2020年EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗选择及研究进展
egfr突变类型
egfr突变类型摘要：1.什么是EGFR 突变2.EGFR 突变在癌症中的作用3.EGFR 突变的类型4.EGFR 突变与靶向治疗5.我国对EGFR 突变的科研进展正文：EGFR（表皮生长因子受体）突变是一种常见的癌症基因突变，它与多种癌症的发生、发展及治疗效果密切相关。
本文将围绕EGFR 突变的相关知识进行介绍。
首先，我们需要了解什么是EGFR 突变。
EGFR 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，它在正常情况下对细胞生长、分化及生存具有调控作用。
然而，当EGFR 基因发生突变时，会导致它持续激活，从而刺激细胞过度生长和分裂，最终诱发癌症。
其次，EGFR 突变在癌症中的作用非常重要。
研究表明，EGFR 突变存在于多种癌症中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌、胃癌等。
在这些癌症中，EGFR 突变往往预示着较好的预后和治疗效果。
例如，对于EGFR 敏感突变的NSCLC 患者，使用EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行靶向治疗，可以显著延长患者的生存期和提高生活质量。
接下来，我们来了解一下EGFR 突变的类型。
根据突变位置和功能的不同，EGFR 突变可分为多种类型，如经典突变、罕见突变和双突变等。
其中，经典突变包括外显子19 缺失和外显子21 L858R 点突变；罕见突变包括外显子20 插入、外显子21 S768I 点突变等；双突变则指同时发生两种不同类型的EGFR 突变。
不同类型的EGFR 突变对靶向治疗的效果也有所不同。
关于EGFR 突变与靶向治疗，前面已经提到，针对EGFR 敏感突变的癌症患者，使用EGFR TKI 进行治疗可以取得显著疗效。
然而，随着研究的深入，我们发现部分患者对第一代和第二代EGFR TKI 产生耐药性，这促使科学家们开发出第三代EGFR TKI，如奥西替尼（Osimertinib）等，以克服这一问题。
最后，我们来关注一下我国对EGFR 突变的科研进展。
近年来，我国科学家在EGFR 突变研究领域取得了举世瞩目的成果，不仅发表了多篇高影响因子的论文，还积极参与国际多中心临床试验，为全球癌症患者提供了新的治疗选择。
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
晚期NSCLC一线靶向治疗进展
晚期NSCLC一线靶向治疗进展[导读] 自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。
非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。
非小细胞肺癌中EGFR基因的突变率非常高，特别是亚裔患者EGFR突变率约50%，不吸烟者高达59.6%，吸烟者也有35.3%。
在我国，大约30%~40%的肺腺癌患者都存在EGFR敏感突变。
自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。
非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。
目前已经拥有针对EGFR敏感突变的靶向药有5种。
第一代有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代阿法替尼、达克替尼;第三代奥希替尼。
推动肺癌治疗越来越精准的同时，更多的TKI也为临床提供了更多的选择。
而且一些临床研究也似乎为NSCLC一线治疗提供了新的可选择模式。
近10年来，肺癌EGFR一线靶向药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。
当患者接受EGFRTKI治疗后，随着时间的延长，几乎都会出现获得性耐药，最终会出现疾病进展，目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增,二者所占比例分别为50%及20%左右。
研究显示，约3.6%未经治疗的非小细胞癌患者，肿瘤组织标本中T790M突变阳性,而吉非替尼和厄洛替尼耐药的非小细胞癌患者其阳性率表答为50%。
二代TKI与一代TKI相比，其疗效的提高主要是与其血药浓度高和覆盖多个EGFR家族成员有关，但目前其耐药机制尚不明确。
奥希替尼是第三代口服不可逆的EGFR抑制剂，可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变的药物，用于EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。
