灭菌制剂与无菌制剂二2014
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2014中药药剂检查项目总结
2011年卫生部发出通知，从12月21日起，新国标将正式实施，对于速冻食品，金黄色葡萄球菌将由不得检出变为限量检出。
金葡菌——致病菌——局部用药不得检出。
一部附录：规定了中药制剂的微生物限度标准附录：检验方法、制剂通则、药材炮制通则、对照品与对照药材及试药、试液、试纸。
1.致病菌（不得检出）（1）口服：大肠埃希菌（大肠杆菌）（2）局部：金葡菌+铜绿假单胞菌鼻、呼吸道：金+铜+肠阴道、尿道：金+铜+梭+念珠★背记技巧★：口服大肠埃希无动物还去沙门菌局部葡萄铜绿假鼻呼也无大肠菌阴道尿道梭念珠附录规定致病无2.3.无菌制剂制剂通则、品种项下——要求无菌、标示无菌局部给药制剂——手术、烧伤、严重创伤4.有兼用途径的制剂：应符合各给药途径的标准5.霉变、长螨：以不合格论。
6.中药提取物及辅料：参照相应标准执行眼科用药（旧版大纲）：不得检出霉菌、酵母菌、金葡菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌，细菌？洁净室的等级及适用范围（新版GMP）一、散剂的质量要求①粒度要求内服散：细粉儿科用及外用散剂：最细粉用于烧伤或严重创伤的外用散剂：通过六号筛的粉末重量，不得少于95%；眼用散剂：极细粉细粉全过五六八，含有粉末不少于②含水量：≤9.0%③均匀度要求单剂量包装的散剂，其每袋（瓶）内容物重量，与标示装量相比，超出限度的不得多于2袋（瓶），并不得有1袋（瓶）超出限度1倍。
④无菌：眼用散剂、用于烧伤或严重创伤的外用散剂。
二、散剂的质量检查1.外观均匀度2.水分3.装量差异（单剂量包装）4.装量（多剂量包装）5.无菌6.微生物限度三、合剂的质量要求与检查合剂应澄清。
在贮存期间不得有发霉、酸败、异物、变色、产生气体或其他变质现象，允许有少量摇之易散的沉淀。
药液的pH值、相对密度以及装量、微生物限度均应符合规定要求。
四、糖浆剂的质量要求与检查糖浆剂应澄清。
在贮藏期间不得有发霉、酸败、产生气体或其他变质现象，允许有少量摇之易散的沉淀。
含蔗糖量测定≥45%（手持糖量计）、pH值、相对密度、装量、微生物限度。
无菌制剂与灭菌制剂
注 射 剂 的 制 备 流 程 / 配 液 / 注 射 用 溶 剂
注射用水的制备
纯化水处理
一级纯化水
蒸馏法制备
自来水→细过滤器 电渗 自来水 细过滤器→电渗 细过滤器 析装置或反渗透装置→阳 析装置或反渗透装置 阳 离子树脂床→脱气塔 脱气塔→阴 离子树脂床 脱气塔 阴 离子树脂床→混合树脂床 离子树脂床 混合树脂床
等渗溶液 等张溶液
isoosmotic solution isotonic solution
注 射 剂 的 制 备 流 程 / 配 液 / 注 射 用 附 加 剂
注射用溶剂/主要附加剂/渗透压调节
1、冰点降低数据法: 、冰点降低数据法
血浆冰点= −0.52 °C 血浆冰点 溶液冰点 = −0.58°C， ° ， 与血浆等渗
注 射 剂 的 制 备 流 程 / 配 液 / 注 射 用 附 加 剂
注射用溶剂/主要附加剂/渗透压调节
2、氯化钠等渗当量法: 、氯化钠等渗当量法 药物呈等渗效应的NaCl量 与1g药物呈等渗效应的 药物呈等渗效应的 量 1g药物 = X g NaCl， 药物 ， 0.9%NaCl （等渗溶液）= 血浆渗透压 等渗溶液）
注 射 剂 的 制 备 流 程 / 配 液 / 注 射 用 附 加 剂
注射用溶剂/主要附加剂/渗透压调节
例题3： 盐酸普鲁卡因溶液， 例题 ：配200ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加 的 盐酸普鲁卡因溶液 需加NaCl多 多 少使成等渗溶液？（ 盐酸普鲁卡因 0.18 g NaCl， 少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因 ？（ 盐酸普鲁卡因= ， 0.9%NaCl = 血浆渗透压） 血浆渗透压）
注 射 剂 的 制 备 流 程
注 射 剂 的 制 备 流 程 / 配 液 / 注 射 用 溶 剂
精品医学课件-灭菌制剂与无菌制剂
粒，量不超过10ml。 • 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。
注射剂的特点※
优点：
• 药效迅速、作用可靠 • 适用于不宜口服的药物：被
消化液破坏、口服吸收差、 消化道刺激性强
• 适用于不宜口服的病人：不 能吞咽、昏迷、严重呕吐
• 产生局部定位作用
缺点：
▪ 使用不方便、注射疼痛 ▪ 易交叉污染、安全性差 ▪ 制备过程复杂、质量要
（4）注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求严 密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等。应分析原因及 时解决。
手工灌封
机械灌封
（5）注射液的灭菌与检漏
4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
5.安瓿的洗涤
一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋 酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗 涤机组。
6.安瓿的干燥和灭菌
一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置 和安瓿传送装置组成。
