EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移研究进展
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E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计
回顾性分析2007-2014年在India UNMC和TMH中心进行EGFR突变 检测的非小细胞肺癌患者。
组织诊断---通过原发灶或转移灶的活检标本、胸水细胞学、支气管镜 刷片
决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存预期，神经状态，病 灶位置、数量、大小
治疗方式：手术，WBRT，SRS，化疗，靶向治疗 支持治疗：脱水、抗惊厥，皮质激素 治疗目的：不需清除病灶，尽量改善症状、控制病灶、维持功能 评价标准：神经系统症状改善，PS评分，皮质激素需要量，影像
学表现， 生存时间（需区别死亡原因为颅内或颅外进展；多数患 者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移）
P值 0.37 0.015 ＜0.0001 0.022 0.14
＜0.0001 0.0008
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论
脑转移患者EGFR突变率高 非小细胞肺癌脑转移患者，建议均进行EGFR突变检测。
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
胞的终足所包围
基底膜
周细胞
星形胶质细胞 内皮细胞
脑组织被脑膜包绕，多数血管周都有BBB形成，限制了 物质通过（小分子、离子可小部分通过，大分子、蛋白 等几乎无法通过），减少脑对循环抗原的暴露
药物透过血脑屏障的决定因素：脂溶性、亲水性、与血 浆蛋白结合程度、载体转运系统
CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变，电离辐射、 超声波等也可使通透性增加
目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）
血脑屏障的组成
• 第一层：脑毛细血管的内皮细胞，互相衔接紧密 • 第二层：脑毛细血管内皮细胞外的基底膜，为连续的 • 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细
分层---年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒史、组织病理类型 肿瘤分期---AJCC第7版 EGFR突变分析
UNMC---ARMS方法和EGFR RGQ PCR Kit技术（Qiagen ® ）； 检测受限---2.5-10%由特定突变决定（点突变或缺失/插入）
TMH---实时荧光定量法，灵敏度1%
Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63 Svokos KA et al. Int J Mol Sci.2014 May 28
化疗对脑转移灶的疗效有限
很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药；转移到脑的肿瘤细胞亚群对 化疗药敏感性差；血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过
颅内ORR与颅外ORR相关，但稍低，化疗用药时，肿瘤对化疗药敏感性 较单纯理论药物BBB透过率更关键
一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总
化疗 WBRT+化疗
中位OS (月) <3 3-6 3-6
7.6-8
Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30 E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014
NSCLC脑转移的治疗
TMC
p
57
＜0.0001
34%
0.0007
0
＜0.0001
38%
＜0.0001
Biblioteka Baidu
15%
＜0.0001
8%
＜0.0001
31%
＜0.0001
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
研究结果——EGFR突变状态
因素 性别 种族 吸烟状态 病理类型 酒精摄入 转移情况
变量 男性 女性 亚裔 白种人 非吸烟 吸烟 腺癌 非腺癌 有 无 脑转移 颅外转移 无转移
EGFR突变发生率 39% 25% 31% 13% 40% 15% 33% 10% 16% 32% 39% 30% 15%
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
研究结果---EGFR突变影响因素
因素
变量
OR
性别
女性vs.男性
1.13
种族
亚裔vs.其他
2.14
吸烟状态
非吸烟vs.吸烟
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果
样本量---1522例
组织类型---腺癌87% 不同中心患者特征差异
平均年龄 女性比例 白种人比例 吸烟比例 酒精摄入 无转移灶 EGFR突变
UNMC 64 48% 93% 78% 30% 36% 13%
目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
2.75
饮酒史
有vs.无
1.61
分期
IV期vs.I/II期
1.76
III期vs.I/II期
0.51
病理类型
腺癌vs.其他
3.07
转移情况 脑转移vs. 颅外转移 1.85
无转移vs. 颅外转移 1.64
95%CI 0.87, 1.48 1.16, 3.95 2.04, 3.72 1.07, 2.41 0.33, 9.35 0.14, 1.90 1.87, 5.03 1.34, 2.54 0.46, 5.83
NSCLC脑转移的发病率
颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50% NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素 近年来肺癌脑转移发生率提高---患者生存期延长、药物CNS穿透性有限 NSCLC脑转移患者mOS 7月左右，1年生存率约20%
