EGFR-TKI耐药后治疗策略-精选文档

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TKI耐药后治疗策略-文档资料

b)
3.
在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据 RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展
4.
在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗
Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2019; 28(2):357-60.
标准的解释
肺腺癌驱动基因
“驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1, RET 融合基因
Massachusetts General Hospital, data on file
Mitsudomi et al
EGFR-TKI原发性耐药机制
EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关。
Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2019);
耐人寻味的T790M突变
123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况使用Tagman assay + PNA clamp 方法这个方法可以探测到1：5000的T790M突变
EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制
原发性耐药
使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益
EGFR-TKI原发性耐药机制
肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。
Heinrich et al, ‘04 (‘event-free survival)
Mitsudomi et al ‘09 Rosell et al ‘12 Camidge et al ‘11 Sosman et al ‘12

第三代EGFR-TKI的耐药机制及应对策略

另一种第三代ＥＧＦＲＴＫＩ（ＨＭ６１７１３）则通过与突变ＥＧＦＲ激酶区域旁的半胱氨酸残基共价结合发挥作用［３４］。研究表明ＨＭ６１７１３对Ｔ７９０Ｍ突变阳性的非小细胞肺癌患者有一定疗效［５］。Ｓｏｎｇ等［６］报道一名５７岁的无吸烟史的ＩＶ期肺腺癌女性患者（１９外显子缺失突变阳性）出现吉非替尼耐药，在检出Ｔ７９０Ｍ突变后开始使用ＨＭ６１７１３，患者在用药约１７个月后出现病情进展，活检结果提示除Ｔ７９０Ｍ突变、１９外显子缺失外，出现新发的耐药突变Ｃ７９７Ｓ突变。因此，研究者推测Ｃ７９７Ｓ突变可能会导致ＨＭ６１７１３耐药。
１５３５
利，由于经ＦＤＡ证实使用ＣＯ１６８６的患者其总缓解率远低于预期，同时存在严重的不良反应，因此ＦＤＡ已经拒绝Ｃｌｏｖｉｓ公司的上市申请。药物能否用于临床还有待进一步探索。
二、旁路活化旁路活化途径会导致第一、二代ＥＧＦＲＴＫＩ产生耐药，目前有研究显示第三代ＥＧＦＲＴＫＩ耐药可能也与旁路活化途径有关，ＨＥＲ２及ＭＥＴ扩增、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变、ＲＡＳ突变、ＦＧＦＲ１扩增、ＰＴＥＮ缺失等均可能导致患者对第三代ＥＧＦＲＴＫＩ产生耐药。１ＭＥＴ及ＨＥＲ２扩增基因位点扩增是ＥＧＦＲＴＫＩ耐药的重要机制之一，其中ＭＥＴ基因扩增最为常见。ＭＥＴ为一种跨膜络氨酸激酶受体，由其配体（干细胞生长因子）激活后促进下游ＡＫＴ途径的活化，进而影响细胞的增殖、生存及抗凋亡水平。不可控的ＭＥＴ激活会使癌细胞的生长、侵袭和转移能力增强。在一代ＥＧＦＲＴＫＩ耐药患者中ＭＥＴ基因扩增占５％－２５％，主要通过促进ＥｒＢｂ３磷酸化及激活下游ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路诱导耐药［９］。那么ＭＥＴ扩增是否也是第三代ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制呢？Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等对ＡＵＲＡ研究中ＡＺＤ９２９１耐药患者进行了组织活检，在其中一名患者的活检组织中发现大量的ＭＥＴ基因扩增，进一步的二代测序（Ｎｅｘｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＮＧＳ）结果并未检出ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ突变或Ｃ７９７Ｓ突变［１０］。有研究者对ＨＣＣ８２７／ＡＲ（ＡＺＤ９２９１ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、ＨＣＣ８２７／ＥＲ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｔ、Ｔ７９０Ｍ）等细胞株进行加药处理（厄洛替尼、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ１６８６等）并观察其生长趋势，结果显示ＭＥＴ基因扩增阳性及ＭＥＴ高表达的ＨＣＣ８２７／ＥＲ耐药株对ＡＺＤ９２９１及ＣＯ１６８６均耐药，而加用ＭＥＴ抑制剂后ＨＣＣ８２７／ＥＲ及ＨＣＣ８２７／ＡＲ细胞株的ＥｒｂＢ３磷酸化水平较前降低，对ＡＺＤ９２９１敏感性升高［１１］。由此可见ＭＥＴ扩增可能是第三代ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制之一。Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等人发现ＨＥＲ２扩增也会导致第三代ＥＧＦＲＴＫＩ耐药［１０］。ＡＵＲＡ试验中一名患者在使用ＡＺＤ９２９１治疗１２个月后产生耐药，研究者对其进行肺部病灶活检，运用比较基因组杂交技术及ＦＩＳＨ技术进行检测，发现大量ＨＥＲ２扩增，而在患者治疗前的活检样本中并未得到相同结果，因此ＨＥＲ２扩增可能也是第三代ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制之一。