（三）注射液的配制与过滤
1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗 （或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液→过滤 →稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤
灭菌注射用水：无菌粉末或注射液的稀释
2. 注射用油
注射剂的特点※
优点：
• 药效迅速、作用可靠 • 适用于不宜口服的药物：被
消化液破坏、口服吸收差、 消化道刺激性强
• 适用于不宜口服的病人：不 能吞咽、昏迷、严重呕吐
• 产生局部定位作用
缺点：
▪ 使用不方便、注射疼痛 ▪ 易交叉污染、安全性差 ▪ 制备过程复杂、质量要
（4）注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求严 密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等。应分析原因及 时解决。
手工灌封
机械灌封
（5）注射液的灭菌与检漏
4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
5.安瓿的洗涤
一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋 酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗 涤机组。
6.安瓿的干燥和灭菌
一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置 和安瓿传送装置组成。
（三）注射液的配制与过滤
1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗 （或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液→过滤 →稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤
灭菌注射用水：无菌粉末或注射液的稀释
2. 注射用油
灭菌制剂与无菌制剂
生产过程的优化与改进建议
优化生产工艺
通过优化生产工艺，可以降低药品的生产成本，提高药品的质量和稳定性。例如，采用先进的制粒技 术、干燥技术和包装技术等，可以有效地提高药品的质量和稳定性。
强化生产管理
通过强化生产管理，可以确保药品生产的各个环节符合规范和标准。例如，加强原材料的检验和管理 、严格控制生产环境等，可以有效地提高药品的质量和稳定性。
定义与分类
无菌制剂是指在整个生产过程中，采用灭菌或除菌等工艺技 术，使产品中不含有任何活的微生物，包括细菌、病毒、支 原体、衣原体、真菌等微生物。
无菌制剂主要包括注射剂、眼用制剂、无菌混悬剂、无菌软 膏剂、无菌散剂等。
无菌保证水平
无菌保证水平是指无菌制剂中不得检出活菌的概率或无菌保证水平，一般用概率 来表示。
无菌制剂
优点在于保证了药物的无菌性，适用于对微生物高度敏感的药物。但无菌制剂的制备过程复杂，成本较高，且不 适用于所有药物。
04
无菌制剂的质量控制与管 理
质量控制要点
原料药的质量控制
无菌制剂的原料药应严格控制其 质量，包括微生物限度、活性成 分含量等指标，确保原料药的质
量稳定、可控。
生产环境的控制
行业法规与政策变化应对策略
关注政策变化
无菌制剂生产企业应密切关注国家和地 方的相关法规和政策变化，及时调整生 产和经营策略，确保符合法规和政策要 求。
VS
加强内部管理
无菌制剂生产企业应加强内部管理，规范 生产流程和操作规程，确保生产过程中的 各个环节符合规范和标准。
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THANKS
原料准备
选择合适的原料，并进行质量检 验，确保符合要求。
配制
将原料按照处方进行配制，并混 合均匀。
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂课件
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
10
控制面板
灭菌柜门 搬运车
灭菌柜外壳 活动格车
热压灭菌柜
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
11
物理灭菌法— 湿热灭菌法----热压灭菌法
注意事项：
○ ① 饱和蒸汽；②排尽空气；③压力表和
温度表应灵敏，且使用时两表数值应
相互对应④避免压力骤降 ；⑤灭菌时
间充分 可适当延长；⑥采用留点温度
○ 蒸汽的性质
饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽、不饱和蒸 汽。
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
13
物理灭菌法—湿热灭菌法
流通蒸汽灭菌法
在常压下，采用100 ℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。 灭菌时间常为30-60min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭 菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。
煮沸灭菌法
无菌制剂