EGFR基因突变及其检测方法的研究进展
EGFR基因突变及其检测方法的研究进展高云;陈嘉昌;朱振宇;彭焕玉【摘要】表皮生长因子受体(EGFR)属于酪氨酸激酶受体,它介导的信号转导途径调节细胞的生长、增殖和分化.在癌症中发现EGFR酪氨酸激酶区常发生各种突变,这些突变和酪氨酸激酶抑制剂的疗效密切相关.因此,EGFR突变的检测对癌症的个体化治疗具有重要的参考价值.目前常用的EGFR突变检测方法有测序法、PCR-SSCP、突变体富集PCR、ARMS、微数字PCR、HRM、DHPLC.【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2011(003)001【总页数】7页(P51-57)【关键词】EGFR;突变;检测【作者】高云;陈嘉昌;朱振宇;彭焕玉【作者单位】中山大学中山医学院,广东,广州510080;中山大学达安基因诊断中心,广东,广州510665;中山大学中山医学院,广东,广州510080;中山大学达安基因诊断中心,广东,广州510665【正文语种】中文EGFR已成为近年来肿瘤治疗研究和抗肿瘤药物筛选的热点,有关EGFR突变与肿瘤发生以及EGFR突变在分子靶向治疗中的作用日益受到人们的关注。
EGFR突变是癌症患者是否对TKI敏感的强预测因子,因此EGFR基因突变的检测能为肿瘤靶向治疗提供依据。
现就EGFR基因突变及其主要检测方法做一综述。
1.1 EGFR的生物学特征人类表皮生长因子受体家族（epidermal growth factor receptor family, EGFR家族）属于酪氨酸激酶受体家族，也被称作HER家族或erbB家族。
EGFR家族由四个成员组成，分别是erbB1（EGFR/ HER1），erbB2 （neu/HER2），erbB3（HER3），erbB4（HER4）。
EGFR基因位于第七号染色体短臂上（7p12），长约118 kb，由28个外显子组成。
其转录形成的mRNA长约5.6 kb，编码的EGFR是分子量为170 kD的跨膜糖蛋白，编码蛋白由1186个氨基酸组成，具有酪氨酸激酶（tyrosine kinase, TK）活性，是传递胞外信号到胞内的重要途经蛋白。
伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展
全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使用及其开展后续研究提供参考。
1 伏美替尼的作用机制EGFR基因突变是中国NSCLC患者的常见突变类型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR 信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。
EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的第三代EGFR-TKI。
如图1所示，伏美替尼的结构式与目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可与ATP结合区域中由L792和M793等残基组成的疏水口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制了非选择性代谢物的形成。
伏美替尼在人体中的主要活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与EGFR 结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作用发生，提高安全性[8]。
2 伏美替尼的药代动力学伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学数据来自多项临床试验。
NSCLC患者在20～240 mg/d 剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，c max）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的c max和AUC 增加比例则近似于给药剂量的增加比例[8]。
当给药剂量为80 mg/d，每天给药1次时，伏美替尼和AST5902分别于7 d和14 d后基本达到稳态血药浓度，均值分别为1030、762 ng·h/mL[8]。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
基于代谢组分析的非小细胞肺癌化疗耐药性研究
基于代谢组分析的非小细胞肺癌化疗耐药性研究非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度危险的癌症类型，由于它常常耐药，因此使得其治疗变得更加困难。
