第九章 生产管理

第九章生产管理生产管理是药品生产的重要环节，也是GMP的重要组成部分，药品的质量是设计出和生产出来，而不是检验出来。

实施GMP就是让企业的质量工作重点由从传统的检验转向对生产过程的控制，而药品的生产是以生产工艺为基础的生产过程，任何一个工序出现差错，如人员、环境、设备、原辅料、工艺等，必然会引起药品质量的变化。

因些，通过对药品生产过程的控制是GMP的基本思想。

第一节生产操作规程药品生产过程中出现问题和事故主要的因素有两个方面，一是没有标准的书面生产操作规程或指令，生产是一种无绪杂乱无章的态度，这种情况很少见于生产企业，或者是有了生产规程或指令没有能很好的执行，或执行的不到位。

这种情况在生产企业中较料普遍存在。

另一个是口头传达信息导致信息传递的失真。

因些，在药品管理法第六条就明确规定“药品必须按照工序规程进行生产”可见生产操作规程在生产企业中和重要性，那么什么是生产工艺规程呢？一、概念与作用在药品生产企业中主要的规程和指令有生产工艺规程、岗位操作方法、标准操作规程（SOP）生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件制定生产工艺规程的作用：给药品生产各部门提供一个共同遵守的技术准则，保证生产的批与批之间的尽可能与原设计吻合，保证第一药品在整个有效期内保持预定的质量。

岗位操作方法：是对各具体生产岗位的生产操作、技术、质量管理等方面作进一步详细要求，是生产工艺规程的具体体现。

标准操作规程（SOP）：经批准用以指示操作的通用文件或管理方法。

是对某一项具体操作所做的书面指令。

二、内容与格式一般药品生产企业的生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程基本上包括三个部分1.概述就相当于简介或说明，要求各部门执行本规程的通知，在这个说明中应当包括批准人的签章、执行的日期等内容2.正文这一部分是生产工艺规程的核心部分，内容包括品名、剂型、处方、生产工艺的操作要求等各项内容。

3.补充说明补充说明的内容有三个组成部分一个附录、附加说明、附页。

附录是对正文的补充，有助于理解标准的内容，以便更好的掌握和使用标准附加说明记录了生产工艺规程的起草单位和部门，以及负责解释的单位和部站附页提供修改时记录批准日期、文号、内容的。

二、岗位操作方法与标准操作规程（SOP）1.岗位操作方法原料药岗位操作方法的内容原料药规格性能、本岗位化学反应及副反应、生产操作方法及要点、重点操作的复核制度、安全防火与劳动保护、异常现象的处理、中间体质量标准、主要设备维修、使用与清洗、度量衡的检查与校证、综合利用与三废的处理、工艺卫生与环境卫生、附录、附页2.标准操作规程（SOP）标准操作规程（SOP）是一种经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

标准操作基本内容⑴操作名称、编制依据、操作范围及条件（注明时间、地点、对象、目的）；⑵生产操作方法、步骤或程序（准备过程、操作过程、结束过程）、操作要点；⑶操作过程的控制、复核；⑷操作过程的安全事项及注意事项；⑸操作中使用的设备、容器、工具；⑹操作异常情况或紧急情况的处理三、编制一般由生产技术部门组织编写，经生产管理部门、质量管理部门及有关部门会审，质量管理部门审核，企业主管负责人批准。

生产工艺规程的编制依据1）产品注册批准文件；2）国家标准；3）企业标准或规范；4）生产及监控过程积累数据；5）生产工艺验证结果；6）GMP要求。

生产工艺编制注意事项1）合法性：生产工艺，必须符合国家有关规定；2）权威性：生产工艺规程是生产管理和质量监控的基准性文件，也是制定岗位标准操作规程、生产管理文件、质量监控文件、批生产及批包装记录、批生产及批包装指令等的依据，因此：①必须严格遵守生产工艺规程，不得任意修改；②产品标准、生产工艺规程与批生产及批包装记录应一一对应。

3）技术性：生产工艺规程是技术标准，不是管理标准，也不是操作标准，应按技术标准的要求来编写；4）可靠性：为使能够可靠地、稳定地生产出合格的产品，生产工艺规程应通过工艺验证，工艺验证合格后，批准执行。

修订生产工艺规程时，也应先通过工艺验证，才能批准修订；5）明确性：操作要求明确，做到工艺参数定量、过程监控全面、重点操作复核；6）合理性：技经指标、各工序收率、物料平衡计算及其限度、消耗定额、成品率、岗位定员等合理；标准操作规程编写依据：1）生产工艺规程；2）有关的SOP。

标准操作规编写原则⑴合法、合理、可行，各操作步骤前后衔接紧凑、严密、责任分明，条理性好；⑵语言精炼、确切、通俗、易懂；⑶关键步骤和信息，可用流程图来强调、解释；⑷必须包括每一项必要的步骤、信息和参数；四、修订与变更生产工艺的修订与变更1.生产工艺规程，不能随意变更。

若要变更，要严格遵守变更控制程序；2.修订时应注意法规性及先进行需经过验证；3.按程序修订；4.填写变更记录。

需要修订生产工艺规程的几种情况：1）工艺发生变化时；2）主要物料发生变化时；3）主要设备更新、改造；4）主要场所变化；5）稳定性评价发现存在问题；6）法规变化时；7）其他，如定期修订，一般情况下每五年修订一次。

