β-内酰胺类抗生素

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β_内酰胺类抗生素

CHCOOH 青霉胺
H3C
SH NH2
某些重金属离子（铜、锌等）、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。
2. 不耐酶，碱性条件下不稳定
RCONH2 O
S N
RCONH2
S
CH3
OH-
CH3 或青霉素酶
HOOC HN
CH3 CH3
-CO2
COOH
Penilloic 青霉酸
COOH
RCONH2CH2
二、β-内酰胺类抗生素作用机制
β-内酰胺类抗生素的作用靶点是青霉结合蛋白（PBPs），包括转肽酶、转糖酶、羧肽酶和内肽酶等。
β-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。
细菌细胞壁的结构
细菌细胞壁的合成
线状聚糖链短肽
╳
β-内酰胺类抗生素
网状多肽
大肠杆菌肽聚糖的结构
3. 广谱青霉素
RCONH
O
R= HOOCCHCH2CH2CH2
Penicillin N
S N
CH3 CH3
COOH
R= R= HO
H2N
H C
NH2
H C
NH2
氨苄西林(Ampicillin) 阿莫西林（ Amoxicillin）
H
R=
C
羧苄西林（Carbenicillin）
COOH
R= C2H5 N
Antibiotics） 6. 其他类（Miscellaneous Antibiotics）
第一节 β-内酰胺类抗生素
一、基本结构和特征
6 5 S1
αβ
O7 7
2
N
43 1
6S 2

β 内胺类抗生素

是细菌细胞最外面的一层膜，坚韧而富于弹性，能维持细菌正常形态，抵抗细胞内外渗透压差，并与胞浆膜共同完成菌体内外的物质交换。主要成分粘肽，是含有五肽的N-乙酰胞壁酸（MNAC）和N-乙酰葡萄糖胺（GNAC）在转肽酶催化下形成的多聚体。
G+菌和G—菌的细胞壁结构不同
青霉素作用机制 1. 与PBPs结合
不良反应
1. 局部刺激症状
如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。
2. 过敏反应
发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反应多见
速发型：过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿不良反应过敏性休克迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应
一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失，严重的为过敏性休克。 3. CNS 脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发作、青霉素脑病，甚至昏迷死亡
• ⑤青霉素现配现用 • ⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。 • 吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。
二、半合成青霉素
• 半合成青霉素以6-APA为母核加入不同的侧链合成 • 特点耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌 • 与青霉素相比较对同一敏感细菌的抗菌强度不如青霉素，且与青霉素之间有交叉过敏反应。
--G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。
（治疗破伤风、白喉时需加用抗毒血清以中和外毒素，因主要是外毒素所致症状） --螺旋体（回归、梅毒及钩端）
--放线菌: 大剂量，长疗程 2. 对脑膜炎双球菌有效，但预防时用SD或SMZ，或利福平。 3. 预防感染性心内膜炎的发生.
作用机制

β-内酰胺类抗生素

抗生素(Antibiotics)•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。

•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。

•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。

所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。

β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素结构分类第一节β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics)β-内酰胺抗生素的结构特征由四个原子环组成的β-内酰胺环青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)N SHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH 3COO-34567812碳青霉烯(Carbapenem)N O 1234 567 Carbapenem青霉烯(Penem)NS O1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)N OO1234567Oxypenam单环的β-内酰胺(Monobactam)N O1234Monobactam青霉素(Benzylpenicillin)NHOS HO OH H N H OPenicillins类化合物的化学性质β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻如β-内酰胺酶)的作用下 NHO S HO OH H NH O NH O S H O OH H N H H OOH-CO 2NH O SOH H N H HO HgCl 2NH O CHO COOH SH NH 2OH - or Enzyme Penicillonic Acid Penilloic AcidPenilloaldehyde +Penicillamine如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HO OH H NH O如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HOOH H N H O OH - or EnzymeBenzylpenicillin 遇到胺和醇时NHOS HO OH H N H O NHOS HO OHH N H H ONHOS HO OHH N H H O NHR ORRNH2ROHAmide of Penicilloic AcidEster of Penicilloic AcidBenzylpenicillin 在酸性条件下NHO S HO OH H NH O NH O S OH H N H H O NH OCHONH O CHO HOOC -CO 2Penilloic Acid Penilloaldehyde +H + or HgCl 2Penaldic Acd在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下NHOS HO OHH N H O H+H +N S OHH N H H O SOH N H O O O N Penillic AcidH +pH=4.0HOOC NHO CHO COOH SH NH 2Penilloaldehyde +Penicillamineβ-内酰胺抗生素的过敏反应严重时会导致死亡外源性过敏原内源性过敏原Benzylpenicillin的过敏原青霉噻唑基Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应β-内酰胺抗生素的作用机制细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的合成耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素NHOS H OOH H NH ORPhenethillin R = C 6H 5OCH(CH 3)-Propicillin R = C 6H 5OCH(C 2H 5)-Azidocillin R = C 6H 5OCH(N 3)-耐青霉素酶的半合成青霉素N HOSH OOH HNH ONO耐酶半合成青霉素的设计原理较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性苯唑西林钠的研究•Oxacillin甲氧西林和苯唑西林结构比较NHOSHOOHHNH ONONHOS H OOHHNHOOCH 3OCH 3NHOSH OOHH NH ON ONONOOHSOHN HHOpH 3.8, Cu +(Rearrangement)Oxacillin 在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。

