肺癌脑转移

·综述·
肺癌脑转移
刘信基,吴爱珍综述 史玉泉审阅
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】167227770(2006)022*******
作者单位:213003常州,苏州大学附属第三医院神经外科(刘信基),肿瘤科(吴爱珍);上海复旦大学附属华山医院神经外科(史玉泉)
颅内转移瘤的发生率,临床报道差别很大,近年相应
增加,约为20%～40%[1],其中以肺癌脑转移最为多见,发生率25.4%～65.0%,占脑转移癌的40%～60%[2],预后很差。

本文目的通过复习国内外文献,探讨对策,以期能进一步提高肺癌脑转移患者的生活质量与延长生存期。

1　肺癌脑转移的机制
1.1　肺组织血供和淋巴非常丰富,肺癌细胞一旦侵入临近
小静脉、毛细血管或淋巴管形成瘤栓,极易经血液循环到达远处器官形成转移,以肺腺癌和小细胞肺癌最常见,鳞癌因易浸润性生长,相对较少发生远处转移[3]。

但其他部位癌肿都必须循静脉先进入肺循环,经过了肺部毛细血管网的过滤作用,大部分癌栓子都停留在肺部被溶解或生长。

1.2　肺癌细胞经左心侵入大循环,分散至全身各部位,但由
于脑的血供量大,约占全部血循环的1/6～1/4,所以脑部得到癌栓的机会较多,容易停留在三根主要脑动脉(大脑中、后、前动脉)的终末枝,尤以大脑中动脉的终末枝,因此肺癌脑转移最常见的部位为额叶、顶叶、颞叶等处[4]。

幕上转移约占80%,而以灰白质交界处及灰质内好发。

1.3　N icols on 认为
[5]
肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白
组成的旁分泌因子,它刺激转移癌细胞生长,脱落后随血循环达脑部。

由于肺血管与椎静脉之间常有吻合枝,故更易转移至脑。

1.4　此外肺为活动性器官,胸腔压力的改变、咳嗽等因素,
均可促使癌细胞脱落进入血循环与发病有关。

2　临床表现与诊断
2.1　临床表现　以神经系统症状为首发的占46%,临床主
要表现为颅内高压及局部症状。

其中头痛多见并常为首发症状占50%,局部神经异常60%,高级智力功能普遍损害
70%。

按表现可分为颅内高压型、卒中型、精神异常型、癫疒间
型、脑膜脑炎型、无症状型,后两型少见。

无症状型需经头颅
CT 或MR I 检查方可发现
[5,6]。

2.2　诊断　除病史体征等外主要需行头颅CT 或MR I 检
查。

此外应排除颅外转移,以骨转移较多见,必要时可作
ECT 。

确诊需经病理活检。

2.3　头颅CT 检查其特点是
[7]
　(1)转移灶常为多发性占
70%;(2)增强现象明显,且易显示多发灶;(3)病灶以低密
度较多,等密度及高密度为少。

西村氏报告约31%病人脑转移症状可先于肺部症状,故对肺癌术前病人有必要作常规头颅CT 检查或/和MR I 检查。

2.4　MR I 检查　平扫,尤其是水抑制成像(F LA I R )序列或T2加权像可发现较大的水肿较重的转移癌。

T1加权像可观
察病灶内有无出血,>3.0c m 病灶水肿明显[3]。

但对<1.0
cm 且无明显水肿的病灶很易漏诊。

Suzuki 等
[8]
对134例无
神经症状的肺癌患者,同一时期进行增强CT 和双倍量MR I 检查,证明后者检出率高(12:19,P =0.02)。

MR I 增强扫描是目前公认的最佳检查方法,并主张必要时可应用2～3倍剂量对比剂以提高检出率。

肺癌脑膜转移约占10%以上,局部常可见强化灶。

2.5　鉴于脑转移癌中不明原发灶来源者占总数的48%
[4]
,
张骏等应用免疫组织化学标记许世明ABC 法,检测颅内病灶标本,协助查找原发灶,总阳性率达88.9%,对肺部尚无明显病灶的脑转移癌患者,可提供确定诊断的有利信息,用
HLC32AB 可作为识别来源于肺的脑转移瘤之特异性标记
物,具有一定的实用价值。

