jn正性肌力药物新进展左西孟旦注射液临床应用
左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展
左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展心力衰竭（心衰）是我国步入人口老龄化社会以来的重大健康问题之一，如今也是全球范围内唯一呈不断上升趋势的慢性疾病。
随着人们对心衰发病机制认知的加深，心衰的治疗从以正性肌力药物为主逐渐过渡到使用神经内分泌抑制剂调节。
但在急性和晚期心衰患者的治疗中，正性肌力药物仍有着不可替代的地位。
遗憾的是，传统的正性肌力药物几乎均是通过增加细胞内钙离子浓度达到目的，这意味着它们存在隐藏的致心律失常和细胞毒性作用，甚至可以诱导冠状动脉灌注减少，增加治疗的风险。
在2019年欧洲各国专家对使用正性肌力药物治疗急性和晚期心衰的方法达成的共识中，正性肌力药物可以按照作用于不同兴奋收缩耦联机制划分为4类。
Ⅰ类药物即儿茶酚胺类、磷酸二酯酶-3抑制剂，Ⅱ类药物即洋地黄类，它们发挥作用主要依赖细胞内钙离子浓度的增加。
左西孟旦属于Ⅲ类正性肌力药物，其主要通过增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的敏感性发挥作用；而Ⅳ类药物Omecamtiv Mecarbil和Istaroxime则是通过其他3类药物的机制协同作用。
左西孟旦是20世纪90年代初首次出现的正性肌力性药物，打破了正性肌力作用必然增加心肌氧耗的传统观念。
与传统正性肌力药物相比，该药最大的不同及优势是不通过增加细胞内钙离子浓度实现其正性肌力作用。
值得注意的是，左西孟旦与其靶标的结合是钙依赖的和可逆的，也就是说其强心作用只出现在收缩期，而不影响心脏的舒张功能。
近几年左西孟旦在心衰患者中应用的临床研究不断深入和细化。
此外由于该药具有多效性，国内外还进行一些针对其他疾病的临床研究和基础研究，包括感染性休克、肌萎缩性侧索硬化症和肺动脉高压等。
本文就左西孟旦的作用机制、药代动力学特点、临床应用新进展以及其应用前景等做一综述。
一、作用机制左西孟旦的作用机制主要包括以下几点：1. 正性肌力作用：左西孟旦可以选择性结合心肌细胞中的TnC，增加细胞的钙敏感性，发挥正性肌力作用。
新型正性肌力药物左西孟旦注射液培训课件
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左西孟旦-临床应用
急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑 心脏手术围术期 右心功能不全
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左西孟旦--禁忌症
显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性 阻塞性疾病
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急性心力衰竭 是心衰患者死亡主要原因
急性心力衰竭 所有其他因素
59%
41%
据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭
中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
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正常心肌细胞肌丝结构
粗肌丝示意图 细肌丝示意图
粗肌丝：
肌凝蛋白（收缩蛋白）
细肌丝：
肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白 肌钙蛋白(调节蛋白)： TN-C:与钙离子结合，调
节收缩过程 TN-I: 抑制肌动—肌凝蛋白 TN-T: 链接作用
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传统正性肌力药物存在弊端
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能
多巴胺、 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶 急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
磷酸二酯酶抑制剂
抑制磷酸二酯酶
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左西孟旦的临床应用
增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常
左西孟旦对交感神经活性的影响
心率血压乘积
BNP 左室射血分数
肌肉交感活性
左西孟旦的作用
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
左西孟旦扩张血管的机制 ATP敏感性K通道开放
左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组 织血管，降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管 阻力，尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确
药物 洋地黄类（Ⅱa类 C级） 多巴胺 多巴酚丁胺（ Ⅱa类 C级） 磷酸二酯酶抑制剂（ Ⅱb类 C级）
左西孟旦（ Ⅱa类 B级）
主要内容
急性心衰治疗现状 左西孟旦的作用机制
左西孟旦的循证证据
左西孟旦应用注意事项
左西孟旦静脉注射与多巴酚丁胺对比研究 （LIDO 研究）
Lancet 2002; 360: 196–202
但只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol／L 时才发挥此作用，临 床推荐使用的剂量范围（0.03～ 0.3μmol／L）内并不出现此作 用而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌 钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低
左西孟旦的作用
Ca2+浓度依赖性结合 TnC-增强心肌收缩
有400万的心衰患者
生存率 (%)
左西孟旦在心力衰竭中应用
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMARY
左西孟旦在心力衰竭 中应用
汇报人：可编辑
2024-01-11
目录
CONTENTS