β--内酰胺类抗生素

一、-内酰胺类抗生素的共性
5 . 细菌产生耐药性的机制相同
（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）靶位结构改变（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺少
（一）产生水解酶最常见的机制
金葡菌、大肠杆菌铜绿假单胞菌
青霉素酶 -内酰胺酶
（二）酶与药物牢固结合牵制机制
青霉素头孢菌素
广谱青霉素 2~3代头孢菌素
7
（一）天然青霉素
青霉素 G（Penicillin G）
第一个用于临床的抗生素
结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用
特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
青霉素的抗菌特点
对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱；对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；对哺乳动物毒性小
-内酰胺类抗生素
（-lactam antibiotics）
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性二、细菌的耐药性三、青霉素类抗生素四、头孢菌素类抗生素五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素. 临床最为常用的药物是：
O
HO
酰胺酶作用点
青霉素酶作用点
R1 C O
NH 7 O
1
S
6
2
N
3
5 4 R2
COO-
一、-内酰胺类抗生素的共性
2. 有交叉过敏反应
完全交叉过敏
天然青霉素
半合成青霉素
头孢菌素类
一、-内酰胺类抗生素的共性

β-内酰胺类抗生素

均属于β内酰胺类抗生素，它是现有的抗生素中使用最广泛的一类，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。

β-内酰胺类抗生素

青霉素V 特点：耐酸，可口服
二、耐酶青霉素类特点：改变青霉素化学结构的侧链，通过其空间位置障碍作用保护了β-内酰胺环，使其不易被青霉素酶水解。耐酶、耐酸、作用弱于青霉素G
三、广谱青霉素类特点：耐酸、可口服、对G+、G-都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，不耐酶。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类特点：广谱，对铜绿假单胞菌有强大作用。羧苄西林哌拉西林
（二）头孢菌素类：根据抗菌谱、耐药性、肾毒性分类 1、第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄等 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛等 3、第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟等 4、第四代头孢菌素：头孢匹罗等
（三）其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环- β-内酰胺类（四） β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦类（五） β-内酰胺类抗生素的复方制剂
二、抗菌作用机制：作用于青霉素结合蛋白（PBPS），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。 PBPS分类 1、大分子量，具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。 2、小分子量，具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。
三、耐药机制 1、产生水解酶 2、与药物结合 3、改变PBPS 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排（外排系统：转运子、外膜蛋白、附加蛋白） 6、缺乏自溶酶
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素：化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V等 2、耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林等 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林等 5、革兰阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林等

第39章β-内酰胺类抗生素

第39章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。

包括青霉素、头孢菌素、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。

该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。

第一节分类、抗菌作用和耐药机制一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。

3．广谱青霉素类以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。

4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。

5．革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。

（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。

1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。

2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。

3．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。

4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。

（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。

（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。

（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。

二、抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。

哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。

因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。

三、耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：1．产生水解酶2．与药物结合3．改变PBPs4．改变菌膜通透性5．增加药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，有三部分组成：①转运子负责将药物泵出②外膜蛋白药物泵出的通道③附加蛋白负责将药物由转运子传递至外膜通道。