NSCLC的化疗耐药性是一个值得关注的问题，因为它影响了许多患者的疗效，从而使得治愈的可能性降低了。
虽然大多数研究都集中在基因组和蛋白质组分析方面，但最近几年来，代谢组学已成为了一种新的领域，可以使其在化疗耐药性方面起到关键作用。
因此，本文将探讨基于代谢组分析的非小细胞肺癌化疗耐药性研究的相关主题，包括代谢组学、化疗耐药性以及基于代谢组分析的非小细胞肺癌化疗耐药性研究的最新进展。
代谢组学是研究生物体代谢物的组成，也就是代谢物组分的分析，以及这些代谢物的描绘和解释的一种科学方法。
代谢组学在高通量和高灵敏度技术方面取得了很大的进步，尤其是液质联用（LC-MS）和气质联用（GC-MS）技术的出现，使得它在帮助了解疾病代谢异常方面发挥着越来越重要的作用。
代谢组学的主要任务是通过分析生物体内的代谢产物，来寻找生物学和生理学领域中的新的知识和技术，同时评估药物治疗的效果和安全性。
因此，代谢组学在生物医学领域中得到了广泛的应用，包括疾病诊断、疾病预测、疾病筛查和疾病治疗等方面。
在非小细胞肺癌化疗耐药性的研究中，代谢组学可以帮助发现更好的化疗药物或者提高化疗药物对耐药癌症的疗效。
化疗耐药性是非小细胞肺癌治疗中一个极其严重的问题，因为经常使用相同的化疗药物可能导致化疗药物的治疗效果降低，甚至不再有效。
这种耐药性主要是由肿瘤细胞中的多种因素引起的，包括众所周知的基因缺陷和蛋白质表达的变化、代谢程度等。
化疗耐药性的发生使得肿瘤细胞难以治愈，导致疾病的复杂和危险性，也是导致化疗失败的最主要原因之一。
因此，理解化疗耐药性的机制非常关键，这样才能开发出更好的治疗方案，同时使化疗药物具有更高的疗效。
基于代谢组分析的非小细胞肺癌化疗耐药性研究在过去几年中获得了很多关注。
代谢组数据揭示了在非小细胞肺癌中代谢异常的重要作用，同时对不同化疗药物的耐药性的机制也做出了重要贡献。
PIK3CA对埃克替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌病人的疗效预测
PIK3CA对埃克替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌病人的疗效预测刘海涛;李陆风;李殿明;刘佳慧【摘要】目的:探讨PIK3CA对埃克替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞癌(NSCLC)病人疗效预测价值.方法:首先应用ARMS法对确诊肺腺癌标本给予EGFR 基因突变检测.对于EGFR检测阳性肺腺癌标本应用免疫组化蛋白定性法进行PIK3CA表达状态分析.对EGFR检测阳性者给予埃克替尼治疗,观察PIK3CA高表达组与低表达组埃克替尼治疗后的无进展生存期(PFS).结果:在62例EGFR突变的肺癌病人中,48.38％同时存在PIK3CA高表达.在PIK3CA表达阳性病人应用埃克替尼后中位疾病PFS 10.5个月(95％CI:5.6～15.4);PIK3CA表达阴性的病人应用埃克替尼后中位疾病PFS 17.0个月(95％CI:10.1～23.8).PIK3CA低表达病人用埃克替尼治疗的应答率、中位PFS、EGFR-TKIs耐药率均有较高的趋势(χ2=7.16,P<0.05).结论:在EGFR突变的接受埃克替尼治疗的NSCLC病人,检测PIK3CA表达状态有助于鉴别出EGFR-TKIs治疗有效较低的病人,提前进行干预,从而延长病人中位PFS.【期刊名称】《蚌埠医学院学报》【年(卷),期】2019(044)008【总页数】5页(P1015-1019)【关键词】非小细胞肺癌;PIK3CA;埃克替尼【作者】刘海涛;李陆风;李殿明;刘佳慧【作者单位】蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症学科,安徽蚌埠233004;蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症学科,安徽蚌埠233004;蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症学科,安徽蚌埠233004;蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症学科,安徽蚌埠233004【正文语种】中文【中图分类】R734.2表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)为治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)提供了一种新的治疗方法[1]。
EGFRm+非小细胞肺癌靶向治疗策略(推荐)精选全文
1(<1)
ALT/AST升高 (≥3级)
17 (10.7)
28 (12)
0
2 (0.9)
1(<1)/2(<1)