• 左西孟旦简介 • 心力衰竭概述 • 左西孟旦在心力衰竭治疗中的应用 • 左西孟旦的临床研究与效果评估 • 左西孟旦的安全性与副作用 • 左西孟旦的未来研究方向与展望
长期使用风险
虽然左西孟旦短期治疗的安全性得到 广泛认可，但长期使用的安全性和潜 在风险仍需进一步研究。
副作用及处理方法
低血压
部分患者使用左西孟旦后可能出现低血压症 状，建议密切监测患者血压情况，必要时减 量或停药。
头痛
约有10%的患者在使用左西孟旦后出现头痛，一般 轻微且短暂，可自行缓解，若头痛严重可考虑减量 或停药。
生活质量。
在联合用药过程中需注意药物之 间的相互作用和不良反应，以及
患者的个体差异和耐受性。REPORTCATALOGDATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
04
左西孟旦的临床研究与 效果评估
临床研究概况
左西孟旦是一种新型的正性肌力药物，通过增加心肌细胞内的钙离子浓度 来增强心肌收缩力，同时具有扩张血管的作用。
REPORT
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
01
左西孟旦简介
药物特性
化学结构
左西孟旦是一种新型的正性肌力 药物，通过抑制心肌细胞内的 Ca2+摄取，增强心肌收缩力。
药效学特点
左西孟旦主要作用于心肌细胞， 对血管平滑肌细胞也有一定作用 ，可扩张外周血管，降低心脏后 负荷。
药动学特点
新型正性肌力药物悦文左西孟旦注射液
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白 和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
细肌丝
粗肌丝
5
全新机制-----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌 丝的结合，增强心肌收缩力。
• 研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时
• 给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时
对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时
24小时
5天
0
100
200
300
400
500
安慰剂 左西孟旦
19
悦文VS米力农
联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农
50
40
左西孟旦组
每搏指数（ml/m2）
30
*
*
* 米力农组
20
多巴酚丁胺+左西孟旦组
多巴酚丁胺+米力农组
10
* P<0.05
基线 CPB术# 整个手 T0
#CPB术：心肺旁路手术
国内研究
悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验
悦文提高患者治疗有效率和获益率
80.00%
70.00%
60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00%
左西孟旦的用法及作用
左西孟旦（悦文）注射液药品名称:通用名称：左西孟旦注射液英文名称：Levosimendan Injection商品名称：悦文成份:左西孟旦适应症: 本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。
规格: 5ml：用法用量: 本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。
本品在给药前需稀释。
本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。
治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。
治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟,之后应持续输注μg/kg/min(见表1、2)。
对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为6μg/kg。
较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。
在负荷剂量给药时以及持续给药开始30～60m in内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至μg/kg/min或停止给药。
如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至μg/kg/min。
对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。
在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。
血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。
重复使用左西孟旦的经验有限。
伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。
使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。
稀释后的左西孟旦输液单独输注。
输液配制后应在24小时内使用。
ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合；ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。
治疗的监测：治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。
新型正性肌力药物-左西孟旦注射液。
使用中的注意事项
下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可 混合输注）：呋塞米（利尿药）、地高辛 （强心药）、硝酸甘油（防治心绞痛药）。 见光易分解，需避光保存及使用。
治疗过程中必须对心电图、血压、心率进 行监测，同时测定尿量。
使用中的注意事项
可能会引起血钾浓度的降低，因此在用药 前应纠正患者的血钾浓度异常且在治疗中 应监测血钾浓度。 同其它治疗心衰药物同时应用时，输注左 西孟旦可能会引起血红蛋白和红细胞压积 降低，因此缺血性心脏病合并贫血的患者 应谨慎使用。
左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳 定性（而非直接增加Ca2+ 内流）；促进横桥与细肌丝的结 合，增强心肌收缩力。