EGFR-TKI耐药后治疗策略

70名90患者突变tki中位治疗时间15个月范围451个月8民患者突变状态未知tki中位治疗时间11个月范围516个月两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始tki治疗2012ascoabstract7524风险比020005078p002egfrtki存在获得性耐药jackman标准的患者接受后续化疗或化疗特罗凯治疗化疗必须在egfrtki停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估对评估者实施治疗方案盲法goldbergsbetal
● EGFR-TKI存在获得性耐药 (Jackman标准) 的患者接受后续化疗或化疗+特罗凯治疗 – 化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动
● 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法
化疗+特罗凯 (N=34)
ORR, (%)
41
中位PFS (月)
4.4
化疗 (n=44)
18
Not evaluable for response
(n=48) (n=37) (n=4) (n=3) (n=1) (n=1) (n=1) (n=1) (n=3)
Arm C TKI naïve with clincal characteristics of TK response (n=28)
Discontinued treatment Disease progression Adverse event Symptomatic deterioration Subject request Investigator request Death other
化疗
PD/ SD
PR
PD or SD PR
PD=疾病进展，SD=疾病稳定，PR=部分缓解

2018年EGFRTKI耐药后治疗的策略last-文档资料

重复活检：观察越多，发现越多
Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.
同时有 EGFR扩增
机制不明
SCLC转化
T790M
TKI获得性耐药的临床定义
EGFR TKI单药的治疗存在EGFR敏感突变或客观临床获益疾病进展(RECIST标准)
1.00
自重新开始EGFR-TKI 治疗后的时间 (月)
无进展生存率
中位PFS : 3.3个月 95% CI：2.8-8.3个月
获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗
73例获得性耐药患者 56例进展后再次EGFR-TKI治疗患者的OS长于17例未再次治疗患者 EGFR-TKI无治疗间期与获益间无相关性
Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .
局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者
38例ALK+患者，28例 (74%)进展中位PFS1 = 9.0个月 27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展中位PFS1 = 13.8个月所有患者中位PFS1 = 10.3个月 51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗
活化EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙 vs. 换为化疗：日本回顾性研究
EGFR-TKI 一、二线治疗EGFR 突变患者进展后 (N=64)
持续EGFR-TKI治疗 (n=39)
换为化疗 (n=25)
基线特征均衡良好，除持续EGFR-TKI组中位年龄显著大于换为化疗组 (69岁 vs. 58岁；P=0.008)
回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63 易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)个月易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3 (95%CI=11.7-16.9)个月 PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月

【CSCO专题汇报4】EGFR-TKI耐药后治疗策略

【CSCO专题汇报4】EGFR-TKI耐药后治疗策略中国晚期肺腺癌患者EGFR基因突变率约50.2%，一代EGFR-TKI 类药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）在临床应用已久，EGFR的基因检测及一代TKI的使用已成为晚期NSCLCL患者的常规临床治疗路径。

