切中要害：EGFR突变NSCLC的治疗进展

切中要害：EGFR突变NSCLC的治疗进展

编译：月下荷花来源：肿瘤资讯

肺癌是癌症死亡的主要原因，占所有癌症死亡的18.4%。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌85%，肺腺癌占所有肺癌40%，多由突变所驱动，并据此划分为不同分子亚群，最常改变的基因为EGFR （10%-35%）、KRAS（25%-30%）、FGR（20%）、ALK（3%-7%）、MET（2%-4%）、BRAF（1%-3%）、ROS1（1%-3%）和RET（1%-3%），部分分子亚群已有批准的靶向治疗，部分分子亚群的治疗正在研究中，如EGFR 20外显子插入突变、18外显子改变和HER2扩增NSCLC。本文将着重介绍相对常见的肺癌驱动突变的靶向治疗及其发展方向。

EGFR突变

EGFR信号通路突变在NSCLC的发生发展中非常重要，其激酶活化突变或EGFR表达增加导致EGFR途径功能上调，使得突变肿瘤细胞不受控制的增殖。EGFR突变多见于腺癌、不吸烟者、女性、亚裔。EGFR突变主要发生在酪氨酸激酶域18-21外显子区，19外显子缺失和21外显子L848R突变代表了多数EGFR突变。识别特定EGFR突变很重要，包括敏感突变、原发耐药突变、新发和获得性耐药突变。EGFR突变检测是NSCLC诊断评估标准，EGFR突变存在与否极大的影响了治疗选择。

研究表明，12%-34%EGFR突变NSCLC患者携带非典型或罕见EGFR突变。罕见EGFR突变表现多样，包括各种点突变和18-21外显子插入突变，其中最常见的是20外显子插入突变（9%）和18外显子点突变G719S/A/C（统称为G719×，占11.5%）、20外显子S768I （5.5%），21外显子L861Q（5.85%）。部分罕见突变NSCLC采用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗有获益，如G719×、A768I和L861Q 点突变，但也有罕见EGFR突变对TKIs治疗不敏感，如EGFR20外显子插入突变（约占EGFR突变9%）通常对标准EGFR TKIs耐药，阿法替尼客观缓解率（ORR）11%，吉非替尼/厄洛替尼0%，平均无进展

生存（PFS）不足2个月。类似于其他常见突变（ALK、KRAS、常见EGFR突变）驱动的NSCLC，罕见EGFR突变NSCLC采用免疫检查点抑制剂治疗疗效较差，常见突变驱动的NSCLC患者免疫治疗的中位PFS为2.8个月，EGFR 20外显子插入突变患者的中位PFS为2.7个月。因此非常有必要识别治疗相关致癌驱动突变，明确哪些靶向治疗敏感，确定原发耐药机制，发现新的和获得性耐药突变。

推荐生物标志物检测，确定EGFR特异性突变以指导靶向治疗。NCCN指南推荐，转移性NSCLC明确组织学亚型后，应对合格患者进行生物标志物检测。非鳞状NSCLC应检测EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RET、MET 14外显子跳跃、NTRK 1/2/3和PD-L1。ASCO还推荐对任何非鳞状NSCLC、任何有腺癌成分的组织、临床/人口统计学特征提示有可能存在生物标志物驱动的恶性肿瘤（如年龄≤50岁，从不吸烟或轻度吸烟）均应进行突变检测。通常更推荐使用大的生物标志物组合初筛，以发现罕见EGFR突变。

EGFR突变检测可以使用组织或血液进行，两种方法各有优缺点。组织检测敏感度高，新诊断患者的组织容易获取。理想情况下应采用二代测序组合，因其可检测出罕见的和既往缺少特征性的改变，单基因检测只能确定常见EGFR突变。缺点是组织标本有时可能不充足或缺少肿瘤细胞，且多不能反映肿瘤的异质性，而且需要2-4周才能完成DNA测序。血液突变检测快速无创，其主要优点是容易检测到常见和罕见突变。主要缺点是不及组织检测敏感，因其依赖于脱落到外周循环的DNA，且花费不菲，保险多不能全面覆盖。

组织活检标本不足或无法获得时，液体活检是一种可替代的选择，对新出现的耐药机制可快速评估。IASLC小组制定的根据液体检测结果确定初治晚期NSCLC靶向治疗的指南建议：优先检测手术（活检）标本，根据是否存在致癌驱动突变进行相应的标准治疗；如果组织标本不足以进行分子检测，则可进行液体活检的分子分析；优选二代测序组合，如果不具备二代测序检测，其他检测至少应包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF，根据结果选择标准治疗；鉴于液体活检假阴性率较高，阴性结果时应重新进行组织活检和分子分析；所有NSCLC组织标本均

采用免疫组化方法检测PD-L1。

少见EGFR突变的靶向治疗进展

对NSCLC罕见EGFR突变生物学的了解有助于特定类型突变靶向治疗的发展。靶向EGFR点突变（G719×、S768I和L861Q）的三代TKIs和用于20外显子插入突变的治疗手段都已可用或正在研发中。靶向18外显子和HER2突变的治疗也在研发中。以下介绍了新的EGFR 靶向治疗的临床数据。

1. EGFR点突变

（1）阿法替尼

阿法替尼是二代不可逆ErbB阻滞剂，最初获FDA批准治疗铂类化疗后进展的EGFR 19外显子缺失或21外显子替代突变的NSCLC。2018年1月适应证扩大到治疗3种不典型EGFR点突变（S768I L861Q和/或G719×）转移NSCLC，该适应证获批主要基于汇总分析结果。32例NSCLC患者的突变包括G719×（S、A、C、D替代）、S768I和L861Q，可以与其他点突变合并存在，阿法替尼40mg或50mg/d治疗，证实的ORR为66%（95% CI，47-81），21例缓解患者中，52%的缓解持续时间≥12个月，33%患者的缓解持续时间≥18个月。

Ⅱ期LUX-Lung 2研究、随机Ⅲ期LUX-Lung 3和LUX-Lung 6 研究的post hoc分析显示，阿法替尼治疗的EGFR突变晚期（Ⅲb-Ⅳ期）肺癌中，12%（75/600例）携带罕见EGFR突变。1组（n=38）罕见EGFR突变包括18-21外显子单独点突变或重复突变（L861Q、G719S、G719A、G719C、S768I）或联合改变，2组（n=14）罕见EGFR突变包括20外显子单独新发T790M突变或联合其他突变，3组（n=23）为20外显子插入突变。1组患者阿法替尼治疗反应最显著，ORR为71.1%（23/38例），中位PFS为10.7个月，中位总生存（OS）为19.4个月。

随后的一项汇总分析评估了多种类型研究中共计693例罕见EGFR 突变NSCLC患者采用阿法替尼治疗的临床疗效，结果发现，阿法替尼对主要罕见突变（G719×、L861Q、S768I）和复合EGFR突变的TKI