左西孟旦---治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+ 通道，扩张组织血管
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
尿剂、血管转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效
不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代
偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。）
急性心力衰竭的主要临床表现在于心排出量下降，左心室舒张末压和肺毛细 血管楔压（PCWP）升高导致肺淤血，最常见的是突发的严重呼吸困难。
指南推荐等级最高正性肌力药物
2008年ESC急性心衰指南建议:
急性心力衰竭 是心衰患者死亡主要原因
急性心力衰竭 59%
所有其他因素 41%
据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭
急性心衰治疗的首要目标
ACEP20071与ESC20082指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、
左西孟旦（Levosimendan）临床用药评价标准
左西孟旦（Levosimendan ）临床用药评价标准左西孟旦（Levosimendan ）具有钙离子增敏、开放ATP 敏感的钾通道、抑制磷酸二酯酶活性等多重药理学作用，能增强心肌收缩力，改善心室-血管耦合，扩张血管，有效缓解急性心力衰竭的临床症状。
左西孟旦药物合理性评价标准指标 评价依据 结果 适应证 （1）适应证（判断为合理用药指标）：用于利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类传统治疗疗效不佳，且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭的短期治疗。
急性心力衰竭的诊断需符合急性心力衰竭的临床表现如肺淤血、体循环淤血、组织器官低灌注，且符合以下条件之一：①年龄＜50 岁，N-末端 B 型脑钠肽前体（NT-proBNP ）＞450 ng/L ；②50 岁≤年龄＜75 岁，NT-proBNP ＞900 ng/L ；③年龄≥75 岁，NT-proBNP ＞1 800 ng/L ；④肌酐清除率（Ccr ）＜60 mL/min ，NT-proBNP ＞1 200 ng/L 。
（2）超说明书用药（判定为不合理用药指标）：①心源性休克；②脓毒症心肌抑制；③心脏外科围手术期预处理；④肺动脉高压合并右心功能衰竭；⑤晚期/终末期心力衰竭患者；⑥低心排血量综合征。
禁忌证 （1）对左西孟旦或其他任何辅料过敏；（2）显著影响心室充盈或射血功能的急性阻塞性疾病；（3）严重肝功能损伤（血清白蛋白＜25 g/L 或Child-Pugh 评分≥10分）；（4）重度肾功能损伤（Ccr ＜30 mL/min ）；（5）严重低血压（收缩压＜90 mmHg ）；（6）心动过速（心率＞130 次/分）；（7）既往发生尖端扭转型室性心动过速。
辅助检查及实验室检查 （1）用药前测定肝功能和肾功能；（2）用药前测定NT-proBNP 或脑钠肽（BNP ），用药后 5 d 内监测NT-proBNP 或BNP ；（3）用药前检测血常规；（4）用药前监测血压；用药过程及用药后 5 d 内每日监测血压；（5）用药前监测血钾水平，血钾＜3.5 mmol/L 需用药前纠正血钾浓度异常；用药过程及用药后监测电解质；（6）用药前心电监护或监测心电图；用药过程及用药后5 d 内酌情监测心电图；（7）用药前监测体重。
左西孟旦注射液怎么用,注意事项有什么
左西孟旦注射液怎么用,注意事项有什么作者：严辉来源：《健康必读·下旬刊》2020年第01期【中图分类号】R542.52 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2020）01-03--02在临床治疗过程当中大家都知道听到医生说心力衰竭这个病症的时候，就意味着患者有可能会出现死亡的情况，所以当心力衰竭的症状出现之后，很多的临床医生都会使用左西孟旦注射液来进行急救治疗。
但是这种注射液在具体临床使用过程当中的具体用法用量大家可能不是很了解，本篇文章为了起到这种药物的科普效果，就简单分析和介绍一下左西孟旦注射液的用法用量以及相关的注意事项。
左西孟旦注射液当中的主要活性成分就是左西孟旦，它是将左西孟旦这种物质与灭菌的无水乙醇溶液配比起来的。
注射液呈现黄色或者橙黄黄色的澄明液体状态。
左西孟旦注射液通常被用于传统治疗当中，例如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类，但是疗效不佳，并且在治疗过程当中需要增加心肌收缩力的急性失代偿性心力衰竭的短期治疗。
几乎所有心血管疾病类的患者都会最终发生心力衰竭的症状，多种原因引起他们的心肌受到损伤，然后导致心肌结构和功能发生变化，最终心室泵血和充盈功能都处于低下的状态。
左西孟旦这种物质是一种钙离子增敏剂，它能够通过改变钙结合信息传递而起到相应的效果。
在左西孟旦注射液具体使用过程当中，它会直接与肌钙蛋白相结合，从而使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型加以稳定，从而增强心肌收缩力，这样患者的心率和心肌耗氧就会没有明显的变化。
一、关于左西孟旦注射液的使用注意事项1 使用左西孟旦注射液的早期，可能由于血液动力学的效应会引起患者的心收缩压和舒张压适当降低，所以对于某些基础收缩压或舒张压就比较低的患者，或者是存在着有低血压风险的患者，应该要谨慎使用这种注射液。
或者是在使用过程当中，采取较为保守的使用剂量范围，具体的使用剂量和方式应该要根据患者的自身情况和使用反应来进行调整，剂量和用药时间都需要医生的严密把控。
新型正性肌力药物-左西孟旦注射液
急性失代偿心力衰竭
心肌顿抑
心脏手术围术期
右心功能不全
左西孟旦--禁忌症
显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性 阻塞性疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功 能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的 患者
左西孟旦--不良反应
患者射血分数（%）
28 26 24 22 20 左西孟旦组 安慰剂组
﹡
26
﹡
966
22
23
22
左西孟旦组
安慰剂组
入选患者：慢性失代偿心衰 给药方式：每隔3周使用一次。持续使用5次。
Heart 2006;92:1768–1772.
