GMP认证物料与产品要点培训讲学

GMP认证之物料与产品第一篇采用符合质量标准的物料(原料、辅料和包装材料)进行药品生产是保证药品质量的基本要素，合格的药品是其使用价值的体现。

——因此，必须从采购、入库、贮存及发放各环节对物料与产品严格把控，做到管理有章可循，使用有标准可依，记录有据可查，确保始终如一的将合格优质的物料用于药品生产，将合格优质的药品提供给患者使用。

原则新版GMP指出，直接影响药品安全性和有效性的物料应符合相应的质量标准，进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定(见第一百零二条)。

“相应的质量标准”即注册标准，包括药品标准、食品添加剂标准;包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准。

“符合国家相关的进口规定”即《药品进口管理办法》、《进口药材管理办法》。

专用于在药品(硬胶囊、软胶囊、片剂等)上印文字或图案的油墨“应当符合食用标准”是最基本要求，要尽可能使用已取得药用油墨批件的药用油墨。

与药品直接接触的包装材料主要是指国家食药局颁布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》所规定注册药包材产品目录中包含的品种。

具体实施中要特别注意，物料质量标准必须包括物料包装、印刷包装材料的实样或样稿。

原料和辅料必须按照质量标准进行全项检验。

药品生产中所用辅料如果没有国家批准文号应执行注册申报时核准的标准和规格。

药品内包装材料和容器企业可根据自身情况和对产品的影响程度自行制定内控标准，同时索取药品内包装材料和容器生产企业的出厂检验报告书和型式报告书。

中成药制剂处方中的药量系指中国药典规定正文(制法)项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量，生产中使用的中药材根据工艺要求执行。

如工艺要求生产投料前只做了挑拣和清洗，也应视为用中药饮片投料生产，未经任何处理的原药材不得直接投料生产。

与欧美GMP相似，为了确保持续实现GMP防止污染，交叉污染，混淆和差错的目标，新版GMP对物料和产品管理提出了最基本的要求。

明确了对物料和产品关键操作环节(接收、标识、贮存、处理、取样、检测、批准使用或拒收)还应进行记录，以便于质量追溯(见第一百零三条);明确了质量管理部是确定供应商的主要责任部门，供应商的确定及变更必须经过质量评估，并经质量管理部门确认批准(见第一百零四条)。

新增物料供应商时，涉及法规(如《药品注册管理办法》)要求的变更，试验结束后再申请办理;属于企业内部变更的，按企业内部变更管理程序执行。

新版GMP对物料和产品延长了管理范围，从厂内延伸到厂外，对运输环节各种影响质量的因素(运输工具、装载方式、装载数量、运输时限及注意事项等)提出了质量保证要求(见第一百零五条)。

如对贮藏条件有特殊要求的，就必须对运输条件进行确认;对于危险化学品物料和产品的运输必须注意安全;对于特殊管理的药品及物料的运输应按相关规定执行。

进一步突出了对物料和产品保护要求。

在具体实施“运输确认”的过程中，首先应对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件要求(如符合相应的批准文件、质量标准中的规定、企业的要求)向供应商予以明确。

另外，应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，尽可能明确运输途径(包括运输方式和路径)。

长途运输还应当考虑季节变化的因素。

除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其它相关因素对产品的影响(如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等)。

另外，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。

尤其是对于疫苗等产品的冷链运输，建议配备全过程连续温度记录装置，记载每一发运单位的温度变化情况，由接收方在验收产品时对运输过程的温度记录结果进行确认，发运单位也应对此结果定期进行评估。

物料接收是物料进入企业的第一个环节，新版GMP新增了物料接收管理的要求，明确了物料接收时需要进行时的主要关键操作活动，并对物料标识的相关信息作出统一规定，这有助于企业夯实物料管理系统的基础(见第一百零六条)。

新版GMP提出“物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息”的用意与第一百六十五条中要求物料质量标准包括“印刷包装材料的实样或样稿”一致，目的是便于核对，防止差错。

这里的“信息”通常包括：品名、规格、生产厂家批号、编码、采用标淮、制造商、生产日期、生产箱号等信息。

原料药的标签应当注明药品名称、贮藏条件、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、批准文号、生产企业，同时还需注明包装数量以及运输注意事项等必要内容。

这项要求应该在双方的质量协议中进行约定。

另外，在物料接收时，企业必须自行制订更具有唯一性的编号/批号。

因为在实际工作中，企业经常会遇到不同时间到货的某一物料为同一生产厂家同一批号的可能。

如果企业不制订自己的入库(接收)编号/批号，容易造成物料状态的混淆和不可追溯，也不便于管理。

待验是指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。

对待验物料和产品在释放前的控制，有助于防止差错的发生。

在新版GMP第一百零七条中要求对待验物料和产品的质量状态、标示、贮存位置按待验状态进行有效管理。

待验物料可以使用管理软件控制、标签或标识控制、限制人员进入或设置隔离区等多种方式进行“待验管理”。

普通待验物料贮存不需要单独的隔离区，但要有措施保证待验物料不会和其他物料混淆。

有特殊要求的物料需要采取有效的隔离措施。

新版GMP第一百零八条进一步完善了物料贮存条件的管理要求，强调根据物料和产品的性质设置存储条件，以适应不同企业的实际仓库区域的设计和物料管理模式的需要。

其中先进先出控制原则是GMP物料管理的基本原则之一，将其列入“原则”一节旨在为企业实施先进先出提供明确的依据，同时基于物料管理的实际情况，提出了“近效期先出”这一科学而灵活的补充措施。

