特发性脊柱侧凸的遗传学研究

中国组织工程研究与临床康复第12卷第46期 2008–11–11出版Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research November 11, 2008 Vol.12, No.46特发性脊柱侧凸的遗传学研究★杨志洲，顾苏熙，李 明Genetics about idiopathic scoliosisYang Zhi-zhou, Gu Su-xi, Li MingAbstract: Adolescent idiopathic scoliosis has a high incidence in orthopedics, researches about its etiology begins early. However,it is still unclear until now. Idiopathic scoliosis trends to a familial aggregation, and its inheritance is diverse, which suggestsidiopathic scoliosis can be the result of the interaction of many factors and major genes. It is reported that the inheritance mode ofidiopathic scoliosis includes autosomal dominant inheritance, X-linkage dominant inheritance and polygenic inheritance. With theconsummate of genome genetic map and the development of genetic technology at recent years, scholars have gained muchadvancement through the researches in gene screening, candidate gene, gene mutation and animal model. Further study should focuson the accurate site of related genes.Yang ZZ, Gu SX, Li M. Genetics about idiopathic scoliosis.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu2008;12(46):9156-9159(China) [ ]摘要:青少年特发性脊柱侧凸病因学的研究尽管开始很早，却至今尚未明确。

特发性脊柱侧凸是一个有家族聚集性倾向的疾病，它的遗传方式比较复杂，多个基因单独或互相协同作用导致疾病的发生,同时可能存在着主效基因。

文献中已报道的特发性脊柱侧凸包括常染色体显性遗传、X连锁显性遗传及多基因遗传方式。

近年来随着基因组遗传图的进一步完善及基因技术的进步，学者们通过基因筛查、候选基因、基因突变及动物模型的研究取得了很大的进展。

但相关基因的准确位点还未确定，还需要搜进一步的分析研究。

关键词: 特发性脊柱侧凸；遗传；基因；病因学杨志洲，顾苏熙，李明．特发性脊柱侧凸的遗传学研究[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(46):9156-9159[ ]0引言脊柱侧凸是指脊柱的一个或数个节段在三维方向上的畸形，主要表现为脊柱偏离中线向侧方凸出，通常伴有脊柱的旋转。

脊柱侧凸有多种类型，其中以特发性脊柱侧凸最为常见，多发于青少年，在青少年中的发病率为2%~3%，男女比例约为1∶2~ 1∶7。

人们一直在对其进行研究，但其发病机制至今尚未明确。

目前认为可能是多因素造成的, 如遗传、环境、生长发育不对称、结缔组织异常、神经系统功能障碍、内分泌异常、椎旁肌肉组织及椎间盘异常等。

文章着重就特发性脊柱侧凸遗传学的研究进展作一综述。

1问题的提出问题1：特发性脊柱侧凸遗传方式有哪些？关于特发性脊柱侧凸的发病与遗传基因的相关性已得到广泛共识，但一直以来，对于特发性脊柱侧凸遗传的具体方式，却并没有定论。

问题2：特发性脊柱侧凸基因学的研究取得了哪些令人瞩目的成绩？随着近年来DNA芯片工艺的发展和各项科学技术的进步，以及潜在的研究复杂性疾病的易感基因的微阵列分析等方法的发展，对特发性脊柱侧凸基因学的研究取得了令人瞩目的成绩，包括基因筛查、候选基因及动物模型等方面的研究。

问题3：特发性脊柱侧凸基因研究的前景如何？分子遗传学已经将该疾病的相关基因定位于几个特定的染色体位点，同时表明了基因多态性与疾病相关。

然而，许多研究的分析结果并不一致，并且相关基因的准确位点也未确定。

这些还需要搜集大量临床资料做进一步的分析研究。

2问题的解决2.1 特发性脊柱侧凸的遗传学研究概况许多研究结果都支持在特发性脊柱侧凸的发病中，遗传有很大影响，Harrington[1]首先报告特发性脊柱侧凸在母女之间的遗传率达27%，其后Wynne-Davies[2]和Riseborongh等[3]发现在患者家系中亲属发病率远高于一般人群，因此认为特发性脊柱侧凸的发病具有遗传学基础。