左西孟旦--推荐使用
药代动力学特点
【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达 75-80小时 药物效应可持续一周
Heart 2006;92:1768–1772.
左西孟旦临床研究： ——慢性心衰持续使用
左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构
射血分数
患者NT-proBNP水平(pg/ml)
NT-proBNP水平
1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900
1302 1547 1529
30
急性心力衰竭 59%
所有其他因素 41%
据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭
中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
急性心衰治疗的首要目标
ACEP20071与ESC20082指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、
稳定血液动力学状况的即刻目标。
注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会 Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
左西孟旦的临床应用(文献汇报)
加心输出量，可考虑左西孟旦，尤适用于口服β受体阻滞剂的慢性心衰患者。 2016年《欧洲心脏病学会急性心力衰竭指南》：由β受体阻滞剂引起的低血压和低灌注，可考
虑静脉应用左西孟旦或磷酸二酯酶III抑制剂拮抗。
失代偿性心力衰竭DHF
[2]
确定合适的患者
选择合适的药物 选择合适的停药时间
左西孟旦在心脏围手术期的应用研究
指南推荐
2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐左西孟旦用于急性心衰的治疗（IIa类，B级）。 该药在缓解临床症状、改善预后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明显下降，冠 心病患者应用不增加病死率。
2014年International Journal of Cardiology发表《 终末期心衰患者左西孟旦间断使用或重复 使用专家共识》，表明间断使用或重复使用左西孟旦可以维持终末期心衰患者的稳定。 2015年欧洲《急性心衰院前和院内早期管理指南》心源性休克诊疗要点：可使用多巴酚丁胺增
1、与肌钙蛋白C结合，增加肌钙蛋白与Ca2+复合物的构
(R)-(-)-{[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧 代-3-哒嗪基)苯基]-肼叉}丙二腈
象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。
药理 2、通过介导ATP敏感的K通道而发挥血管舒张作用、轻 作用 度抑制磷酸二酯酶的效应。
左西孟旦的临床应用 ppt课件
ATP：能量来源 肌钙蛋白
原肌球蛋白
肌动蛋白
肌球蛋白
肌钙蛋白的调节作用
肌球 蛋白
原肌球蛋白
肌钙蛋白
肌动 蛋白
肌动 蛋白
正常心肌兴奋-收缩偶联
Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下 返回肌质网-肌肉舒张
β受体激动剂 磷酸二酯酶抑
制剂
洋地黄
受体被激动剂
受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP 增加后，使蛋白激酶A 磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的离子通道构型改 变，离子通道通透性增强，Ca+内流增加
-受体激动剂
腺苷酸环化酶
外膜
Gs
+
+
+ 与G蛋白耦联 ATP cAMP
磷酸二酯酶抑制剂
PKA
内膜
Ca2+ L-型 Ca2+ 通道
Ca2+内流增加的结局
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
DIG研究（1997年）
受体被激动剂
磷酸二酯酶抑制剂
Ca2+增敏剂
提高Ca2+与肌钙蛋白的亲和力。Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构 调节提高Ca2+与肌钙蛋白C的亲和力，增加心肌收缩力
多巴胺 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶 急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
磷酸二酯酶抑制剂
抑制磷酸二酯酶 易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白
调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn)
钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中
左西孟旦对难治性心力衰竭的治疗效果及安全性分析
左西孟旦对难治性心力衰竭的治疗效果及安全性分析目的探讨左西孟旦辅助治疗难治性心力衰竭的临床疗效及安全性。
方法正规抗心力衰竭药物治疗同时，观察组给予左西盂旦注射液静脉注射，对照组给予米力农静脉注射，比较治疗前后两组血清BNP、LVEF水平，临床疗效及不良反应发生情况。
结果治疗前两组BNP与LVEF水平比较无显著差异（P>0.05）；治疗后观察组BNP、LVEF水平降低幅度明显优于对照组（P＜0.05）；总有效率观察组91.3%，对照组65.2%，组间比较差异显著（P＜0.05）；不良反应发生率组间比较无显著差异（P>0.05）。
结论左西孟旦辅助治疗难治性心力衰竭能显著降低患者血浆BNP水平，改善血流动力学及临床症状，不良反应较少，临床应用安全、效果肯定。