发生剂量调整
3 (1.9)
18 (8.0)
67 (41.9)
150 (66.1)
15(5.4)
1+3 vs 2+3安全性：1+3 安全性更优
LUX-LUNG 7：易瑞沙 vs 阿法替尼易瑞沙≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；阿法替尼40%以上患者需要剂量调整ARCHER 1050：易瑞沙 vs 达可替尼易瑞沙≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；达可替尼60%以上患者需要剂量调整；易瑞沙生活质量评分显著更高
ARCHER1050：FDA认为达可替尼较易瑞沙OS无显著改善
第二代与第一代TKIs头对头研究小结
01
对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，但数据的延长是否能转化为实际临床中的获益值得探讨
02
Lux-Lung8提示提示对于EGFRm+患者，二代TKI疗效与一代TKI相当，但副作用更大
03
Lux-Lung7提示一代与二代PFS获益相当，OS相当。ARCHER1050提示二代较一代OS无显著获益
9 12 15 18从随机开始的时间 (月)
21
24
27
奥希替尼 EGFR-TKI对照组
中位 PFS, 月 (95% CI)
HR (95% CI)
奥希替尼组
18.9 (15.2, 21.4)
0.46 (0.37, 0.57); p<0.001
14.7 (11.1, 16.6)
肺癌 egfr突变 细胞系
肺癌 egfr突变细胞系（实用版）目录1.介绍肺癌和 EGFR 突变的基本概念2.阐述 EGFR 突变在肺癌诊断和治疗中的重要性3.介绍肺癌细胞系及其在 EGFR 突变研究中的应用4.总结肺癌 EGFR 突变的研究进展和挑战正文肺癌是全球癌症死亡率最高的疾病之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的 80-85%。
表皮生长因子受体（EGFR）突变是 NSCLC 的一个重要分子生物学特征，对于诊断、治疗和预后具有重要的临床意义。
EGFR 是一种跨膜受体，激活后可引发细胞内信号通路，促进细胞生长、增殖和分化。
在 NSCLC 患者中，EGFR 突变会导致信号通路过度激活，从而促进肿瘤发生、发展和转移。
因此，检测 EGFR 突变对于 NSCLC 的诊断、治疗和预后具有重要价值。
肺癌细胞系是研究肺癌发生机制和药物筛选的重要模型。
在这些细胞系中，EGFR 突变的表达和活性可以通过基因工程技术进行调控，为研究EGFR 突变在肺癌发病机制中的作用提供了有力的工具。
同时，肺癌细胞系也可以用于筛选和评估针对 EGFR 突变的药物，为肺癌治疗提供新的靶点和策略。
近年来，随着分子生物学和基因组学技术的发展，肺癌 EGFR 突变的研究取得了显著进展。
研究人员已经识别出多种 EGFR 突变亚型，如 19 外显子缺失、21 外显子 L858R 点突变和 20 外显子插入突变等。
这些突变亚型的发现为肺癌的精确诊断和治疗提供了新的生物标志物和靶点。
然而，肺癌 EGFR 突变的研究仍然面临诸多挑战。
例如，EGFR 突变的异质性强，不同亚型之间的生物学特性和药物敏感性差异较大。
此外，针对 EGFR 突变的药物治疗也存在耐药性和毒副作用等问题。
因此，进一步研究肺癌 EGFR 突变的分子机制、药物筛选和个体化治疗策略仍然是当前肺癌研究的重要方向。
总之，EGFR 突变在肺癌诊断和治疗中具有重要作用。
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展化疗对晚期NSCLC的疗效已达到平台期，患者很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者，无论是有效率还是生存期以及生活质量都远远超过当前单纯化疗的水平，又一新的靶点EML4-ALK阳性的靶向药物Crizotinib治疗晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上，肺癌的新的驱动基因EGFR-1、ROS1、mTOR、DDR2、PIK3CA、MEK 等的发现，相应的靶向治疗药物不断开发成功，肺癌的治疗才是真正的走向基因指导下的个体化治疗新时代。
现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。
标签：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；基因；进展在世界范围内，无论是发病率还是死亡率，肺癌均居恶性肿瘤首位，一旦发现，约80%肺癌为晚期，失去了手术机会，并且非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%。