但EGFR-TKI类药物使用的患者在最后都会出现不同程度的耐药进展，为临床后续治疗带来难题。

在今年的CSCO专题报告中来自北京肿瘤医院的方健主任结合临床实际情况为TKI耐药患者提出了三种治疗思路并逐一进行讨论。

一、联合化疗IMPRESS研究针对耐药后TKI与化疗联合的临床受益进行了研究，该试验将一线吉非替尼治疗耐药的患者随机分组至AC联合吉非替尼组及AC联合安慰剂组，结果显示两组中位PFS无统计学差异。

同时以患者耐药时是否有T790M突变为分割线进一步进行亚组分型显示：进展时血液T90M阴性的患者，吉非替尼联合含铂两药化疗可能带来临床获益；而T790M阴性的患者则在进行化疗时不宜使用，这一结论有待进一步前瞻性随机试验数据证实。

但同时也提示一代TKI耐药后，应进行T790M突变的耐药基因检测（血液/组织），以更好的确定二线治疗策略。

二、继续使用TKI---特别是对于无症状缓慢进展的患者该理论在2014年的ESMO上由Hosomi Y等人进行了临床试验结果的报道。

该研究以影像学进展（R-PD）及临床进展（C-PD）对一线EGFR-TKI治疗后进展的患者进行不同的治疗安排。

结果显示：1.约35%的R-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月。

另一项在2012年ESMO上由Namba Y报道的临床试验显示，对于TKI有疗效（PR、CR或长期SD 6个月以上）的患者进展后再次使用吉非替尼的患者，中位OS是1272天，而未接受吉非替尼再挑战的患者中位OS为774天。

以上的试验证明，TKI进展后继续使用EGFR-TKI类药物具有临床受益，但是必须严格界定患者类型，即既往对TKI类药物有效，进展类型为无症状缓慢进展的NSCLC患者。

第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识(2023)要点

第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023｝要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体醋氨酸激酶抑制剂（EGFR-T阳）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC L C）患者的标准治疗选择，但EGFR-T阳耐药是难以避免的临床和科学难题，尤真以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关洼。

第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，墓于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。

对于三代EGFR-TKI 耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效高限，远不能满足临床需求。

因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CPLOG）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导，规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR 突变晚期NSCLC患者的生存及生活质量。

NSCLC重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。

伴随着EGFR酶氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发迭代，与一／二代EGFR-TKI 相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI口显出更优的疗效和安全性，已成为EGFR突变晚期患者一线以及经－／二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。

使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。

如何克服耐药，已成为第三代EGFR-T KI在｜｜笛床进一步发挥作用，延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。

阳瞌点第三代EGFR-T阳的耐药机制，依据现高临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-T KI耐药后的临床诊疗f是供参考。

一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18～21号外显子上酷氨酶敷酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变相21号外显子的L858R 错义突变为常见突变，约占EGFR突变的8S%～90%，真余10%～15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、57681及20号外显子插入突变等。

EGFR-TKI耐药机制与处理

MET 抑制剂 + EGFR-TKIs
确诊EGFR TKI耐药
耐药机制不明
William Pao* and Juliann Chmielecki‡，Nat Rev。2010
IGF1R 激活
PI3K抑制剂 +EGFR TKI
HDAC抑制剂 +EGFR TKI 化疗或继续EGFR
TGFR TKI
J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr LBA7512)
EGFR-TKI耐药后处理
● 针对耐药机制不明的： – 1.多靶点药物
Sunitinib
Sorafenib
OS（-）
Cediranib
Aflibercept
Vandetanib
EGFR-TKI耐药后处理
● 针对耐药机制不明的： – 2、继续使用EGFR-TKI
EGFR-TKI耐药后处理
河南省肿瘤医院河南省肺癌诊疗中心
李少梅
概述
● EGFR突变阳性的患者使用EGFR-TKI治疗，可改善生活质量，延长PFS。但大多数患者在12～14个月发生EGFR-TKI耐药。
● 因此探索EGFR-TKI耐药的机制及寻找有效的克服耐药的方法成为当今关注的热点。
EGFR-TKI耐药机制
• 进展后再次使用原TKI，似可减慢恶化速度，稳定部分病灶，但大部分患者仍进展
• 吉非替尼进展后换用厄洛替尼，有效率约10%
– 3、换用化疗
EGFR TKI耐药后治疗策略总结
耐药原因/机制明确
T790M二次突变
c-MET 扩增
第二代EGFR-TKIs eg. PF299804
第三代EGFR-TKI eg. WZ4002