标签：难治性心力衰竭；左西孟旦；脑钠肽；左心射血分数【Abstract】Objective To explore the auxiliary clinical effect and security of levosimendan for the treatment of refractory cardiac failure. Methods On the base of treated with standard anti-heart failure drugs，The serum BNP and LVEF levels，clinical effects and untoward effect of the patients in the two groups were compared. Results The BNP and LVEF levels of the patients in the two groups had no significant difference（P>0.05）before the treatment，the BNP and LVEF lowered range of the patients in control group（P＜0.05）after the treatment，the total effective rate of the observation group was 91.3% and that of the control group was 65.2%，there was a significant difference between the two groups（P＜0.05）and no significant difference （P>0.05）on untoward effect occurrence rate. Conclusion The levosimendan assists to treat refractory cardiac failure can reduce the serum BNP level of the patients remarkably，improve their haemodynamics and clinical symptoms，the untoward effect is less，it is safe to use in clinic and with a definite clinical effect.【Key-words】Refractory Cardiac Failure，Levosimendan，Brain Natriuretic Peptide，Ejection Fraction of the Left Heart难治性心力衰竭（refractory heart failure，RHF）为充血性心力衰竭的终末期反应，多见于老年患者，主要表现为顽固性左、右心力衰竭或全心衰竭，常规抗心衰治疗反应差，患者无好转或进行性加重，疾病进展迅速，临床治疗棘手，病死率高。
jn正性肌力药物新进展左西孟旦注射液临床应用ppt课件-精品文档69页
间断重复使用左西孟旦 治疗慢性进展性心衰专家共识
2019
来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左 西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐
进展性心衰的定义
有严重症状的收缩性心衰（ NYHA III或IV级） 有液体储溜和/或外周低灌注 严重心功能减低的客观证据 严重失能 在过去6个月内因心衰住院≥1次 在最佳治疗后仍有上述表现
间断重复应用左西孟旦的适应症
严重的收缩性心衰（LVEF≤35%） 和/或NYHA IIIb–IV和/或 INTERMACS levels 4, 5, 6（4级
或4级以上，相当于纽约心脏学会Ⅲ级或Ⅳ级 ） 和/或在过去1年内住院或急症室≥2 次 所有上述患者均经过最佳心衰治疗
推荐的剂量与方法
14天生存率
RUSSLAN研究安全性
左西孟旦联合多巴酚丁胺
Am J Cardiol 2019;94:1329
左西孟旦联合多巴酚丁胺
Am J Cardiol 2019;94:1329
左西孟旦联合奈西利肽
Am J Med Sci 2019;349(5):398–405
左西孟旦联合奈西利肽
Am J Med Sci 2019;349(5):398–405
目的
评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全 患者的有效性及安全性
研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时
给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时
4
心律失常
Lancet 2019; 360: 196–202
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。
本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。
一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。
左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。
Tnc 与Ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。
横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。
另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同,左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与Tnc 的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与Tnc 的亲和力低。
所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶 III)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP 介导的信息传递,使细胞内 cAMP的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。
但是,只有在左西孟旦的浓度≥μmol/L 时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(~ μmol/L)内并不出现此作用。