第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但疗效达到一个平台期，其总体有效率（RR）为25%～35%，至疾病进展时间（TTP）4～6个月，中位总生存期（OS）8～10个月，患者似乎很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制剂等等。
2009年Jackman 等[1]分析了5项临床试验，旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响，结果表明：无论是有效率还是生存期，TKI都远远超过当前单纯化疗的水平，EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%，OS约为24个月。
这使我们相信，靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。
egfr20突变类型
egfr20突变类型（原创实用版）目录1.EGFR20 突变类型概述2.EGFR20 突变的具体类型3.EGFR20 突变的临床意义4.EGFR20 突变的治疗策略正文【EGFR20 突变类型概述】EGFR20 突变类型是指发生在表皮生长因子受体 20 号外显子（Exon 20）的突变。
EGFR 是一种跨膜蛋白，对于许多上皮细胞肿瘤的发生、发展和治疗反应具有重要作用。
EGFR20 突变类型主要与非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤发生、预后和疗效监测有关。
【EGFR20 突变的具体类型】EGFR20突变类型包括点突变和插入/缺失突变两大类。
其中，点突变包括L858R、G719X、S768I、T790M等；插入/缺失突变包括E20ins、E20del 等。
这些突变类型会导致EGFR蛋白的结构和功能改变，进而影响信号通路的活性。
【EGFR20 突变的临床意义】EGFR20 突变类型对于非小细胞肺癌患者的临床意义主要体现在以下几个方面：1.肿瘤诊断：通过检测 EGFR20 突变类型，有助于明确肺癌的病理类型，从而指导后续的个体化治疗。
2.预后评估：EGFR20 突变类型的存在与非小细胞肺癌患者的生存期和无进展生存期密切相关，有助于评估患者的预后。
3.疗效监测：EGFR20 突变类型的检测可用于监测靶向药物的治疗效果，为治疗方案的调整提供依据。
【EGFR20 突变的治疗策略】针对 EGFR20 突变类型，目前主要的治疗策略包括以下几种：1.靶向药物治疗：如吉非替尼、厄洛替尼等第一代 EGFR-TKIs；奥西替尼、阿法替尼等第二代 EGFR-TKIs；以及针对 T790M 突变的第三代EGFR-TKI 如奥西替尼等。
2.化疗：对于 EGFR20 突变类型的非小细胞肺癌患者，化疗可以作为一线治疗方案，或与靶向药物联合应用。
3.免疫治疗：部分 EGFR20 突变类型的非小细胞肺癌患者可能对免疫治疗如 PD-1/PD-L1 抑制剂具有较好的疗效。
少见突变阳性NSCLC：靶向治疗还是免疫治疗
基线肿瘤负荷至最佳缓解的瀑布图
OS生存曲线
Sotorasib vs 多西他赛，ORR=28.1% vs 13.2%，P＜0.001，DCR=82.5% vs 60.3%，缓解深度=-58.8% vs -48.7% 多西他赛组34%患者后续接受KRASG12C抑制剂，中位OS=10.6个月 vs 11.3个月，HR=1.01，P=0.53，无显著OS获益
Naïve
CheckMate-057 Pre-treated
OAK
Pre-treated
Regimen
Pembrolizumab Chemo
Pembrolizumab+Chemo Chemo
Atezolizumab+BCP Bevacizumab+CP
Nivolumab Docetaxel Atezolizumab Docetaxel
Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381.
CodeBreaK 200研究：达到主要研究终点，mPFS为5.6个月
这是一项随机开放标签III期临床研究，纳入2020年6月4日至2021年4月26日间的345例既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的KRAS G12C突变阳性（且其他肿瘤驱动基因阴性，如EGFR或ALK） 晚期NSCLC患者，按1:1随机接受Sotorasib或静脉多西他赛治疗，主要研究终点是BICR评估的PFS，中位随访17.7个月；
Adrianus Johannes de Langen, et al. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):733-746.