采用某一物理、化学方法杀灭活除去所有活的微生物 繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
灭菌制剂
采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微 生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
4
无菌制剂
注射用制剂－－注射剂、输液、注射粉针等；
眼用制剂－－滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和 凝胶剂等；
滤过灭菌法
将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物 而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液 灭菌。
配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，以 保证除菌质量。
常用的滤器有：G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径 在2μm以下，膜滤器可选用孔径0.22μm的滤膜
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
15
物理灭菌法—射线灭菌法
计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如
灭菌制剂和无菌制剂2
消毒（disinfection）
定义
无菌制剂：指采用某一种无菌操作方法或技术 制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一 类药物制剂。
灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或 除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物 制剂。
限菌制剂：即非规定无菌制剂。是一类允许一 定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存 在的药物制剂。
工作原理：
在三相点（即温度为0.01℃，压力为613.3pa(4.6mmHg) ）以下， 水只存在固态和汽态，故固相（冰）受热时可不经过液体直接变成汽相， 而汽相遇冷可直接变成固相。
2.冷冻干燥制品的制备工艺
分装药液
预冻
升华干燥 再干燥
（1）测定产品低共熔点（eutectic point）
无菌溶液、第乳九状液章、混注悬射液以剂及与供眼临用用前制配剂成液体的无菌
粉末等。
溶液型——易溶于水或油的药物 混悬型——水难溶性或要求长效的药物 乳剂型——水不溶性药物 注射用无菌粉末——尤适于不稳定药物
2.特点：
1）作用快，可靠（抢救用） 2）适合不宜口服的药物（如生物技术药物等） 3）适合不能口服患者（昏迷或不能吞咽者） 4）局部定位，延效，靶向
不足：使用不便，注射疼痛；制备复杂，条件高，成本高
3.给药途径：
1. 皮内注射（ID） 2. 皮下注射（SC） 3. 肌内注射（IM） 4. 静脉注射（IV） 5. 脊椎腔注射(vertebra caval route) 6. 动脉内注射（intra-arterial route) 7. 其他：穴位注射等
2、配制及过滤
配制用具: 装有搅拌器的夹层锅.
配制方法：浓配法（除杂质）和稀配法（高质原料） 注意事项： （1）环境 （2）剧毒药物：严格称量和校对，注意交叉污染 （3）不稳定药物：注意配制顺序，如除氧、避光等 （4）澄明度不合格时：可加0.1%～0.3%活性炭或纸浆混
定义
无菌制剂：指采用某一种无菌操作方法或技术 制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一 类药物制剂。
灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或 除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物 制剂。
限菌制剂：即非规定无菌制剂。是一类允许一 定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存 在的药物制剂。
工作原理：
在三相点（即温度为0.01℃，压力为613.3pa(4.6mmHg) ）以下， 水只存在固态和汽态，故固相（冰）受热时可不经过液体直接变成汽相， 而汽相遇冷可直接变成固相。
2.冷冻干燥制品的制备工艺
分装药液
预冻
升华干燥 再干燥
（1）测定产品低共熔点（eutectic point）
无菌溶液、第乳九状液章、混注悬射液以剂及与供眼临用用前制配剂成液体的无菌
粉末等。
溶液型——易溶于水或油的药物 混悬型——水难溶性或要求长效的药物 乳剂型——水不溶性药物 注射用无菌粉末——尤适于不稳定药物
2.特点：
1）作用快，可靠（抢救用） 2）适合不宜口服的药物（如生物技术药物等） 3）适合不能口服患者（昏迷或不能吞咽者） 4）局部定位，延效，靶向
不足：使用不便，注射疼痛；制备复杂，条件高，成本高
3.给药途径：
1. 皮内注射（ID） 2. 皮下注射（SC） 3. 肌内注射（IM） 4. 静脉注射（IV） 5. 脊椎腔注射(vertebra caval route) 6. 动脉内注射（intra-arterial route) 7. 其他：穴位注射等
2、配制及过滤
配制用具: 装有搅拌器的夹层锅.