而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。
左西孟旦注射液治疗心力衰竭患者的效果
左西孟旦注射液治疗心力衰竭患者的效果【摘要】目的：探究分析心力衰竭患者于治疗期间应用左西孟旦注射液的临床效果。
方法：筛选本院2020年12月-2021年12月接受治疗的心力衰竭患者作为研究对象展开随机对照试验，共计104例，应用方便抽样法将其分为对照组、观察组，对照组应用常规治疗，观察组在常规治疗的基础上左西孟旦注射液，对比两组患者治疗效果，评估指标包含心功能水平以及不良反应发生率。
结果：对照组、观察组心功能等指标数值对比差异显著P<0.05；对比分析对照组、观察组用药后不良反应发生率，所得结果为P>0.05。
结论：心力衰竭患者于治疗期间应用左西孟旦注射液有利于改善患者心功能，具有较高的安全性以及有效性，可借鉴和推广。
【关键词】左西孟旦注射液；心力衰竭；治疗效果心力衰竭属于各个心脏疾病的终末阶段，患者因心脏泵血功能受损，心脏射血分数有所下降，心排血量难以满足患者机体的正常代谢。
目前，临床上左房室瓣狭窄、急性机械阻塞、左心房粘液瘤等多种影响因素均会诱发心力衰竭，而左心室舒张受限属于诱发疾病的关键性因素[1]。
目前，临床上针对心力衰竭患者主要采取药物治疗措施，选择安全、有效的治疗方案对于促进脂肪酸代谢以及增加心肌细胞能量供应具有关键性作用，可有效改善患者临床症状[2]。
本文展开对照研究，旨在分析于心力衰竭患者治疗期间左西孟旦注射液的临床效果，具体研究内容分析汇总如下：1资料与方法1.1一般资料筛选2020年12月-2021年12月本院确诊的心力衰竭患者展开随机对照试验，共计104例，应用方便抽样法将所选患者划分为两组，分别命名为对照组和观察组，分组以后所占比例均等，汇总其基线资料如下。
对照组包含男性39例，女性13例，年龄范围于52-70岁，平均（60.75±4.17）岁，病程为1-4年，平均（2.02±0.31）年；疾病类型：缺血型心肌病27例，扩张型心肌病16例，高血压性心肌病9例。
左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展(全文)
左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展（全文）心脏外科手术患者围术期急性左心功能不全发生率为20％，死亡率约为3.4％。
心脏手术时，一过性钙超载导致的心肌细胞对Ca2+敏感性下降，氧自由基大量生成等因素是造成心肌顿抑、收缩和舒张功能同时受损、低心输出量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的共同原因。
左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常的患者心脏手术后死亡率为2％，而LVEF＜40％的患者术后出现LCOS 的风险高，死亡率约为13％～24％。
左西孟旦是一类新型正性肌力药，通过钙增敏作用增强心肌收缩力的同时，激活血管平滑肌细胞膜上的K+敏感性通道KATP，舒张全身动静脉，降低心脏前后负荷、肺血管阻力、全身血管阻力等发挥作用，2016年欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）将其作为Ⅱa 类、C级药物推荐使用。
有研究提示，无论患者术前是否伴有心室收缩功能不全，使用左西孟旦后，术后死亡率均下降，且术前LVEF＜40％的患者受益更多。
本文就左西孟旦在成人心脏外科围术期中的应用情况和临床研究进展作一综述。
1.左西孟旦的心机保护机制改善心肌收缩和舒张功能：左西孟旦与肌丝纤维上肌钙蛋白C的疏水N端结合，增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，稳定两者之间的构象，且作用强度呈Ca2+浓度依耐性，收缩期心肌细胞内Ca2+浓度升高，心肌收缩力增强；舒张期Ca2+浓度降低，亲和力下降，改善心室舒张功能。
减少心肌梗死面积：左西孟旦激活心肌线粒体膜上KATP，降低线粒体外Ca2+内流所需的跨膜驱动力，减少缺血－再灌注损伤时的钙超载，并缓解后者引起的氧化应激反应，发挥缺血预处理作用，可使心肌梗死面积减少90％。
扩冠作用：在猪的离体心脏，左西孟旦可激活冠状动脉血管平滑肌上KATP和对Ca2+、电压敏感的K+通道，激活冠状动脉内皮细胞上eNOS 致NO增加，扩张冠状动脉并降低管腔内压力，增加心肌供血供氧，增加冠状动脉血流量，减少心肌细胞凋亡。
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研究性质
随机、双盲、平行组对照研究
用药方法：
左西孟旦：10min24μg/Kg负荷量+0.1μg/Kg/min维持量多 巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min
研究终点
国外商品名：Simdax
左西孟旦机制----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳 定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。
心肌收缩基本机制
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋 白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位 而发生收缩
Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
机体受缺血刺激后产生内源性触发物质，通过受体将信号转到至蛋白激酶， 后者作用于效应器，产生保护作用。线粒体KATP是缺血预处理的终末效应器
左西孟旦机制---磷酸二酯酶抑制剂作用
改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
钙增敏
激活钾 通道
抑制 PGEs
目录
急性心力衰竭治疗概况
左西孟旦机制介绍 左西孟旦循证证据
正性肌力药物
•磷酸二酯酶抑制剂 • Ca2+增敏剂，如左西孟旦
血管收缩药物
• 去甲肾上腺素、肾上腺素等
中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.