KRYSTAL-1研究：再次突破KRAS魔咒，ORR可达42.9%
非小细胞肺癌(NSCLC) 患者 EGFR 突变类型
ＮＳＣＬＣ患者EGFR 突变类型为使患者尽可能地从最有效的治疗中受益，只要条件许可，所有非小细胞肺癌患者和含腺癌成分的其他类型肺癌患者都应当尝试进行ＥＧＦＲ基因突变检测。
ＥＧＦＲ基因位于第７号染色体ｐ１２-ｑ２２区上，包括２８个外显子区域。
与ＮＳＣＬＣ相关的ＥＧＦＲ基因突变主要集中在酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）区域的１８～２１号外显子上，包括３０余种突变。
ＮＳＣＬＣ患者EGFR 突变类型18外显子基因突变G719X 基因突变亚洲NSCLC 患者中，G719X 突变约占EGFR 突变总数的2%~3%，是18外显子最常见的突变类型。
对于G719X 突变的患者，临床上使用二代TKIs 作为首选靶向药物预后或许更好。
E709X 点突变E709X 是发生于18外显子的少见敏感突变之一，约占EGFR 突变总数的1.5%。
近年来发表的临床研究或个案报道中，E709X 突变的患者对一代TKIs 的疗效反应不一，或病情得到控制或出现疾病进展。
二代TKIs 治疗E709X 突变的NSCLC 患者是否比一代TKIs 更具生存优势仍待更大样本的临床研究进一步证实。
DelE709_T710insX 点突变DelE709_T710insX 是发生在第709位外显子上的缺失/插入突变，约占EGFR 突变总数的0.16%。
目前尚缺乏关于DelE709_T710insX 对一代TKIs 敏感程度的系统性研究。
在临床应用方面，二代TKIs 对DelE709_T710insX 突变的NSCLC 患者临床疗效是否更好仍缺乏临床证据。
19外显子基因突变缺失突变外显子19缺失突变超过20种，包括大的缺失突变、缺失合并点突变、缺失并插入突变等。
其中最常见的就是小的外显子747-750LREA 模体框内缺失，约占EGFR 总突变类型的40%~50%。
多项大型一线Ⅲ期临床研究已证实，与传统化疗相比，一代TKIs 如吉非替尼、厄洛替尼可以明显提高Del19和L858R 患者的客观有效率（超过70%）、延长无进展生存期（达9~12个月）和总生存期（达20~24个月)。
nsclc一线化疗方案
nsclc一线化疗方案NSCLC 一线化疗方案肺癌是全球范围内发病率和死亡率都极高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的 85%。
对于 NSCLC 的治疗，化疗在综合治疗方案中一直占据着重要的地位。
一线化疗方案的选择对于患者的治疗效果和生存质量有着至关重要的影响。
NSCLC 常见的一线化疗方案主要包括含铂双药方案和非铂类方案。
含铂双药方案是 NSCLC 一线化疗的经典选择。
其中，顺铂联合吉西他滨是较为常用的一种组合。
顺铂是一种细胞周期非特异性药物，能够通过与 DNA 结合，形成交叉联结，从而破坏 DNA 的功能，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
吉西他滨则是一种细胞周期特异性药物，主要作用于 DNA 合成期，阻止肿瘤细胞的增殖。
这两种药物的作用机制不同，联合使用可以发挥协同作用，提高治疗效果。
另一种常见的含铂双药方案是顺铂联合紫杉醇。
紫杉醇通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。
与顺铂联合使用时，能够增强对肿瘤细胞的杀伤作用。
卡铂联合多西他赛也是常用的含铂双药方案之一。
卡铂的肾毒性和胃肠道反应相对顺铂较小，但骨髓抑制作用可能更为明显。
多西他赛能加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，从而抑制肿瘤细胞的分裂。
非铂类方案在某些情况下也会被应用。
例如，培美曲塞联合多西他赛。
培美曲塞是一种多靶点抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而发挥抗肿瘤作用。
在选择 NSCLC 一线化疗方案时，需要综合考虑多种因素。
患者的身体状况是重要的考量因素之一。
如果患者年龄较大、基础健康状况较差，可能无法耐受含铂方案的毒副作用，此时非铂类方案可能更为合适。
肿瘤的病理类型也会影响方案的选择。