配制方法：浓配法（除杂质）和稀配法（高质原料） 注意事项： （1）环境 （2）剧毒药物：严格称量和校对，注意交叉污染 （3）不稳定药物：注意配制顺序，如除氧、避光等 （4）澄明度不合格时：可加0.1%～0.3%活性炭或纸浆混
第四章灭菌制剂与无菌制剂
(2)钛滤器 粉末冶金加工制成，钛滤棒与钛滤片
特点： 抗热震性能好、强度大、重量轻 不易破碎，过滤阻力小，滤速快 注射剂生产中一般作粗滤之用。
(3)垂熔玻璃滤器1～6号 特点： 化学稳定性强，对药液的pH值无影响; 滤过无渣脱落，对药物无吸附作用； 易于清洗，可以热压灭菌等; 价格较贵，脆而易破 常作精滤或膜滤前预滤.
(6)其它:如普通漏斗(玻璃和布氏)、板框式压滤 机等
4滤器选择
在注射液生产中，一般采用二级过滤：
粗滤滤器：砂滤棒
板框式压滤器 钛滤器
精滤滤器：垂熔玻璃滤器 微孔膜滤器 超滤膜滤器
5常见过滤方式
高位静压过滤 减压过滤 加压过滤
加压滤过装置
减压滤过装置
三、 热原的去除
1定义及组成 定义：热原（pyrogen）是注射后能引起人体特殊致热反应的物
二、液体的过滤
（一）概述
过滤的概念:利用过滤介质载留液体中混悬的固体颗粒的 分离的作用。
滤材、滤浆、滤饼或滤渣、滤液
滤器:
a.垂熔玻璃器
b.砂滤棒
c.微孔滤膜滤器
d.板框压滤机
e.钛滤器
（二）过滤机制与影响因素
1、过滤机制： （1）介质过滤：介质的拦截作用进行固－液分离
表面滤过：颗粒>孔径 如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等
制药用水质量要求（符合Ch.P2019二部各自项下的规定) 纯化水：检查项目包括酸碱度，硝酸盐与亚硝酸盐，氨，电导率 、总有机碳或易氧化物、不挥发物及重金属。 注射用水：规定pH为5.0~7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小 于0.25EU/ml，其他检查项目与纯化水相同。 灭菌注射用水：应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合 注射剂项下有关规定。
第6章 灭菌制剂和无菌制剂
添加标题
口腔用制剂：包括 漱口水、牙膏等
添加标题
皮肤用制剂：包括 软膏、乳膏、凝胶 等
添加标题
阴道用制剂：包括 阴道栓、阴道凝胶 等
添加标题
直肠用制剂：包括 直肠栓、直肠凝胶 等
添加标题
耳用制剂：包括耳 滴剂、耳膏等
灭菌制剂和无菌制剂的生产工艺
灭菌制剂的生产工艺
过滤除菌：将配制好的溶液 进行过滤，去除杂质和细菌
灭菌制剂和无菌制剂
汇报人：XX
目录
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02
03
04
05
06
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灭菌制剂和 无菌制剂的
定义
灭菌制剂和 无菌制剂的
分类
灭菌制剂和 无菌制剂的
生产工艺
灭菌制剂和 无菌制剂的
质量控制
灭菌制剂和 无菌制剂的
应用范围
添加章节标题
灭菌制剂和无菌制剂的定义
灭菌制剂的定义
灭菌制剂是指经过灭菌处理，不含有任何活菌或芽孢的制剂。
灭菌制剂和无菌制剂的分类
灭菌制剂的分类
物理灭菌剂：如 紫外线、γ射线等
化学灭菌剂：如 乙醇、过氧化氢 等
生物灭菌剂：如 噬菌体、抗菌肽 等
其他灭菌剂：如 臭氧、负离子等
无菌制剂的分类
添加标题
注射剂：包括静脉 注射、肌肉注射、 皮下注射等
添加标题
眼用制剂：包括眼 药水、眼膏等
添加标题
鼻用制剂：包括鼻 喷剂、鼻滴剂等
配制溶液：将原料按照一定 比例混合，配制成灭菌溶液
原料选择：选择合适的原料， 如乙醇、过氧化氢等
灌装封口：将过滤后的溶液 灌装到容器中，并进行封口
处理
灭菌处理：将封口后的产品 进行灭菌处理，如高温灭菌、
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◆(三)原料的准备
1．投料计算
•按照处方规定计算原辅料的用量
•如灭菌后含量下降明显，可增加投料量
•原料含结晶水，应注意换算 •称量时应两人核对
2018/7/25
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czmc GDMC
2、配制用具的选择与处理
• 常用装有搅拌器的夹层锅配液 • 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙
注射剂的分类
2018/7/25
注射剂的特点
缺点： 优点： 使用不方便、注射 • 药效迅速、作用可靠 疼痛 • 适用于不宜口服的药物： 安全性问题 被消化液破坏、口服吸 制备过程复杂、质 量要求高、成本高 收差、消化道刺激性强 • 适用于不宜口服的病人： 不能吞咽、昏迷、严重 呕吐 • 产生局部定位作用 • 可长效、耐储存 5 czmc GDMC 2018/7/25
czmc GDMC
输液的生产工艺（P204）
• 输液生产的工艺流程与注射剂基本一致
• 容器不同（安瓿前处理改为输液瓶、胶塞、
薄膜的前处理） • 封口方式不同（安瓿熔封改为输液的加膜、 加塞、轧铝盖） • 灭菌输液从配制到灭菌，以不超过（4h） 为宜。
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输液存在的问题及解决方法
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(2) VB2注射液
处方：维生素B2(主药) 烟酰胺(助溶剂) 乌拉坦(局麻剂) 2.575g 77.25g 38.65g
苯甲醇(抑菌剂)
注射用水 加至
7.5ml
1000ml