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展讲课文档

第5页，共105页。
• 作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291、 CO1686。
• 酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。
• 小分子结构使其能轻松地进入细胞内。
第6页，共105页。
24
总生存(月)
1.Mok et al N Engl J Med 2009,;
2Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010 3Sandler, et al. NEJM 2006; 4Schiller, et al. NEJM 2002
5. Bunn, et al. Clin Cancer Res 1998 6.第Ga1nz4,页et a，l. C共an1c0er51页989。;
1. 肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 2006年第一版:pp7. 2. Mitsudomi T and Yatabe Y. FEBS Journal 2010; 277:301-308. 3. 肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 2006年第一版:pp79.
第8页，共105页。
第9页，共105页。
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展
第1页，共105页。
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展
第2页，共105页。
HER/ErbB 家族成员
第3页，共105页。
表皮生长因子受体(EGFR) 结构图a,
配体EGF活化图b
通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活图c
第4页，共105页。
• 配体与受体结合受体二聚体化
第19页，共105页。

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制及应对策略

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制及应对策略摘要】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼是用于化疗失败或复发的晚期非小细胞肺癌的常用药物，而且效果良好。

几乎所有接受这类药物治疗的患者都会出现耐药，耐药的机理不明，耐药后目前没有标准治疗方案。

本文对这些耐药机理进行探讨，特别是对耐药后的临床策略作一综述。

【关键词】非小细胞肺癌表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂耐药机制【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）19-0367-01肺癌是现代社会癌症致死的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(non-small celllung cancer，NSCLC)约占80%，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在NSCLC中的突变率为10％-26％，EGFR基因突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growthfactor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI)强有力的疗效预测因子，同时也可能是预后因子，突变患者的中位生存时间超过2年。

亚裔不吸烟的腺癌患者EGFR基因突变概率为60%，远远高于欧美不吸烟者的33%。

[1]含有EGFR基因突变的NSCLC患者对)EGFR-TKI高度敏感，一线治疗有效率高达70％-80％，该类药物没有细胞毒类药物的血液学毒性，耐受性较好，但仍有患者对EGFR-TKl治疗不敏感，因此，EGFR-TKI的耐药机制及应对策略成为临床治疗中最值得关注的问题。

1 耐药机制1.1原发性耐药原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI即产生耐药，约60%NSCLC患者的耐药为TKI原发性耐药。

其中，EGFR基因激活突变者有近30%对TKI原发耐药。

1.1.1 K-ras突变K-ras是原癌基因Ras(ras proto-oncogene，Ras)家族成员之一，为EGFR信号传导通路下游的关键分子，在细胞生长、增殖和分化方面发挥重要作用。

TKI耐药后的治疗策略

(%)
23 77 (%) 58 42 10.6

10例(10%) 接受针对孤立性进展部位的局部放疗(脑 6; 骨 3;肺部 1)，其中8 例继续EGFR-TKI 多因素分析发现，RECIST PD时无症状或孤立性进展病变与PPS较长相关 – 无症状：HR 0.34, 95% CI 0.190.58, P<0.001
III/IV期NSCLC患者 (N=227)