对于肺腺癌患者，培美曲塞联合方案可能具有更好的疗效；而对于肺鳞癌患者，含铂双药方案中的吉西他滨联合铂类或紫杉醇联合铂类可能更为有效。
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2020年EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗选择及研究进展
在过去的十年中，分子靶向治疗在各类恶性肿瘤诊治中得到了前所未有的发展，其中最引人注目的是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）靶向治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。
随着基因检测技术和驱动基因研究的不断深入，除了最早发现EGFR经典突变（19外显子缺失和21外显子L858R突变）以外，更多少见的突变也可能成为新型治疗靶点。
本文总结了EGFR非经典突变的类型，以及不同EGFR TKI在非经典突变中的现有疗效数据。
EGFR非经典突变是指除经典突变外的突变，既往研究显示，EGFR非经典突变约占EGFR突变阳性NSCLC患者的10%~20%，主要包括外显子18突变和外显子20/21/19等其它低频突变。
EGFR TKI是EGFR敏感突变患者的一线标准治疗方案。
头对头前瞻性临床研究显示，第二代和第三代EGFR TKI疗效优于第一代EGFR TKI。
奥希替尼对比第一代EGFR TKI显示出OS的显著获益和良好的耐受性。
但是对于EGFR非经典突变患者，现有的EGFR TKI是否同样有效？
目前为止，几乎所有对比不同EGFR TKI的头对头临床研究均局限于EGFR敏感突变（19外显子缺失和21外显子L858R点突变），包括LUX-Lung7（阿法替尼vs 吉非替尼）、FLAURA（奥希替尼vs 厄洛替尼或吉非替尼）、ARCHER-1050（达可替尼vs吉非替尼）。
而
LUX-Lung3和LUX-Lung6这两项研究则评估了阿法替尼对比化疗在所有EGFR突变患者中的疗效。
主要非经典突变
除20外显子插入外，最常见的EGFR非经典突变包括G719X(G719S、G719A、G719C和G719D)，S768I、L861Q点突变，分别位于18、20和21外显子。
这三类突变分别占所有EGFR突变的3%、1%和1%。
G719X通常与其他EGFR突变共存。
LUX-Lung3和LUX-Lung6汇总分析中，75例非经典突变患者接受阿法替尼治疗，其中，分别有18、16、8例患者携带G719X、L861Q 和S768I突变，客观缓解率（ORR）分别为78%、56%和100%，中位无进展生存期（PFS）分别为13.8个月、8.2个月和14.7个月。
近期一项来自韩国的II期研究显示，“主要”非经典突变患者对奥希替尼较敏感（表1）。
G719X（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8）突变患者的ORR分别为53%、78%和38%，中位PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月。
III期NEJ-002（吉非替尼vs 化疗）亚分析结果显示，G719X、S768I、L861Q突变对吉非替尼不敏感，ORR为20%。
近期，一项III期研究显示，吉非替尼联合双药化疗可改善PFS和总生存期（OS），但毒性也增加。
EGFR TKI联合化疗在EGFR非经典突变患者中可能有效，但需要进一步验证。
目前，无前瞻性研究探索达可替尼和厄洛替尼在EGFR非经典突变患者中的疗效。
有几项真实世界研究探索了第一代EGFR TKI的疗效（表1）。
总体上，这些药研究显示出第一代EGFR TKI在EGFR非经典突变患者中不同的疗效。
但主要EGFR非经典突变与EGFR敏感突变同时存在时，ORR 似乎与仅携带EGFR敏感突变时类似。
此外，G719X、L861Q突变共存时对第一代EGFR TKI中度敏感。
表1 主要EGFR非经典突变在不同EGFR TKI中的临床数据
一项在台湾开展的回顾性多中心研究中，厄洛替尼/吉非替尼在
G719X (n = 78)、L861Q (n = 57)或S768I (n = 7)突变患者中的ORR 分别为37%、40%和33%。