这也与Kesling和Reinker[4]对37对单卵双胞胎及31对双卵双胞胎进行回顾研究的结果相符，他Department of Orthopaedics,Shanghai Changhai Hospital, Shanghai200433, ChinaYang Zhi-zhou★,Master, Physician, Department of Orthopaedics,Shanghai Changhai Hospital, Shanghai200433, Chinayzzzwj@ Correspondence to:Li Ming, Doctor,Chief physician,Doctoral supervisor, Department of Orthopaedics,Shanghai Changhai Hospital, Shanghai200433, ChinaReceived: 2008-06-19 Accepted: 2008-07-26上海市长海医院骨科，上海市200433杨志洲★，男，1983年生，江苏省盐城市人，汉族，2006年解放军第二军医大学毕业，硕士，医师，主要从事脊柱畸形的研究。

yzzzwj@通讯作者：李明，博士，主任医师，博士生导师，上海市长海医院骨科，上海市200433中图分类号:R682.3文献标识码:B文章编号: 1673-8225(2008)46-09156-04收稿日期：2008-06-19修回日期：2008-07-26 (54200806180012/W·Y)学术探讨杨志洲，等．特发性脊柱侧凸的遗传学研究 们发现单卵双胞胎同时患侧凸的比率为73％，异卵双胞胎同时患侧凸的比率只有36％，两者的发病率都远比侧凸患者第1代亲属的发病率高。

文献中已报道的特发性脊柱侧凸包括常染色体显性遗传、X连锁显性遗传及多基因遗传方式。

常染色体显性遗传：Martin等[5]在100个有患者的家系中选择25个家系的患者的亲戚进行调查研究，给出了一级亲属5.16%、二级亲属4.31%的患病率。

而Harrington[1]的研究认为患者的一级亲属中患病率约为11%，二级为2.4%，三级为1.4%。

这两项研究均证实了特发性脊柱侧凸患者亲属的发病率与亲缘关系相关，亲缘关系越远，发病率越低，但同时此两项研究也未严格表明特发性脊柱侧凸为常染色体显性疾病，因为常染色体显性疾病其在患者亲属中的发病率应与其亲缘关系线性相关。

此后Wynne-Davies[2]对114名患者的三级亲属进行研究，认为一级亲属发病率为6.94%，二级为3.69%，三级为1.55%，与0.39%的一般人群发病率相比，进一步支持常染色体显性遗传的遗传模式，然而此结果也不能排除多基因的遗传模式。

Cowell[6]在他们之后对509对父母及1组随机的110例患者的研究，表明本病是常染色体显性遗传。

X连锁显性遗传：有意思的是，同样是Cowell[7]，通过对17个家系(192例)进行临床及X线检查，认为本病可能是X连锁显性遗传。

其后Miller[8]对14个家系(136例)中发病与X染色体的连锁情况进行了研究，发现X 染色体上可能存在特发性脊柱侧凸的易感基因。

Justice 等[9]对202个家系(1 198例)进行了全基因组扫描和连锁分析，表明特发性脊柱侧凸可能存在着2种遗传方式，即常染色体显性和X染色体连锁显性遗传，但应用模型依赖的连锁分析时，却发现X染色体存在潜在的连锁。

多基因遗传：前面的资料大多认为特发性脊柱侧凸是一种单基因遗传病，单基因病的概念是以单个基因为单位遗传的疾病。

而单基因遗传病应遵循孟德尔定律进行遗传，由单个基因的基因型决定个体的性状，并严格从父母传递给子代。

如其遗传基因是显性的，则单个基因即可表现出显性表型的特征，如其是隐性的，则只有在个体为隐性纯合子时才表现出隐性表型的特征。

特发性脊柱侧凸患者家系中每代均有易感者，支持显性基因的遗传方式，但如果特发性脊柱侧凸为X连锁显性遗传，则从理论上来说通常男性患者患病的概率往往比女性患者大，而事实恰恰相反。

并且临床上脊柱侧凸患者有许多不同的表现形式。

这些都表明特发性脊柱侧凸的遗传方式并不能完全用常染色体显性遗传或X染色体显性遗传来解释，而只能是由于遗传的异质性造成的，即两个或多个基因独立或协同发挥作用的结果。

多基因遗传模式下的患病家系中，每个成员的发病几率是不等和不确定的，其发病可能是因为能产生疾病表型的几种基因协同作用的结果，也可能是由单个主要基因发生突变或基因的多态性造成，且与环境有一定的关系。

不同的基因型可以导致临床上相同的疾病，而同一种疾病，在各个家系之间遗传方式也可不同。

早在1976年Bonaiti[10]对241个家系(913例)进行研究分析后就认为特发性脊柱侧凸存在遗传异质性，并在一部分家系中表现为多基因遗传，在另一部分家系中存在主效基因，表现为常染色体显性遗传。

其后Axenovich[11]等对一些家系进行了X线检查并严格诊断后发现，不能用单一的基因因素来解释特发性脊柱侧凸的家族遗传。

目前，更多的学者和文献倾向于这种多基因表达和基因相互作用的看法。

2.2 特发性脊柱侧凸基因研究的策略和进展由于人类基因组遗传图的进一步完善及基因技术的进步，人们对于特发性脊柱侧凸的基因研究也越来越深入，主要的研究方法包括了通过对患者家系的基因筛查找出可疑基因，进行大家系的连锁分析，针对个体病例的关联分析和候选基因的研究以及通过建立动物模型等等。