β-内酰胺类抗生素

G+ G-
抗对酶
菌稳作定用性
第一代头孢菌素第二代头孢菌素第三代头孢菌素第四代头孢菌素
抗对
肾
菌作
毒性
用
β-内酰胺类抗生素
第一代第二代第三代
• 注射用:头孢噻吩、头孢唑啉 • 口服：头孢氨苄、头孢拉定（注射）
• 注射用：头孢孟多、头孢呋辛 • 口服：头孢呋辛酯、头孢克洛
• 注射用：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定
及
广谱青霉素类
作
用
头孢菌素类
特
点
分类
新型的β-内对酰青胺霉抗素生过素敏类者可以用阿莫西林吗？
β-内酰胺类抗生素
按
青霉素类
结
构及
头孢菌素类
作
头霉素类
用
特
氧头孢烯类
点分Biblioteka 新型的β-内碳青霉烯类：亚胺培南
类酰胺抗生素类
单环β-内酰胺类
β-内酰胺酶抑制剂：克、舒
β-内酰胺类抗生素
几种ß-内酰胺类ß-内酰胺酶抑制剂复方: 氨苄西林-舒巴坦替卡西林-克拉维酸哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦
N1 2
CH3 CH3 COOH
H HS RCOHN 7 6 5 4
O 8 N1 2 3
CH2A
COOH
均含有β-内酰胺环，但此环可被β-内酰胺酶水解而失去活性，这正是细菌耐药的原因。
机制类似---抑制细菌细胞壁的合成。
β-内酰胺类抗生素
窄谱青霉素类：青霉素G
按
青霉素类耐酸青霉素类
结构
耐酸耐酶青霉素
A.林可霉素
B
C.红霉素
D

β-内酰胺类抗生素

精选ppt
6
学习要求
掌握常用青霉素类药物的药理作用、临床应用、不良反应及抢救措施
熟悉β-内酰胺类抗生素的共同结构特点
了解β-内酰胺类抗生素的分类，青霉素过敏反应、β-内酰胺类抗生素交叉过敏的物质基础
发现青霉素的历史
1928年 Fleming 发现
1942年 Chain 等合成
Fleming, Chain and Flory获1945年诺贝尔生理学和医学奖学金
精选ppt
27
历史
阶段
阶段
阶段
阶段
一
二
三
四
1948年意大利科学家从萨丁岛的排水沟中的顶头孢菌中获得一些分泌物
能抵抗伤寒杆菌导致的伤寒
牛津大学成功提炼出对β内酰胺酶稳定的头孢菌素C
证实核心基团是7氨基头孢烯酸(7ACA)
阶段五
1964年礼来公司发布头孢噻吩
头孢菌素类(Cephalosporins)
天然青霉素（Natural Penicillins）
耐药性
01 PBPs的结构的差异或改变形成低抗生素亲和力分子
细菌产生β-内酰胺酶（β02 lactamase, G+菌产生大量青
霉素酶）
G-菌的外膜或孔蛋白阻止大 03 分子及水溶性差的药物通过
天然青霉素的抗菌谱（spectram）
勾端螺旋体、苍白密螺旋体、回归热螺旋体
根据稠和环的不同分为
青霉素类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）碳青霉烯类（Carbapenems）单环β-内酰胺类（Monobactams）
精选ppt
5
青霉素类抗生素（Penicillins)

第六章 β-内酰胺类抗生素

优点：杀菌作用强、毒性低。
缺点：①不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍；
②抗菌谱窄；
③可引起过敏反应甚至过敏性休克；
④同类药物交叉过敏反应。
青霉素是有机弱酸，做成钠盐溶于水；内酰胺键易被水，酸，碱，重金属离子，青霉素酶分解；水溶液不稳定，室温下失去抗菌活性。所以青霉素现配现用
㈠药动学
①口服1/3经过肠道吸收，其余破坏；青霉素肌注完全吸收，全身组织中浓度高，几乎全部原型药，尿排出
抗菌作用：
①对阳性菌作用强于二三代，对阴性菌较弱
②对青霉素酶稳定，对Β-内酰胺酶稳定性不如二三代
③肾脏毒性
④对铜绿假单胞菌，厌氧菌和耐药肠杆菌等无效
不良反应：
①变态反应：与青霉素有交叉过敏反应
②肾脏毒性：大剂量使用，或者与利尿药OR氨基糖苷类使用，导致肾功能损害
头孢硫脒：唯一我国自主研发的新型头孢菌素类
⒉过敏反应：青霉素最常见最严重的反应，过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。
①表现：皮疹，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘等
②机制：青霉素不稳定，分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。
青霉噻唑酸聚合成为青霉噻唑酸聚合物，与蛋白质结合成为青霉噻唑酸蛋白，是速发的过敏原，是产生过敏的主要原因；
青霉烯酸与半胱氨酸形成迟发的过敏原，青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关
耐酸：口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。
㈢广谱抗菌青霉素类
氨基青霉素类：
抗菌谱广，对阴性和阳性均杀菌作用，耐酸，耐酶，口服有效；对阳性菌不及青霉素
⒈氨苄西林
本品与氯唑西林合用，用于产生酶的金葡菌。
对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G交叉过敏