制备：烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脱碳→加注 射用水至900ml，80-90℃→维生素B2→保温20min→室温，苯甲醇→0.1mol/L HCl 调 pH5.5-6.0→ 注射用水全量， 10℃以下放置 8h→ 过滤 → 灌封 → 100℃， 15min流动蒸气灭菌。
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2.干燥或灭菌
120-140℃ 、180℃，90分钟（无菌操作、低温灭菌） 隧道式干燥设备：红外线发射＋自动传送（＋局部层
流），平均温度在200°C左右
远红外线加热：可达250℃－350℃ ，350℃5分钟就可
以灭菌
灭菌空安瓿放置：净化空气下，并尽快使用，放置时
间小于24小时 2018/7/25
不耐热产品，1－5ml安瓿，100℃ 30mim
10－20ml安瓿，100℃ 45min
•不同批号、不同品种或相同色泽的注射剂，不得在 同一灭菌区内同时灭菌
•从配制到灭菌，须在规定时间（12h）完成 31 czmc GDMC 2018/7/25
2）、 检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 深色注射液倒置灭菌，药液减少
• 防止方法：如前所述；按规定用一次性全
套输液器
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（三）澄明度问题
• 异物与微粒的危害
较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起
血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不
足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入
组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿
二、注射剂的处方组分
（一）药物
（二）溶剂 （三）附加剂
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（二）溶剂 注射用油
常用麻油、茶油 花生油、玉米油、橄榄油、棉籽
油、豆油、蓖麻油等。
质量要求为：应无异臭、无酸败味、色泽不得深于
黄色6号标准比色液，在10℃时应保持澄明。 碘值为79-128，皂化值为185-200，酸值不大于 0.56。
浓度
适于质量较差的原料
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配制的注意事项
• 注射用水贮存时间≤12小时
• 注射用油先150℃－160℃，1－2小时，冷却
• 难滤清时可加助滤剂（活性炭、纸浆）
• 配制剧毒药液时，容器、仪器专用 • 对于化学不稳定的药物应注意调配顺序 • 药液配好后，要进行质检（pH值、含量）
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五、注射剂处方分析与制备
(1) Vc注射液
处方：维生素C(主药) 104g
EDTA-2Na(络合剂)
0.05g
碳酸氢钠(pH调节剂) 49.0g 亚硫酸氢钠(抗氧剂) 注射用水 2.0g
加至 1000ml
制备： 80％注射用水→通二氧化碳 →维生素 C→碳酸氢钠→EDTA-2Na、 亚 硫 酸 氢 钠 → pH6.0-6.2→ 注 射 用 水 全 量 → 过 滤 → 通 二 氧 化 碳 灌 封 →100℃， 15min流通蒸气灭菌。
第十章 灭菌制剂与无菌制剂
长治医学院药剂学教研室
李囡囡
2018/7/25
1
第一节
第二节 第三节
概述
灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 注射剂
第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂
czmc GDMC
第二节 注射剂
一、概述 二、注射剂的处方组成 三、注射剂的制备 四、注射剂的质量检查 五、举例
适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液
用于静脉、脑池内、椎管内、或硬 膜外的注射液一律不得加抑菌剂
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注射剂常用的局部止痛剂
类型 醇类 局麻药 常用局部止痛剂 苯甲醇 三氯叔丁醇 盐酸普鲁卡因 利多卡因 常用浓度（％） 1 ～ 2 0.3～0.5 1 0.5～1
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其他注射用溶剂
1. 亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1，
2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、
二甲基乙酰胺 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油
酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯
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注射用附加剂
1、目的：增加药物的理化稳定性；增加主药 的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组