当然，对于客户有特殊要求(如数量、质量等方面)的情况，可依合同要求执行，但应在管理规程中予以明确规定。

考虑到部分企业采用计算机化系统来实施物料信息化管理，基于风险控制的原则，新版GMP 第一百零九条提出了对紧急情况下，物料计算机信息化的应急处理措施管理要求，有助于企业归避风险发生。

目前很多企业对于物料管理采用电脑系统管理(ERP/SAP)。

此时，计算机系统应经过验证，应证实软件的准确性、完整性、可靠性、安全性以及可追溯性。

该条款中的“完全计算机化仓储管理系统”指的是物流状态、信息采集、采购、入库、检验、验收、放行、领用、质量信息、追溯信息全部采用封闭的计算机系统管理的系统。

如果是用计算机化仓储管理系统，物料及产品的出入库记录可以在电脑上用电子表格进行(定期打印纸质文本归档保存)，电子表格要经过验证证实其真实性和受控性以及权限控制。

对于删除功能应严格控制并需在程序中明确批准，任何更改均需要有明确的可追溯记录。

原辅料确保物料原包装的内容与标识一致，是物料入库接收时的重要控制项目。

新版GMP要求企业以文件化的形式，对确保“每一包装内的原辅料正确无误”所采取的核对或检验措施进行规范和“固化”，以保证物料的正确性(见第一百一十条)。

确认每一包装内的原辅料正确无误是指所有最小包装。

该项规定旨在避免因混淆造成的物料误用。

源头控制是对供应商的审计和日常管理，要对不同供应商的不同原辅料确定合理的控制原则和控制手段。

日常控制措施首先是核对标签上的物料名称、批号、生产厂家等的内容，确认每一包装标识与本次购入的原辅料信息一致;另外，就是依据原辅料(尤其是用于无菌药品生产的原辅料)的特性选择其质量标准中某个专属性强的鉴别项进行检验，以确保无误，因为毕竟原辅料生产厂家存在贴错标签等可能性。

新版GMP第一百一十一条强调了同品种“多批号一次性接收”的物料需按“批”分别取样、检验放行。

同时，对于“同批号多次性接收”的物料，也应按“次”分别取样、检验放行。

特别注意，该条要求的是须按取样原则取样后的检验，是用以判断物料是否符合质量标准的全项检验，是对物料进行全面整体评价后做出批准使用或其他决定的操作。

而第一百一十条要求的是采取核对或鉴别检验的措施，识别每一包装物料的真伪，核心含义是避免混淆而造成物料误用。

二者目的不一样。

与旧版相比，新版GMP增加了物料标识的要求：对入库接收的原辅料应进行标识，对于质量状态不合格和己取样的，要逐个包装进行标识(见第一百一十二条)。

具体实施中需要注意：原辅料标识中填写的物料名称应与药典保持一致，如药典未收载的品种可以使用通用名称，同时必须标注物料代码。

对于未使用电子系统管理的库房，宜每个包装均贴状态标识以及表明物料状态的信息，防止混淆和误用。

对于使用电子系统管理的，如果系统经过验证可以有效地控制物料状态，有效期等信息，则不必每件粘贴状态信息。

企业必须确保只有合格物料才能进入车间，而在生产过程中出现的不合格物料应及时粘贴不合格标签。

新版GMP还新增了质量管理部门对用于药品生产的原辅料放行控制的条款(见第一百一十三条)，进一步明确了原辅料使用的前题条件：有质量部门的放行审核单且在有效期或复验期内。

在旧版的基础上，新版GMP完善了有关物料贮存期限管理的条款(见第一百一十四条)，其中，有效期或复验期的相关规定与第一百一十二条相呼应，同时强调发现对原辅料质量有不良影响的特殊情况须进行复验。

目前，对于有效期、复验期与贮存期的理解仍存在较大分歧，值得认真探讨。

有效期是指在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。

它是根据稳定性实验结果确定的。

有明确有效期的物料到期后会不符合质量标准，须作报废处理，即使检验合格也不得再使用。

我国新版GMP对复验期给出的定义是：“原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期”。

新版GMP要求制定复验期的目的是为了确认物料质量变化情况，以确保良好的过程控制和最终产品质量，它属于企业的质量监控措施之一。

在第一百一十四条中还提到了“贮存期”。

制定贮存期旨在提醒企业提前对物料做好处置准备。

对于已制定有效期的物料其贮存期一般等于或小于有效期，因此，在这种情况下没必要再特意设立贮存期。

对于未规定有效期的物料(如部分化学品、中药材/饮片、外购提取物、个别辅料及包材等)企业应首先确定贮存期(即使用期限)。

再根据物料的特性，在贮存期内制订合理的复检期(意即复检次数)，到贮存期的物料不能再使用。

未规定有效期物料的贮存期应该通过稳定性试验数据得出。

如果没有稳定性数据，企业可以通过对历史数据的回顾，结合最长时间的物料生产的相应产品的检测数据，确立物料的贮存期，即使是质量极其稳定的化工物料也不能无限地复验下去，必须杜绝企业对没有规定有效期的物料肆意无限期使用。

称量操作是药品生产一个关键控制环节，其风险主要为交叉污染、污染和差错，新版GMP 第一百一十五条明确了对称量操作的原则性要求，有助于企业建立完善的称量操作程序。