抗帕金森病药

抗帕金森病药(antiparkinsonian)一、概述1、帕金森氏病(parkinson disease，PD)：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。

多老年人发病。

1817年，首次报道。

1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。

1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。

1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。

2、帕金森病（Parkinson disease), 我国发病率约３５／１０万人口，另有９／１０万人口为帕金森综合征。

原发性帕金森病（或称震颤麻痹）发生于男性较多，好发与50~60年龄组。

3、帕金森病多为特异性，非遗传性，不断进行性发展，侵袭中脑-纹状体-丘脑-皮质区神经通路的锥体外系的运动调节功能。

二、研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。

2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。

3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。

三、新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。

即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。

或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。

这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。

帕金森氏病(parkinson disease，PD)症状：静止震颤：手指呈“搓丸样”，安静或休息时出现(静止性震颤，情绪紧张时加重，睡眠时消失)；肌强直：骨骼肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直；运动不能：“面具脸”、“写字过小征”、讲话慢、呑咽困难等；姿势反射障碍：“慌张步态”；晚期有25%病人出现痴呆。

帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒及抗精神病药等。

药物分类：拟多巴胺药、中枢抗胆碱药多巴胺受体激动剂、中枢抗胆碱药、MAO－BI、COMTI等。

治疗原则(一)一般治疗原则1.运动：多做主动运动，尽量继续工作，加强锻炼，参加力所能及的社会活动，以防止忧郁和记忆力减退的过早出现；2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为主。

高蛋白饮食影响左旋多巴的吸收和疗效；需多吃蔬菜、水果或蜂蜜等，避免刺激性食物、烟、酒等；3.长期服药：必需长期服药才能减轻症状；4.不能超量给药：不能超量给药，否则会造成副作用增加。

治疗原则(二)药物治疗原则1.最小剂量，最佳效果：小剂量开始，逐渐递增，通常以增加至既无副作用出现而症状改善约80%左右，或在获得最佳疗效后将剂量减少15~20%为宜。

长期以此剂量作为长期维持剂量。

2.早期若只有动作徐缓或轻度震颤、又不影响日常活动时，则暂延缓治疗。

早期轻症病例一般以1种药物治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以2种及多种药物并用。

3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需根据症状改变程度及副作用等情况，适当调整剂量。

药效波动可调整口服药的次数和剂量，药效减低时，可加用其他抗PD药物。

4.对药物反应和副作用的个体差异性较大，需因人而异。

5.长期服用药物，突然停药会导致症状急剧恶化加重；出现一般副作用时，应逐渐减量或加服其他抗帕金森病药。

拟多巴胺类药物左旋多巴(levodopa，L-dopa) ：由酪氨酸羟化而来，是体内合成CA 的中间物。

[药理作用与机制]：左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。

起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。

L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。

[药动学]吸收：口服吸收容易，影响因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物分布：进入中枢量不到1%代谢：肝脏、心、肾、肠、中枢中多巴脱羧酶代谢为多巴胺（99％）。

进入中枢部分产生疗效而发挥作用。

α甲基多巴肼可提高作用。

排泄：肾脏左旋多巴 (levodopa，L-dopa)[作用与用途]1 抗帕金森病：被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺，补充递质。

特点①轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关；②肌肉僵直、运动困难好，震颤差；③起效慢，药后2～3周。

最大疗效1～6个月。

对其他原因引起的帕金森综合征有效。

对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。

氯丙嗪阻断DA受体。

2. 肝昏迷：伪递质学说；能使肝昏迷者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。

左旋多巴 (levodopa，L-dopa)[不良反应]多数由左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。

消化道症状：恶心、呕吐、食欲减退；体位性低血压(原因不明)、心律失常(激动β1受体)；精神症状：兴奋、焦虑、失眠、狂躁、抑郁等；舞蹈症开关现象(on-off phenomenon)：突然多动不安（开），而后又出现全身或肌强直性运动不能（关）左旋多巴 (levodopa，L-dopa)[药物相互作用]①维生素B6增强左旋多巴在外周的副作用：B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用；②抗精神病药及利血平可对抗左旋多巴的作用；③非选择性单胺氧化酶抑制剂增强外周多巴胺的副作用。

使用的原则LD治疗的“蜜月”期在3-5年左右，对较为“年轻”的患者在其他药物也有效甚至可能具有保护作用的情况下，是否应当推迟使用?回答是肯定的。

但在65-70岁以上的患者，可以直接使用LD进行治疗。

1998年中华医学会神经病学学会建议药物治疗的原则为: 长期服药、控制症状; 对症下药、辨证加减; 最小剂量、最佳效果,也就是说“细水长流,不求全效”; 权衡利弊、联合用药。