β-内酰胺类抗生素

4）半合成青霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。
3．典型药物：阿莫西林(Amoxicillin)
3）半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。
4）典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。为6R，7R；7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强；口服效果好构型
6．非典型结拉维酸
青霉烯类：
单β-内酰胺环类：氨曲南
重点提纲
二、青霉素类
重点：青霉素G
结构
性质：COOH，酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、重排；聚合反应；
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
影响药动学及药活性
头孢菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对酶稳定
7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料
半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点
典型药物：头孢氨苄：结构、构型
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因---

-内酰胺类抗生素

为有机酸，其钠盐易溶于水，水溶液不稳定，遇酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及遇热易被破坏， 20℃放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的降解产物。临用现配。优点：杀菌作用强；毒性低；价格便宜缺点：不耐酸（不能口服）；不耐青霉素酶（耐药）；抗菌谱窄；易引起过敏性休克。

【作用机制】
1. 抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成
7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
O R1 C NH O N S CH 2 COOH R2
6－氨基青霉烷酸(6-APA)
O
R1 C NH O S
B
N
A
COOR2
β－内酰胺环
第三节头孢菌素类抗生素
优点：抗菌谱>青霉素抗菌活性>青霉素对-内酰胺酶的稳定性高过敏反应<青霉素较好药动学特点

【临床应用】

敏感菌所致呼吸道、泌尿道、肠道感染

伤寒、副伤寒
阿莫西林（葛兰素）
片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂
4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素
羧苄西林（carbenicillin）磺苄西林（sulbenicillin）
半合成青霉素
（不耐酶，不耐酸，不可口服）

呋苄西林（furbenicillin）
Cephalosporins are Structurally Similar to Penicillins
（6-氨基青霉烷酸）
（6-APA）
（7-氨基头孢烷酸）
（7-ACA）
（β-内酰胺环）
交叉连接而成的网状结构 1. 抑制细菌细胞壁粘肽合成：抑制细菌细胞壁粘肽合成的关键酶 ——
是由多糖链和多肽二、抗菌作用机制

β-内酰胺类抗生素

分类
药理作用 1.谱窄 2.G+>2、3代 3.G- 差 4.对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效 1.谱比1代广 2.G->1代 3.G+<=1代 4.对铜绿假单胞菌、某些肠杆菌作用仍较差 1.谱更广 2.G->1、2代 3.G+<1、2代 4.对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效 1.G+作用增强 2.G->3代 3.对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效
四、β-内酰胺酶抑制药药物：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦特点： 1.本身抗菌活性较弱 2.与内酰胺类抗生素联合应用增强抗菌作用临床：克拉维酸：对金葡、肠杆菌科细菌、嗜血杆菌属、淋病奈瑟菌等质粒介导的酶抑制作用强大。舒巴坦：抑酶活性广，抑菌作用弱他唑巴坦：是舒巴坦的衍生物，对铜绿假单胞菌等染色体导入的酶有作用
对β-内酰胺酶稳定性
肾毒性
代表药
临床应用轻度、中度及部分敏感菌的重度感染。如呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染
第一代
不稳定（但对金葡菌有所产的酶稳定）
头孢噻吩、头孢唑啉头孢氨苄、头孢羟氨苄头孢匹林、头孢拉定
第二代
较稳定
较轻
头孢呋辛、头孢克洛头孢孟多、头孢尼西头孢雷特
二、头霉素类药物：头孢西丁（cefoxitin），头孢美唑（cefmetazole）特点： 1.结构类似头孢菌素，在主核上加一甲氧基。 2.抗菌谱与活性同2代头孢 3.抗厌氧菌强（强于3代）临床：腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染不良反应：皮疹、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。
三、氧头孢烯类药物：拉氧头孢、头孢氟氧特点： 1.与第三代头孢相似 2.谱广，对G-作用强，对β-内酰胺酶稳定临床：脑膜炎、呼吸道感染及败血症（脑脊液、痰中浓度高）不良反应：凝血酶元减少或血小板功能障碍的出血。