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注射剂常用的pH值调节剂
pH值调节剂 缓冲剂： 乳酸 醋酸，醋酸钠 酒石酸，酒石酸钠 枸橼酸，枸橼酸钠 碳酸氢钠，碳酸钠 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 酸和碱： 盐酸 氢氧化钠 浓度范围（％） 0.1 0.22，0.8 0.65，1.2 0.5，4.0 0.005，0.06 1.7，0.71 适量 适量
织的刺激性；调节PH、渗透压
2、质量要求：应符合药用规格，用量较大是
必须是注射用规格
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注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体
类 别
抗氧剂
名 称
常用浓度（％）
应用范围
金属螯合剂 惰性气体
亚硫酸钠 0.1～0.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.1～0.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.1～0.2 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素C 0.02～0.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.05～0.1 适合于油性药液 二丁基羟基甲苯(BHT) 0.005 ～0.02 丁基羟基茴香醚(BHA) 0.005 ～0.02 EDTA-2Na 0.01～0.05 氮气 二氧化碳
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第四节
输
液
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定义
输液(infusion solution)指由静脉滴注 输入人体内的大剂量（一次给药100ml以 上）注射液
分类
电解质输液（氯化钠注射液） 营养输液（氨基酸输液） 胶体输液（多糖类、高分子化合物类） 含药输液（苦参碱类）
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安瓿的处理 1.洗涤
洗涤的方式
甩水洗涤法：灌水—蒸煮—甩水，三次， 5ml
加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气--水 --- 气（4-8次），最后洗涤用水须用微孔滤膜精滤 的注射用水，适用于洗涤大安瓿
超声波洗涤法 洁净空气吹洗法
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一、概述
注射剂的定义
系指原料药物或与适宜的 辅料制成的供注入体内的无菌 制剂。 • 溶液型注射剂 • 乳剂型注射剂 • 混悬型注射剂 • 注射用无菌粉末
皮内注射（ic） ≤0.2mL 皮下注射（sc) 1～2ml 肌内注射（im） 1～5mL 静脉注射（iv）5～50mL,几千mL 脊椎腔注射≤10mL 动脉注射 4 czmc GDMC 其他
增加药物理化稳定性
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注射剂常用的抑菌剂
类型 酚类 常用抑菌剂 常用浓度（％） 0.5～1.0 0.25～0.3 1.0～2.0 0.25～0.5 0.01～0.015 0.01～0.015 0.01～0.015 应用范围 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 苯酚 甲酚 醇类 苯甲醇 三氯叔丁醇 羟苯酯类 羟苯甲酯 （尼泊金类） 羟苯乙酯 羟苯丁酯
通N2或CO2 灌注药液 熔封 通N2或CO2
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注射剂生产的自动化 目前已有洗、灌、封联动机和割、洗、 灌、封联动装置
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安瓿洗灌封联动机
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5、注射剂的灭菌和检漏
1）、灭菌（按灭菌效果F0大于8进行验证） •灭菌效果与药物稳定性 耐热产品，热压灭菌
（一）染菌问题
• 染菌现象：霉团、云雾状、浑浊、产气等，或外 观没有任何变化 • 染菌原因：环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不 严、漏气
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◆(三)原料的准备
1．投料计算
•按照处方规定计算原辅料的用量
•如灭菌后含量下降明显，可增加投料量
•原料含结晶水，应注意换算 •称量时应两人核对
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2、配制用具的选择与处理
• 常用装有搅拌器的夹层锅配液 • 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙
注射剂的分类
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注射剂的特点