不治疗 WBRT (标准治疗)
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计
回顾性分析2007-2014年在India UNMC和TMH中心进行EGFR突变 检测的非小细胞肺癌患者。
组织诊断---通过原发灶或转移灶的活检标本、胸水细胞学、支气管镜 刷片
决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存预期，神经状态，病 灶位置、数量、大小
治疗方式：手术，WBRT，SRS，化疗，靶向治疗 支持治疗：脱水、抗惊厥，皮质激素 治疗目的：不需清除病灶，尽量改善症状、控制病灶、维持功能 评价标准：神经系统症状改善，PS评分，皮质激素需要量，影像
学表现， 生存时间（需区别死亡原因为颅内或颅外进展；多数患 者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移）
P值 0.37 0.015 ＜0.0001 0.022 0.14
＜0.0001 0.0008
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论
脑转移患者EGFR突变率高 非小细胞肺癌脑转移患者，建议均进行EGFR突变检测。
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
胞的终足所包围
基底膜
周细胞
星形胶质细胞 内皮细胞
脑组织被脑膜包绕，多数血管周都有BBB形成，限制了 物质通过（小分子、离子可小部分通过，大分子、蛋白 等几乎无法通过），减少脑对循环抗原的暴露
药物透过血脑屏障的决定因素：脂溶性、亲水性、与血 浆蛋白结合程度、载体转运系统
CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变，电离辐射、 超声波等也可使通透性增加
目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）
血脑屏障的组成
• 第一层：脑毛细血管的内皮细胞，互相衔接紧密 • 第二层：脑毛细血管内皮细胞外的基底膜，为连续的 • 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细
分层---年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒史、组织病理类型 肿瘤分期---AJCC第7版 EGFR突变分析
UNMC---ARMS方法和EGFR RGQ PCR Kit技术（Qiagen ® ）； 检测受限---2.5-10%由特定突变决定（点突变或缺失/插入）
TMH---实时荧光定量法，灵敏度1%
Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63 Svokos KA et al. Int J Mol Sci.2014 May 28
化疗对脑转移灶的疗效有限
很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药；转移到脑的肿瘤细胞亚群对 化疗药敏感性差；血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过
颅内ORR与颅外ORR相关，但稍低，化疗用药时，肿瘤对化疗药敏感性 较单纯理论药物BBB透过率更关键
一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总
化疗 WBRT+化疗
中位OS (月) <3 3-6 3-6
7.6-8
Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30 E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014
NSCLC脑转移的治疗
TMC
p
57
＜0.0001
34%
0.0007
0
＜0.0001
38%
＜0.0001
Biblioteka Baidu
15%
＜0.0001
8%
＜0.0001
31%
＜0.0001
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
研究结果——EGFR突变状态
因素 性别 种族 吸烟状态 病理类型 酒精摄入 转移情况
变量 男性 女性 亚裔 白种人 非吸烟 吸烟 腺癌 非腺癌 有 无 脑转移 颅外转移 无转移
EGFR突变发生率 39% 25% 31% 13% 40% 15% 33% 10% 16% 32% 39% 30% 15%
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
研究结果---EGFR突变影响因素
因素
变量
OR
性别
女性vs.男性
1.13
种族
亚裔vs.其他
2.14
吸烟状态
非吸烟vs.吸烟
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果
样本量---1522例
组织类型---腺癌87% 不同中心患者特征差异
平均年龄 女性比例 白种人比例 吸烟比例 酒精摄入 无转移灶 EGFR突变
UNMC 64 48% 93% 78% 30% 36% 13%
目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
2.75
饮酒史
有vs.无
1.61
分期
IV期vs.I/II期
1.76
III期vs.I/II期
0.51
病理类型
腺癌vs.其他
3.07
转移情况 脑转移vs. 颅外转移 1.85
无转移vs. 颅外转移 1.64
95%CI 0.87, 1.48 1.16, 3.95 2.04, 3.72 1.07, 2.41 0.33, 9.35 0.14, 1.90 1.87, 5.03 1.34, 2.54 0.46, 5.83
NSCLC脑转移的发病率
颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50% NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素 近年来肺癌脑转移发生率提高---患者生存期延长、药物CNS穿透性有限 NSCLC脑转移患者mOS 7月左右，1年生存率约20%
不治疗 WBRT (标准治疗)