３／７（ｃａｓｐａｓｅ３／７）可以测定凋亡。有研究显示：通过 测定 ＰＣ、ＰＩ、Ｆ２ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅｓ、ｃａｓｐａｓｅ３／７等标志物发 现，Ｆ２ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅｓ、ｃａｓｐａｓｅ３／７在急性毒性前和 ／或 急性毒性时会逐渐升高，这提示 ＭＴＸ可诱导氧化应 激及细胞凋亡增 加［１６］。 海 马 神 经 细 胞 凋 亡 增 加 和 增殖受抑制可能是 ＭＴＸ相关神经毒性和认知障碍 发生的主要机制 。 ［１７］ 吴利利等 研 ［１８］ 究表明：ＭＴＸ 可以引起海马神经细胞凋亡并使大鼠的记忆能力明 显下降。通过检测海马组织中 ＥＲＳ凋亡途径的标 志蛋白发现 ＭＴＸ可激活海马神经细胞 ＥＲＳ凋亡途 径，提示海马神经细胞 ＥＲＳ凋亡途径可能是甲氨蝶 呤诱导神经细胞凋亡的众多机制之一。 ２ ＭＴＸ神经毒性的临床症状 ＭＴＸ导致的神经毒 性表现有急性、亚急性、慢性 ３种，发生率在 ３％ ～ １０％，并随 ＭＴＸ给药剂量、给药途径和给药频率而 变化 。 ［１９］ ２１ 急性神经毒性 发生于几小时内，轻症者可以 表现为头痛、眩晕、恶心及呕吐等，通常短暂而可逆， 严重症状包括：脑膜炎、神经根炎、视神经炎等，可以 表现为痉挛、弛缓性麻痹和麻木等。这些症状大部 分在停止使用 ＭＴＸ后 ７２ｈ内消失。 ２２ 亚急性神经毒性 通常发生在 ２～１４ｄ，平均 时间为 １０ｄ［２０］，主要表现包括不同程度的头痛、吞 咽困难、截瘫、抽搐、情感障碍等中风样症状 和 ［２１］ 癫 痫发作，甚至出现耐药癫痫［２２］；鞘内注射 ＭＴＸ还可 出现脊髓病，表现为腿痛、感觉异常、截瘫、膀胱功能 障碍。亚急性神经毒性可能很严重，但通常是可逆 的，目前对于亚急性神经毒性的产生机制尚不明确。 ２３ 慢性神经毒性 主要发生于数月甚至数年之 后，主要表现为学习障碍、认知功能障碍、智力减退、 共济失调以 及 白 质 脑 病 ［２３］，严 重 者 会 出 现 瘫 痪、昏 迷甚至死亡 ［２４］。白质 脑 病 是 脑 白 质 的 一 种 结 构 性 改变，主要涉及白质特别是脑室周围，表现为白质改 变、星性细胞增多、轴索损伤和脱髓鞘，其机制可能 与 ＨＤＭＴＸ从中枢神经系统清除受到干扰有关，也 可能与室管膜屏障被破坏，ＭＴＸ进入白质有关。慢 性神经毒性可能导致神经系统功能的永久性损害。
甲 基 四 氢 叶 酸 还 原 酶 （ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＭＴＨＦＲ）［４］、还 原 性 叶 酸 载 体 （ｒｅｄｕｃｅｄ ｆｏｌａｔｅｃａｒｒｉｅｒ，ＲＦＣ）、腺 苷 三 磷 酸 结 合 盒 转 运 蛋 白 （ＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｎｅｒ，ＡＢＣ 转 运 蛋 白）［５７］、谷氨酰水解酶 （ｇａｍｍａｇｌｕｔａｍｙｌｈｙｄｒｏｌａｓｅ， ＧＧＨ）、二 氢 叶 酸 还 原 酶 （ｄｉｈｙｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ， ＤＨＦＲ）、胸 苷 酸 合 成 酶 （ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ， ＴＹＭＳ／ＴＳ）、多 聚 谷 酰 胺 合 成 酶 （ｆｏｌｙｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＦＰＧＳ）、ＳＬＣＯ１Ｂ１基 因［８１０］。 其 中 研 究 最多的是叶酸代谢途径中相关酶基因多态性与 ＡＬＬ 治疗中出 现 的 毒 副 反 应 的 相 关 性 研 究。 Ｚｈｕ等［１１］ 认为 ＭＴＨＦＲ Ｃ６７７Ｔ与 ＭＴＸ肝毒性的产生有明显 的相关性，但 Ｙａｏ等［１２］却认为 ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ多态 性可能不是准确检测使用 ＭＴＸ后化疗副作用的重 要指标。对于神经系统毒性，也仅仅是少数文献中 有提及［１３１４］。尽管 ＭＴＸ血清浓度较高者不良反应 较多，但出现严重并发症者的血清 ＭＴＸ浓度并不是 最高的，这可能与个体间多聚谷氨酰合成酶或多聚 谷氨 酰 水 解 酶 存 在 差 异 导 致 ＭＴＸ血 清 浓 度 不 同 所致。
中国小儿血液与肿瘤杂志 ２０１９年 ２月第 ２４卷第 １期 ＪＣｈｉｎａＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌ２４，Ｎｏ．１
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ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３２３．２０１９．０１．０１１
·综 述·
大剂量甲氨蝶呤神经毒性的研究进展
蒋琦 刘文君
氧化应激是导致中枢神经系统（ＣＮＳ）损伤的可 能 机 制 之 一。 细 胞 膜 磷 脂，例 如 磷 脂 酰 胆 碱
作者单位：６４６０００泸州，西南医科大学附属医院儿科，儿童血液与肿瘤 ＰＩ研究室 通讯作者：刘文君，Ｅｍａｉｌ：ｌｗｊｌｙｆｙ＠ｑｑ．ｃｏｍ
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பைடு நூலகம்
中国小儿血液与肿瘤杂志 ２０１９年 ２月第 ２４卷第 １期 ＪＣｈｉｎａＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌ２４，Ｎｏ．１