在中国开展的一项真实世界研究中，第一代EGFR TKI在主要EGFR非经典突变患者中显示出一定抗肿瘤活性，ORR为21%~47%。
一些真实世界研究也探索了不同EGFR TKI的疗效。
一项单中心回顾性分析探索了厄洛替尼/吉非替尼（n=14）和阿法替尼（n=10）在G719X/L861Q/S768I突变患者中的疗效。
结果显示，厄洛替尼/吉非替尼组和阿法替尼组的中位PFS分别为2.6个月和18.3个月
（P=0.12），ORR分别为57%和70%。
基于目前的研究数据，研究者推荐阿法替尼或奥希替尼可考虑用于主要EGFR非经典突变初治NSCLC患者的一线治疗。
治疗选择最终取决于医生的选择和其他因素。
潜在中枢神经系统（CNS）活性是重要的考虑因素。
近期一项研究显示，EGFR非经典突变在EGFR突变阳性CNS转移患者中较常见（54%），虽然阿法替尼和奥希替尼被证明对脑转移有效，并能减少CNS进展风险，但其在EGFR非经典突变患者中的研究数据有限。
其他EGFR非经典突变
01
外显子18（G719X除外）
除了G719X，研究者已发现了NSCLC中位于外显子18的其他突变，包括E709X（~0.3%）和外显子18缺失突变（~0.3%）。
两项回顾性分析中，第一代EGFR TKI在E709X突变（n=8、n=18）患者中的ORR分别为53%和50%。
另一项研究中，8例E709X突变患者接受阿法替尼治疗，其中3例患者缓解。
在一项研究的数据库中，研究者发现了2例18外显子缺失突变患者，均对阿法替尼治疗有应答。
相比之下，在接受第一代EGFR TKI治疗的4例患者中，只有1例患者有应答。
02
外显子19
非经典19外显子突变包括罕见替换突变例如L747P/S突变、插入/缺失突变例如L747_A750>P突变和插入突变例如I744_K745KIPVAI 突变。
这些罕见突变对EGFR TKI似乎显示出不同的敏感性，突出了精确检测和19外显子突变亚分类的重要性。
一项研究显示，L747P/S 突变对第一代EGFR TKI耐药而可能对阿法替尼敏感，5例接受阿法替尼治疗的患者中，有4例应答。
KCSG-LU15-09研究中，1例L747S 突变患者对奥希替尼治疗应答。
插入/缺失突变虽被归类为19外显子突变，但其在不同EGFR TKI中似乎有不同的敏感性。
例如，L747_A750>P与对厄洛替尼应答较好相关。
近期，一项研究中，19外显子插入/缺失突变（n=4，不包括L747_A750>P）对阿法替尼应答。
03
20外显子（S768I和T790M突变除外）
除S768I之外，20外显子的其他突变包括L774X、R776X、V786M
和Q787Q突变。
临床前研究中，这些罕见突变肿瘤细胞在阿法替尼和奥希替尼（对比第一代EGFR TKI）中显示出较好的抗肿瘤活性。
04
21外显子（L861Q突变除外）
一项临床研究显示，L858M、Del21、H870R和L861P突变患者对阿法替尼治疗应答。
近期发表的一个病例报道中，1例携带R670W (exon 17)、H833V和H835L突变患者对吉非替尼耐药，随后，该患者对后续阿法替尼应答，耐药后，对奥希替尼治疗应答。
复合突变
近期数据显示，高达25% EGFR突变NSCLC患者存在复合突变。
复合突变对EGFR TKI的敏感性或耐药性似乎很大程度上受伴随突变的影响。
若已知两种突变均对某一EGFR TKI敏感，疗效通常可与单个非经典突变疗效相当。
相反，若敏感性和耐药性突变共存，则敏感性会降低。
在阿法替尼治疗非经典突变患者数据库中，40例患者携带复合突变接受阿法替尼治疗。
其中，26例患者携带至少一种“主要”非经典突变。
在可评估患者中，ORR为77%，中位缓解持续时间（DOR）为16.6个月。
II期KCSG-LU15-09研究中，4例（2例患者携带G719X + L861Q、2例患携带S768I +G719X）患者携带复合突变，4例患者中3例患者对奥希替尼应答。
结论和推荐
基于目前的研究数据，作者建议，考虑阿法替尼或奥希替尼作为主要EGFR非经典突变患者的一线治疗方案选择。
事实上，基于LUX-2、3和6的亚分析结果，阿法替尼已获批用于非耐药罕见突变NSCLC的治疗。
图1列举了可能从阿法替尼或奥希替尼治疗中获益的具体罕见突变类型。
图1
关键EGFR非经典突变类型
对于包括T790M突变的复合突变，奥希替尼是唯一获批的EGFR TKI。
18外显子缺失突变和某些19外显子插入/缺失突变对阿法替尼或奥希替尼敏感。