研究患者 120例
常规患者 107例

临床症状6项 - 0分：无症状 - 1分：症状稳定
- 2分：任一症状恶化或新发
Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.
三种临床失败模式
爆发进展 • 疾病控制≥3个月 • 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 • 症状评分达到2
无突变 2 0
不可能 0 0
总 36 8
前
NOS 18+20 18+21
T790M+21 无突变
0 0 0
0 0
0 0 0
0 0
1 0 0
0 0
– 孤立性进展病变：HR 0.39, 95% CI 0.16-83, P=0.013
结论：EGFR突变晚期NSCLC患者EGFR TKIs治疗期间RECIST PD进展模式差异很大，有必要对RECIST PD时进展模式与RECIST PD后临床转归的相关性进行进一步的研究。
Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.
孤立性CNS
N=104(%)
16
RECIST PD后治疗情况
N, (%)
继续EGFR TKI

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及应对策略研究进展

节 p21
-RAS 信号传导通路。NF
1通过增加鸟苷三磷酸降
[]
T790M 原发性突变 7 。原发性 T790M 突变通常与
子的功能是通过限制正常细胞中的 RAS 活性而发生的。
突变。1 1% 的患者没有经过 EGFR-TKI 治疗之前就有
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c
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vei
nt
道不良反应加大,而且总体生存率方面并没有显着改善
。
[
4]
奥希替尼是美国食品药品监督管理局唯一批准的第三代
EGFR 胞内酪氨酸激酶被 EGFR-TKI
抑制后,其他酪氨酸激酶受体形成异源二聚体, 代偿激活

非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药后治疗策略的研究进展

２广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁５３００１１【作者简介】高映浩（１９９１－），男，四川雅安人，医师，在读硕士研
究生，主要从事中西医结合内科学（肿瘤学）方向的研究工作。Ｅ－ｍａｉｌ：８２４９０１８６７＠ｑｑ．ｃｏｎ【通讯作者】侯恩存（１９６８－），男，山东菏泽人，主任医师，硕士生导师，主要从事中西医结合内科学（肿瘤学）方向的研究工作。Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｏｕｅｃ２００８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１８，２６（１４）：２２８５－２２８９
【指示性摘要】肺癌患者全世界每年新发病例约５０００００例，其中非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）约占４０００００例（约８０％），临床上ＮＳＣＬＣ的早期诊断比较困难，大约５０％的ＮＳＣＬＣ患者在诊断时已经出现了远处转移灶。针对这部分患者传统治疗模式是以放化疗为主的综合治疗，但有效率低，副作用大。随着医学分子生物学技术的发展，分子靶向治疗在晚期非小细胞肺癌中已成为重要的治疗手段被纳入ＮＣＣＮ指南。非小细胞肺癌最常见的肿瘤驱动基因是表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ），以这一驱动基因为靶点的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）在临床上以取得了肯定的疗效。但在ＥＧＦＲ－ＴＫＩ初始治疗９～１２个月后，出现酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩｓ）获得性耐药的患者占了绝大多数，解决耐药问题已成为目前研究热点。本文就近年来非小细胞肺ＥＧＦＲ－ＴＫＩ获得性耐药后治疗进展进行综述。【关键词】非小细胞肺癌；靶向治疗；ＥＧＦＲ－ＴＫＩ；获得性耐药【中图分类号】Ｒ７３４．２【文献标识码】ＡＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１８．１４．０３６【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１８）１４－２２８５－０５

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)继发性耐药的机制及对策

ｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃｎｃａｅｒ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅｅｐｉｄｅｍａｒｌｇｒｏｔｈｗｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉ —
ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．２０９５ — １２６４．２０１５．０４．０２
ＴｈｅＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＣｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅｓｏｎｔｈｅＳｅｃｏｎｄａｒｙＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆ
ｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ），ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｇｅｉｆｔｉｎｉｂａｎｄｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，ｈａｖｅｐｌａｙｅｄａｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌｒａａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ
发展过程中起重要作用，近年来，以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）在ＮＳＣＬＣ的分子靶向治疗中发挥了巨大的作用，给