五、培训与实施应加强对企业员工的培训，特别是企业新进员工，经培训考核合格后才能上岗，生产工艺操作规程、岗位操作方法及SOP一经批准执行，各部门都应该严格执行，对于不符合生产操作规程的指令或无批准手续变更操作的指令，生产操作人员应当拒绝执行。

第二节、生产管理记录药品生产管理文件记录包括批生产记录、批包装记录、批质量记录和清场记录，下面就具体的学习一下一、批与批号1．批的定义指在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的产品为一批。

（1）. 大、小容量注射剂一般以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

（2）.粉针剂一般以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

（3）.冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

（4）.固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

固体制剂如采用多次混合后的产品作为一个批号，必须经过验证，证明产品质量的均一性后，在规定限度内所生产的产品为一批。

一般以最终所采用的混合设备如多维运动混合机混合一次的数量为一个批次。

（5）.液体制剂（包括膏滋、浸膏及流浸膏等）以灌封（装）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

（6）.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

间歇生产的原料药，可由地定数理的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

（7）.生物制品生产应按照«中国生物制品规程»中的“生物制品的分批规程”分批和编制批号。

应注意两台或两台以上的压片机（胶囊充填机）所压制出来的片子，必须分别做片重差异（装量差异）检查，确认在同一合格的范围之内并且符合其质量要求后才可作为一批。

2．批号的定义用于识别“批”的一组数字（或字母加数字）称为批号。

批号可用于追溯、审查产品的生产历史和质量情况。

3．批号的编制方法批号的编制无规定格式，各生产企业可根据实际情况自行以文件规定，在企业内统一，且批号不能代替生产日期⑴通用的批号编制方法为：年-月-流水号。

如：20050520即是2005年5月生产，第20批产品；⑵也有采用字母与数字组合的编制方法，用字母表示车间或其他需要用以区别的代号。

如：X0515表示X车间2005年第15批产品。

⑶重新加工的产品原批号不变，只在原批号前或后加一代号以示区别，代号可用字母或数字表示。

如：X0515A加上字母A以示与原批号的区别；又如：X 0515-1用-1与原批号区别。

（4）混合批号：年—月—流水号（代号），如0112/03-05，表示所混合的批号为2001年12月第3批至第5批共3 批，代号由企业自定，并由车间填写混合批号登记表。

应注意的是药品的零头包装只限于两个批号为一合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

二、批生产记录批生产记录是指一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。

批生产记录的作用：批生产记录能提供该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

批生产记录是产品生产的操作记录。

批生产记录具可追溯性，是企业产品质量改进的工具，又是调查的重要依据，同时也是质量投诉及行业监督管理人员检查的重要资料。

1.批生产记录编制的原则①批生产记录应根据工艺规程、操作要点、技术参数等内容设计，能体现出产品的剂型的特点②批生产记录的设计、修改等程序应与工艺规程等制订、修改程序相同③批生产记录应统一编码，具有质量可追踪性2.批生产记录的内容⑴产品名称、规格、批号、批量、工序名称、日期、时间；⑵主要设备编号，运行记录；⑶投入的物料、中间产品等品名、代号或代码、批号或进厂编码，单位、重量或数量，检验报告书号等；⑷生产过程工艺参数的实际数值；⑸各个工序/时段的产品数量（含成品数量）、成品率；⑹物料平衡计算；⑺生产过程控制记录（包括中间产品取样、检验、检验结果、洁净室环境监控记录，遵守SOP情况，清场检查记录、生产前确认无上次生产遗留物记录等等）；⑻特殊问题记录（如偏差记录、调查、评估、报告、处理等）；⑼操作者，复核者签名及日期、时间；3.格式现在批生产记录有两种形式，一个是批报，另一个是实报批报：以实际生产记录为基础，由专人整理填写。

有回忆录的成分，这种批生产记录缺乏原始性，可能出现笔误。

但是也有优点，就是记录简洁明了。

用保存原始记录的方法弥补不足之处。

实报：分部门填写，再收集整理成册，这种形式保证了记录的原始性、真实性。

但是填写人员过多，笔迹乱。

记录不整洁4.填写1）记录要及时填写，不提前填写、不事后回忆或臆造填写，内容要真实、数据要完整；2）记录字迹要清晰，用词要准确，文字要规范，应使用笔迹不易脱色、不会被抹擦掉的笔作为记录的工具；3）记录数据要完整，品名、人名均应用全称。

内容与上项相同时应重抄，不得用省略号或“同上”表示，除备注栏外所有栏目都要填写，不得留有空格。

如无内容填写时应用一横杠“——”表示；4）更改记录要规范，不得任意撕毁、涂改或粘贴，如填写发生错误时，应用一横线划改，使原有数据、字迹依然可见，更改人应在划改处签名；5）操作失误、数据偏移等出现偏差时不得掩盖，应如实填写6）复核批生产记录的注意事项：必须按每批岗位操作记录串联复核；必须将记录内容与生产工艺规程，岗位操作规程对照复核；上下工序及成品记录中的数量、质量、批号、容器号必须一致、正确；对生产中不符合要求的填写方法，必须由填写人更正并签字；若发现异常情况必须查明原因，作出合理的说明，并作详细的记录，经办人，复核人要签字。