药理学第三十六章 β-内酰胺类抗生素

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特点：对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代对G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无）对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高
效，对β-内酰胺酶高度稳定
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[临床应用]
第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。
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⑤青霉素现配现用 ⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或 i.m0.1%AD0.5~1.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。
吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。
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2. 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。 3. 局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。
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【不良反应】毒性低，不良反应少。常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、
发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。
第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，大剂量孢孟多、头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症和双硫仑反应，头孢哌酮引起腹泻。
5.
肺炎球破菌伤感用风染大、：剂如白大量喉叶治、肺疗炭炎。疽、病中，耳炎青等霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，
应与相应的抗毒素合用。
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【不良反应】
1. 过敏反应（变态反应）（最为常见） ①一般过敏反应：药热、药疹、血清病
型反应等 ②过敏性休克（最严重）：表现冷汗、

β-内酰胺类抗生素

及泌尿道感染；
对铜绿假单胞菌作用强 ——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染
（五）主要作用于G-菌的青霉素
美西林（mecillinam）
匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）
特点： 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染
降低
高度稳定
基本无毒
五、非典型-内酰胺类抗生素
化学结构： -内酰胺环杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五） -内酰胺酶抑制剂
（一）头霉素类
头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）
1、抗菌谱广，对G 杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；
（一）半合成青霉素
4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西
林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（ mezlocillin）等酰脲类青霉素。
特点：
不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道
阴性菌
Efflux pump：主动将药物运送出细胞革兰
氏阴性菌*
缺乏自溶酶
Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria. Multidrug efflux pumps traverse both the inner and outer membranes of gram negative beacteria. The pumps are compared of a minium of three proteins, and are entergized by the proton force. Incressed expression of these pumps is an important cause of antibiotics resistance*

β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素
目录
一、ᵝ-内酰胺类抗生素分类二、ᵝ-内酰胺类抗生素抗菌作用及不良反应三、非典型ᵝ-内酰胺类抗生素四、配伍禁忌
分类
一.青霉素类 1.天然青霉素 2.半合成青霉素:耐酸青霉素、耐酶青霉素、
广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌青霉素如：青霉素V、苯唑西林、阿莫西林、美洛西
林等
分类
二.头孢菌素类第一代头孢菌素类：如头孢唑啉、头孢氨苄等；第二代头孢菌素类：如头孢呋辛、头孢西丁等；
1.口服的头孢菌素可引起恶心，呕吐及腹泻等；
2.因抗菌谱广，可引起二重感染，较严重的是肠道白色念珠菌感染；
头孢菌素类不良作用
3.第一代头孢菌素有一定的肾脏毒性，第二代对肾脏毒性较轻，第三代则基本无毒，但当肾功能不全时，仍应注意体内蓄积；
4.某些头孢菌素使用剂量过大，伴有肾功能不全或有出血倾向的患者，可引起出血并发症；
青霉素类
抗菌作用
♣对革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰阴性球菌以及各种螺旋体均有很强的杀灭作用。但对革兰阴性杆菌的抗菌作用较弱，需加大剂量才有效。
青霉素类
不良作用
♣主要包括局部刺激症状和变态反应
1.局部刺激症状，如注射部位疼痛、硬结较常发生；
2.变态反应，特别是过敏性休克。重在预防，过敏性休克一旦发生要积极抢救，肌内或静脉注射肾上腺素，同时采取其他措施，如吸氧、输液、人工呼吸等。
非典型ᵝ-内酰胺类
3.舒巴坦： ᵝ-内酰胺酶抑制剂，抗菌作用略强于克拉维酸，如头孢哌酮钠/他舒巴坦钠；
4.他咗巴坦：ᵝ-内酰胺酶抑制剂，较舒巴坦抑制酶作用强。与ᵝ-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。临床使用其复方制剂。如头孢哌酮钠/他咗巴坦钠