缺点： 优点： 使用不方便、注射 • 药效迅速、作用可靠 疼痛 • 适用于不宜口服的药物： 安全性问题 被消化液破坏、口服吸 制备过程复杂、质 量要求高、成本高 收差、消化道刺激性强 • 适用于不宜口服的病人： 不能吞咽、昏迷、严重 呕吐 • 产生局部定位作用 • 可长效、耐储存 5 czmc GDMC 2018/7/25
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输液的生产工艺（P204）
• 输液生产的工艺流程与注射剂基本一致
• 容器不同（安瓿前处理改为输液瓶、胶塞、
薄膜的前处理） • 封口方式不同（安瓿熔封改为输液的加膜、 加塞、轧铝盖） • 灭菌输液从配制到灭菌，以不超过（4h） 为宜。
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输液存在的问题及解决方法
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(2) VB2注射液
处方：维生素B2(主药) 烟酰胺(助溶剂) 乌拉坦(局麻剂) 2.575g 77.25g 38.65g
苯甲醇(抑菌剂)
注射用水 加至
7.5ml
1000ml
制备：烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脱碳→加注 射用水至900ml，80-90℃→维生素B2→保温20min→室温，苯甲醇→0.1mol/L HCl 调 pH5.5-6.0→ 注射用水全量， 10℃以下放置 8h→ 过滤 → 灌封 → 100℃， 15min流动蒸气灭菌。
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2.干燥或灭菌
120-140℃ 、180℃，90分钟（无菌操作、低温灭菌） 隧道式干燥设备：红外线发射＋自动传送（＋局部层
流），平均温度在200°C左右
远红外线加热：可达250℃－350℃ ，350℃5分钟就可
以灭菌
灭菌空安瓿放置：净化空气下，并尽快使用，放置时
间小于24小时 2018/7/25
不耐热产品，1－5ml安瓿，100℃ 30mim
10－20ml安瓿，100℃ 45min
•不同批号、不同品种或相同色泽的注射剂，不得在 同一灭菌区内同时灭菌
•从配制到灭菌，须在规定时间（12h）完成 31 czmc GDMC 2018/7/25
2）、 检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 深色注射液倒置灭菌，药液减少
• 防止方法：如前所述；按规定用一次性全
套输液器
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（三）澄明度问题
• 异物与微粒的危害
较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起
血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不
足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入
组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿
二、注射剂的处方组分
（一）药物
（二）溶剂 （三）附加剂
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（二）溶剂 注射用油
常用麻油、茶油 花生油、玉米油、橄榄油、棉籽
油、豆油、蓖麻油等。
质量要求为：应无异臭、无酸败味、色泽不得深于
黄色6号标准比色液，在10℃时应保持澄明。 碘值为79-128，皂化值为185-200，酸值不大于 0.56。
浓度
适于质量较差的原料
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配制的注意事项
• 注射用水贮存时间≤12小时
• 注射用油先150℃－160℃，1－2小时，冷却
• 难滤清时可加助滤剂（活性炭、纸浆）
• 配制剧毒药液时，容器、仪器专用 • 对于化学不稳定的药物应注意调配顺序 • 药液配好后，要进行质检（pH值、含量）
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五、注射剂处方分析与制备
(1) Vc注射液
处方：维生素C(主药) 104g
EDTA-2Na(络合剂)
0.05g
碳酸氢钠(pH调节剂) 49.0g 亚硫酸氢钠(抗氧剂) 注射用水 2.0g
加至 1000ml
制备： 80％注射用水→通二氧化碳 →维生素 C→碳酸氢钠→EDTA-2Na、 亚 硫 酸 氢 钠 → pH6.0-6.2→ 注 射 用 水 全 量 → 过 滤 → 通 二 氧 化 碳 灌 封 →100℃， 15min流通蒸气灭菌。
第十章 灭菌制剂与无菌制剂
长治医学院药剂学教研室
李囡囡
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第一节
第二节 第三节
概述
灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 注射剂
第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂
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第二节 注射剂
一、概述 二、注射剂的处方组成 三、注射剂的制备 四、注射剂的质量检查 五、举例
适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液
用于静脉、脑池内、椎管内、或硬 膜外的注射液一律不得加抑菌剂