3　治疗3.1　手术治疗
3.1.1　1/3左右肺癌脑转移是孤立性病灶,常有颅内压增
高征及局部症状,故可考虑先行手术切除病灶及减压,以缓解症状。

有时脑症状为首发的病人,误认为原发性脑瘤而行手术切除或部分切除减压,经病理学检查,组织化学检查,并可作体外化疗药物敏感试验,为放疗、化疗及控制原发灶作准备。

3.1.2　Deviri 等报导肺、脑病灶联合切除者生存期明显高于
肺内原发灶未切除者。

徐志飞等[9]报导手术治疗14例肺癌脑转移患者,认为对颅内转移瘤数量少,近期无颅内高压者先开胸,行肺内单发灶切除2～3周后再次开颅手术。

对颅内高压症状重者,则先开颅,切除病灶减压稳定后再开胸。

对4例全身情况良好,肺脑病灶位于同一侧,曾在气管插管全身麻醉下同时开胸开颅手术,行两处病灶切除,但手术创伤大,危险性大,不如分次手术安全。

而颅内转移灶2～3个的患者,主张先行γ2刀(GKS )治疗,再行全脑放疗(WBRT )。

肺癌转移病灶切除后必须辅以放疗或放、化疗,否则不久颅内或颅外均可再出现转移灶。

3.2　放射治疗　已成为肺癌脑转移主要治疗手段,WBRT
4
9J Clin Neur osurg,June 2006,Vol .3,No .2
的有效率约为70～90%[10],即使是单一脑转移灶者,也应视为多发微小转移灶存在,故仍需行WBRT。

3.2.1　Zabel等[1]对非小细胞肺癌(NS CLC)脑转移行WBRT效果较好,可延长中位生存期3～6个月,神经功能改善,致死率很小。

外科手术切除或放射外科手术(RS)联合辅助WBRT可延长生存期8～11个月。

M intz等认为外科手术+放疗与单独放疗比较,对生存期并无裨益。

故对身体条件差者可以放疗或GKS代替手术切除,但GKS治疗后加作WBRT时应注意易发生放射性脑损伤。

近年有用适形放疗( conf or mal radi osurgery treat m ent)[11]代替γ2刀用于单发或少数多发灶,特别肿瘤周边不规则者。

3.2.2　脑转移放疗效果好,鳞癌比腺癌敏感,小细胞未分化癌也较敏感,由于放射治疗是治疗肺癌脑转移的主要手段,且较其它治疗优越,因此放疗应首先考虑。

国外经验及杨焕军等[12]对NSC LC脑转移放射剂量临床研究,认为用60钴30 Gy2周,可缩短疗程,经济便利,成为脑转移癌20年来经典治疗方案之一。

对脑内单一病灶,脑外无病灶,全脑放射剂量30Gy10分次后,缩野至残留病灶及周围正常组织1.0～1.5cm,总剂量45Gy15分次,疗效较好,而毒副反应不大。

3.2.3　I w asaki等[13]认为GKS对NSCLC控制率达84%,采用立体定向放射外科手术;如GKS+WBRT比单独用WBRT 效果好。

不仅适用于孤立性脑转移灶,Kondzi olka等[14]认为对多发性颅内转移灶2～4个;直径≤25mm也适用。

GKS +WBRT中位生存期11个月,而单用WBRT仅7.5个月。

3.2.4　同步放化疗　近年受到重视,因放疗可破坏BBB而某些化疗药物能提高放射线的敏感性,如羟基脲、Vm226等均有增敏作用[10,15]。

因此放疗化疗合并应用可以提高疗效。

文献报告同步放化疗在NSC LC脑转移中应用,效率明显提高到平均70%,中位生存期延长[16]。

Furuse对初诊NS CLC并发脑转移者应用WBRT40Gy,20次分4周,同步应用长春花碱酰胺(VDS)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)化疗,8周后见颅内病灶有效率76%,原发灶有效率18%,中位生存期9.4个月。

陈丽昆等[2]对45例NSCLC脑转移应用COAPC方案联合放疗。

WBRT40Gy,2Gy/d每周5d,脑转移灶1～3个,WBRT至40Gy,缩野放疗至60Gy。

脑转移灶>3个者,WBRT至40Gy治疗后,80%神经系统症状改善。

脑转移灶有效率6
4.4%。

肺原发灶有效率为40%,中位生存期10个月,1年生存44.1%,5年生存率6.7%,疗效较好,但同步放化疗或加大放疗量时,骨髓抑制等并发症发生概率及程度也加大,需及时支持治疗。

3.2.5　由于肺癌脑转移患者较多,有人提出试行预防性放疗(PC I),用量24Gy,可减少50%以上肺癌脑转移,减少16%死亡率,增加3年生存率5.4%[17],但仍在进一步验证中。

3.3　化疗
3.3.1　20世纪80年代以来陆续有药代动力学研究表明,肺癌脑转移后,BBB的完整性在肿瘤区域部分或完全被破坏,且被实践所证实[15]。

Schuette称[18]许多临床资料已证明小细胞肺癌(NSC LC)脑转移均对化疗敏感,脑反应率达50%,因此化疗应当考虑为处理脑转移的多种治疗方式之一,所以近年受到重视。

它还可防治肺癌颅外转移及配合放疗有增敏作用。

3.3.2　单药化疗　国外学者曾将单药化疗应用于肺癌脑转移,有效率为20%～58%[16],其中以亲脂类药物Vm226和拓扑特肯(t opotecan)单药应用最多,均能通过BBB,而颅内病灶有效率为50%,可能脑转移瘤在亚临床阶段,BBB的完整性没有或很少破坏所致。