目前我国指南推荐的急性心衰治疗方案
中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.
正性肌力药物的推荐
适应症和作用机制 适用于低心排血流综合 症，如伴有症状性低血 压（≤85mmHg）或心搏 量降低伴循环淤血患者， 可缓解组织低灌注所致 的症状，保证重要脏器 血液供应
细肌丝
粗肌丝
左西孟旦机制----开放KATP通道
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
开放血管平滑肌细胞膜KATP通道
细胞膜上的 KATP
KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜
左西孟旦临床应用
左西孟旦临床研究
国内研究
左西孟旦
国外研究
LIDO
CASINO
RUSSLAN
REVIVE-1
SURVIVE
PORTLAND
REVIVE-2
左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验
目的
评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全 患者的有效性及安全性
研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时
目录
急性心力衰竭治疗概况
左西孟旦机制介绍 左西孟旦循证证据
左西孟旦临床应用
急性心衰流行病学
中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.
药物治疗——急性心衰治疗的重要组成
基础治疗
• 阿片类药物、洋地黄等
利尿剂
• 首选袢利尿剂，如呋塞米、托拉塞米等
扩血管药物
• 硝酸酯、硝普钠、奈西利肽等 • 多巴胺、多巴酚丁胺
悦文增加患者每搏输出量
每搏输出量增加率（%）
治疗前后对比每搏输出量增加率
30% 25%
P < 0.05
24.93％
20%
15%
10%
5% 0%
9.24％
多巴酚丁胺组 （109）
悦文组 （119）
中华心血管病杂志 2010年 6月
左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验
悦文增加患者左室射血分数
30.00%
左心室射血分数增加率
冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量， 降低冠脉循环阻力，这是KATP独特的作用 硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所 必需的酶
钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道
左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用
研究方法
10例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射 定量冠脉造影
给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时 对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时
中华心血管病杂志 2010年 6月
左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验
ESC心力衰竭诊疗指南建议
2008：左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力 衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔 压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反 应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢性失代 偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B级证据) 2012：低血压可能由β 受体阻滞剂使用导致时正 性肌力药物可考虑左西孟旦或米力农
开放线粒体KATP通道
心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡
线粒体 KATP与缺血预适应
腺苷 (A1,A3) 缓激肽 (B2) 内源性阿片(δ) 血管紧张素Ⅱ(AT1) 去甲肾上腺素 (α1)
药物预适应 左西孟旦
G-蛋白 PLC/PLD
线粒体KATP 通道开放剂
缺血 预适应
线粒体KATP 通道
基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普
勒导丝）、血流动力学和超声心动图
Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509
对冠脉的影响
冠脉内径增加10Hale Waihona Puke -11%冠脉血流增加45%
冠脉阻力减低36%
心肌氧摄取减低9%
Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509
目录
急性心力衰竭治疗概况
左西孟旦机制介绍 左西孟旦循证证据
左西孟旦临床应用
左西孟旦（悦文）
开发公司：芬兰Orion Pharma 名称：Levosimendan 上市时间：
2000年10月 瑞典 2010年：齐鲁制药中国首家上市
悦文-左西孟旦注射液
目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用
25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
P < 0.05
23.98％
14.97%
多巴酚丁胺组 （109）
左西孟旦组 （119）
中华心血管病杂志 2010年 6月
中华医学杂志,2012,2
国外研究-LIDO 研究
研究目的：
比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量 心衰患者血流动力学及临床预后的影响