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注射剂常用的局部止痛剂
类型 醇类 局麻药 常用局部止痛剂 苯甲醇 三氯叔丁醇 盐酸普鲁卡因 利多卡因 常用浓度（％） 1 ～ 2 0.3～0.5 1 0.5～1
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其他注射用溶剂
1. 亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1，
2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、
二甲基乙酰胺 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油
酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯
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注射用附加剂
1、目的：增加药物的理化稳定性；增加主药 的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组
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注射剂常用的pH值调节剂
pH值调节剂 缓冲剂： 乳酸 醋酸，醋酸钠 酒石酸，酒石酸钠 枸橼酸，枸橼酸钠 碳酸氢钠，碳酸钠 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 酸和碱： 盐酸 氢氧化钠 浓度范围（％） 0.1 0.22，0.8 0.65，1.2 0.5，4.0 0.005，0.06 1.7，0.71 适量 适量
织的刺激性；调节PH、渗透压
2、质量要求：应符合药用规格，用量较大是
必须是注射用规格
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注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体
类 别
抗氧剂
名 称
常用浓度（％）
应用范围
金属螯合剂 惰性气体
亚硫酸钠 0.1～0.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.1～0.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.1～0.2 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素C 0.02～0.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.05～0.1 适合于油性药液 二丁基羟基甲苯(BHT) 0.005 ～0.02 丁基羟基茴香醚(BHA) 0.005 ～0.02 EDTA-2Na 0.01～0.05 氮气 二氧化碳
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第四节
输
液
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定义
输液(infusion solution)指由静脉滴注 输入人体内的大剂量（一次给药100ml以 上）注射液
分类
电解质输液（氯化钠注射液） 营养输液（氨基酸输液） 胶体输液（多糖类、高分子化合物类） 含药输液（苦参碱类）
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安瓿的处理 1.洗涤
洗涤的方式
甩水洗涤法：灌水—蒸煮—甩水，三次， 5ml
加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气--水 --- 气（4-8次），最后洗涤用水须用微孔滤膜精滤 的注射用水，适用于洗涤大安瓿
超声波洗涤法 洁净空气吹洗法
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一、概述
注射剂的定义
系指原料药物或与适宜的 辅料制成的供注入体内的无菌 制剂。 • 溶液型注射剂 • 乳剂型注射剂 • 混悬型注射剂 • 注射用无菌粉末
皮内注射（ic） ≤0.2mL 皮下注射（sc) 1～2ml 肌内注射（im） 1～5mL 静脉注射（iv）5～50mL,几千mL 脊椎腔注射≤10mL 动脉注射 4 czmc GDMC 其他
增加药物理化稳定性
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注射剂常用的抑菌剂
类型 酚类 常用抑菌剂 常用浓度（％） 0.5～1.0 0.25～0.3 1.0～2.0 0.25～0.5 0.01～0.015 0.01～0.015 0.01～0.015 应用范围 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 苯酚 甲酚 醇类 苯甲醇 三氯叔丁醇 羟苯酯类 羟苯甲酯 （尼泊金类） 羟苯乙酯 羟苯丁酯
通N2或CO2 灌注药液 熔封 通N2或CO2
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5、注射剂的灭菌和检漏
1）、灭菌（按灭菌效果F0大于8进行验证） •灭菌效果与药物稳定性 耐热产品，热压灭菌
（一）染菌问题
• 染菌现象：霉团、云雾状、浑浊、产气等，或外 观没有任何变化 • 染菌原因：环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不 严、漏气