因此现多应用联合化疗治疗。

亚硝脲类药中司莫司汀(M eCC NU)100～150mg/m2口服,6～8周重复,2～3次一疗程,或尼莫司汀(ACNU)每次2～3 mg/kg,溶于注射用蒸馏水(5mg/m l),缓慢静注,也可加入N.S.或5%G.S.250m l静滴,6周给药1次,连用2～3次,疗程总量300～500mg[19],AC NU疗效好而价格昂贵,骨髓抑制较重,可单药或联合应用,甲氨喋呤(MTX)常用于鞘内注射,6mg/m2每周1次共5次,用注射用水或脑脊液5m l稀释,缓缓注射,可反复缓缓抽吸脑脊液再注入,尤适用于脑膜转移,如加入地塞米松5mg可防止或减少化学性脑膜炎和过敏。

3.3.3　联合化疗　比单药化疗可提高20%有效率[15],常以亚硝脲类药物为基础再配合其它药物,可望提高疗效,降低反应。

例如SC LC化疗的EP(VP16+DDP)方案中,以Vm2 26代替Vp16进行化疗,NSCLC的化疗方案中可加入CCNU 或Vm226。

又如C AP(环磷酰胺CTX+阿霉素ADM+顺铂DDP)+M eCCNU(或Vm226)既治疗颅内转移灶又控制了颅外病灶。

3.3.4　对肺癌的化疗方案NSCLC仍以铂类为基础,联合第三代化疗药物:多西紫杉醇(taxotere,TXT)、吉西他滨(Ge mcitabine,GE M)、紫杉醇(Taxol,PT X)、长春瑞滨(mavelbine,MVB)选一种合用,在第41届美国临床肿瘤年会(ASCO2005)报告标准化疗方案紫杉醇+卡铂如加入分子靶向药物,血管生成抑制剂中贝伐单抗(bevacizu mab,B)可提高患者生存期2、3个月,临床缓解率提高17%,首先证实靶向治疗药物显著提高NS CLC患者生存期,但应注意贝伐单抗有导致出血及血栓形成的危险性。

SCLC化疗:EP (VP16+DDP)被认为最常用的规范方案,2005ASC O有大样本研究对治疗SC LC的新药和EP方案比较,结果表明托泊替康(TPT)联合顺铂、伊立替康(CPT211)联合顺铂,VP16联合卡铂方案疗效均不优于EP方案,仍维持了EP标准治疗的地位。

3.4　其他　中医中药治疗,薏苡仁注射液(康莱特)配合放、化疗可增效减毒,减轻痛苦,提高生活质量,延长生存期,已有初步报告(叶建忠等)对肺癌脑转移有一定疗效,但仍需进一步临床验证,此外增强免疫力,支持疗法仍有必要,如放疗、化疗常在应用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG2CSF)的支持下完成,也常用皮质激素作为辅助治疗。

但皮质类固
59
临床神经外科杂志2006年第3卷第2期
醇能部分重建BBB,可能妨碍细胞毒制剂疗效,当对病人采用化疗时应考虑。

4　预后
肺癌脑转移预后极差,如不治疗中性生存期仅1个月[20],只用类固醇治疗2～3个月,WBRT治疗3～6个月。

国内早期报告未经手术治疗平均存活期3.0个月,手术治疗后平均存活7.8个月。

上世纪80年代后由于CT及MR I普遍应用,得以早期诊断和治疗。

在治疗上除手术外辅以放疗、化疗及综合治疗,预后有所好转,由于病例情况、治疗方法不尽相同,预后差异也较大,一般中位生存期6～10个月,一年生存期30%～50%,2年生存率10%～25%左右, Amenodola(2001年)[21]用γ刀+WBRT治疗238例肺癌脑转移,56%存活半年,33%1年,11%2年,8%3年,6%5年。

近年国内报告[2]生存率也有5年生存率6.7%的出现。

长期生存率国外高于国内,如Get m an等报道[22]5年生存率达18.8%。

Takeshi m a等[23]长期随访10年以上,有2例肺癌脑转移分别存活11年及11.5年以上,并搜集文献中另16例长期生存10年以上的肺癌脑转移患者,最长已达29年之久,这表明预后还有进一步改善的可能,及时综合治疗,方法因人而异,近年重视了放疗+化疗的应用等,可望改进疗效。

预后多因素分析,显示四大因素有利于生存率[1,20]:卡氏评分(Karnofsky Perfor mance Status,KPS)>70,无或已经控制的原发灶;年龄<60岁,仅限于脑转移。

Takeshi m a等对脑转移癌术后存活10年以上患者分析;8.9%存活超过10年者:转移灶在非主半球功能重要区;年龄<63岁,均接受手术后辅助治疗(放疗或化疗)和原发癌诊断至脑转移时间较长。

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(收稿2006201218　修回2006203212)
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