使用的原则L-dopa的应用1. 目前最有效的抗帕金森病的药物(近40年)2. 疗效优势、多年临床使用优势、价格优势、药品供应优势等3. 剂量使用原则：“剂量滴定”原则，最小剂量维持最佳疗效4. 联合用药：其基础之上，DA激动剂或MAO-B抑制剂5.老年病人的使用，65岁或70岁以上？使用的原则症状波动或异动症的处理:①寻找交叉点仔细地调整药物剂量，达到既能取得较好，疗效又不引起异动的效果；②调整用法增加服用次数，减少每次剂量，每日剂量不变，可以减少剂峰异动症；③改用控释剂型有助于改善剂末现象；④加用其他药物如加用多巴胺受体激动剂等。

卡比多巴(carbidopa)：α甲基多巴肼的左旋体。

是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。

不能通过血脑屏障，其作用是抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L-dopa副作用和增强疗效。

单独应用基本无药理作用。

与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋多巴的用量。

联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（70~80%）信尼麦（sinemet,心宁美）左旋多巴：卡比多巴=10:1（100mg:10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼=4:1（100mg:25mg）金刚烷胺(amantadine)特点：1、作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆碱药。

与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。

2、机理：①促使多巴胺能神经元释放多巴胺②抑制多巴胺的再摄取③直接激动多巴胺受体3、起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。

多巴胺受体(DA2)激动剂对于晚期PD患者，因多巴胺受体激动剂直接作用于纹状体多巴胺受体，而不需要多巴胺能神经元进行转化、储存和释放，因而其疗效不易受到黑质多巴胺能神经元进行性丢失的影响。

这类药物直接刺激多巴胺受体而可减少不良反应。

多巴胺受体激动剂在体内不进行氧化代谢，不产生自由基或诱导氧化的反应应激。

多巴胺受体(DA2)激动剂B :非麦角类衍生物制剂1.阿普吗啡2.吡贝地尔（泰舒达）3.米拉帕4.Ropinirole5.Tallpexele6.Tergurldde多巴胺受体(DA2)激动剂多巴胺受体分类:—多巴胺受体－鸟核苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联受体(G P C R )—药理学和生物学分类：（传统分类）D1受体－兴奋腺苷酸环化酶活性D2受体－抑制腺苷酸环化酶活性—基因克隆技术分类D1类受体－D1、D5受体D2类受体－D2、D3、D4受体多巴胺受体(DA2)激动剂溴隐亭(1974年应用于临床)：激动D2 受体，抑制 D1受体起效快，作用时间较L-dopa长开始小剂量激动D2受体，抑制D1受体服用：0.625mg(1/4片)每日一次（2.5mg/片）缓慢递增，每1－2周加量一次一般有效剂量：3.75-15mg/日，最大剂<30mg/日对僵直、少动效果好于震颤多巴胺受体(DA2)激动剂早期单用治疗PD,第1－2年效果良好,3年以后疗效开始减退,一般能维持5年。

大剂量（>20mg/日）时，疗效不如小剂量（剂量过大可以同时激动D2，抑制D1受体小剂量仅激动D2受体，抑制D1受体较轻）。

严重心脏病、胃溃疡、周围血管病和重症精神病者慎用。

常用副作用：恶心、呕吐、食欲减退、体位性低血压、精神症状（幻觉、妄想）、头晕、头痛、嗜睡及下肢水肿等多巴胺受体激动剂的优点：起效较快，在纹状体内作用时间较L-dopa 长，在体内不需要转化而直接发挥作用，在肠道吸收不与蛋白质或氨基酸发生竞争作用可直接通过血脑屏障选择性作用于多巴胺受体不依赖于触突末端储存的DA释放而缓解血浆浓度的波动大剂量、少次给药方式比小剂量、多次给药方式效果好多巴胺受体激动剂的优点早期单用可以延缓或推迟L-dopa的应用，延长PD治疗总有效期与L-dopa合用时，可以减少 L-dopa的用量，预防和缓解长期服用 L-dopa 所引起的运动障碍具有神经元的保护作用1、抑制兴奋性氨基酸和自由基的过度释放2、减少可引起氧化应激反应的L-dopa需求量3、刺激DA受体，DA的合成和代谢4、抑制脂质过氧化反应多巴胺受体激动剂的缺点单独应用时，疗效不如L-dopa明显对药物的反应存在个体差异某些药物副作用较多－精神症状（幻觉和妄想）、体位性低血压等较常见有加重认知障碍的可能性多数药物价格昂贵中枢抗胆碱药苯海索 (trihexyphenidyl，安坦artane)特点：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺;②对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差;③对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效;④用于轻症患者;⑤不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留等。