EGFR-TKI耐药后治疗策略

个体化治疗
随着基因测序技术的发展，个体化治疗将成为未来肺癌治疗的重要方向，有助于更好地选择适合患者的治疗方案。
05
结论
EGFR-TKI耐药性的挑战和现状
耐药性出现
EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）在治疗非小细胞肺癌中具有显著疗效，但随着治疗时间的延长，耐药性逐渐显现，成为治疗的一大挑战。
耐药性机制
EGFR-TKI耐药性的产生机制复杂多样，包括EGFR基因突变、旁路激活、细胞凋亡机制紊乱等。
耐药性现状
目前，针对EGFR-TKI耐药性的治疗策略尚在不断探索中，亟需开发新的药物和治疗方法。
针对耐药性的治疗策略和最新进展
联合治疗
通过联合使用不同作用机制的药物，以克服单一药物的耐药性。例如，联合使用EGFR-TKI和免疫疗法、化疗等。
TKI药物、联合其他治疗方法等。同时，对耐药机制的研究也有助于开
发更有效的治疗策略。
03
EGFR-TKI耐药后的治疗策略
更换或加用其他EGFR-TKI药物
更换其他一代EGFR-TKI
当一代EGFR-TKI耐药后，可以考虑更换其他一代EGFR-TKI药物，如吉非替尼、厄洛替尼等。
更换其他二代或三代EGFR-TKI
获得性耐药
01
定义
获得性耐药是指患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后，肿瘤出现再次
生长或扩散的现象，即药物疗效逐渐减弱或消失。
02
原因
获得性耐药可能与EGFR基因突变类型改变、旁路信号通路的激活、肿
瘤细胞异质性以及药物分布不均等因素有关。
03
处理策略
对于获得性耐药的患者，可能需要调整治疗方案，如更换其他EGFR-

EGFR敏感突变肺腺癌患者EGFR—TKIs耐药后续治疗疗效分析

EGFR敏感突变肺腺癌患者EGFR—TKIs耐药后续治疗疗效分析摘要目的探讨EGFR基因敏感突变肺癌患者TKIs治疗耐药后后续疗效差别。

方法收集EGFR基因敏感突变、吉非替尼治疗出现获得性耐药并且临床资料完整的非小细胞肺癌患者27例。

分析耐药后采取的治疗措施及无疾病进展时间。

结果27例患者中位无疾病进展时间为8.2月[95% CI（4.5，11.9）]。

后续治疗模式可分为四类，包括标准化疗、靶向治疗、化疗联合靶向治疗及联合放疗的综合治疗。

四组的PFS分别为5.6月、8.2月、10.1月及9.1月，然而四组间PFS差异无统计学意义（P=0.953>0.05）。

结论对于EGFR-TKIs获得性耐药的肺腺癌患者，不论采取何种治疗措施，疗效相仿。

关键词非小细胞肺癌；吉非替尼；获得性耐药；后续治疗目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已成为具有EGFR 敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线首选治疗。

然而所有患者不可避免的出现获得性耐药。

针对该类患者，尚未标准的后续治疗。

本研究旨在通过回顾性分析获得性耐药患者的后续治疗，探讨不同治疗模式疗效的差别。

1 资料与方法1. 1 一般资料收集2011年5月～2013年10月于本院病理科证实存在EGFR 基因敏感突变、行吉非替尼治疗出现获得性耐药的27例NSCLC患者资料。

患者中位年龄59岁（40～67岁），性别比例接近。

多数患者无吸烟史（66.7%）。

病理类型多为腺癌，仅1例患者为腺鳞癌，均证实存在EGFR基因敏感突变，其中18外显子突变及20外显子突变（非T790M突变）各1例。

吉非替尼作为一线治疗或二线治疗分别为13例及14例。

吉非替尼既往疗效为完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR）的患者共7例。

临床分期检查主要包括体格检查、血液学检查、支气管镜检查、胸部CT、腹部CT、脑核磁和骨扫描等，采用AJCC第7版TNM分期确定为Ⅳ期的NSCLC。