制剂生产经验汇总

制剂生产经验汇总小针灌封中安瓿出现的一些问题原因以及解决方法：1灌封后安瓿外观质量问题1.1扁头原因：预热火焰与拉丝火焰均太小；压安瓿轴承转动不灵活或压力太小；个别安瓿壁太厚。

解决方法：加强前后两组火焰火力；更换新轴承或调整安瓿压架内弹簧，加强压力，使安瓿能正常转动，形成拉丝；清除不合格安瓿。

1.2尖头原因：拉丝火焰太小；安瓿拉丝后回火时间太短；拉丝夹底端高于火焰水平中心线距离太大；个别安瓿壁太厚。

解决方法：加强拉丝火焰强度；调节控制火头凸轮，延长回火时间；调节拉丝夹底端稍高于火焰水平中心线1 mm左右的距离(机械正常位置)；清除不合格安瓿。

1.3泡头原因：拉丝火焰太强；安瓿拉丝后回火时间过长；拉丝夹底部稍低于火焰水平中心线，虽能熔封但易形成小泡头。

解决方法：减弱拉丝火焰强度；缩短拉丝后安瓿的回火时间；调节拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离。

1.4瘪头原因：安瓿在拉丝过程中先形成泡头后冷却收缩所致；加热火焰过小不能烤干安瓿壁上的一些微小水汽，这些低温水汽使新形成的安瓿顶部圆弧受冷收缩而形成瘪头。

解决方法：按解决泡头的方法进行处理；加强加热火焰，使安瓿颈部全面受热，使微小水汽尽早挥发。

1.5断头原因：机械原因；过度泡头；过度瘪头。

解决方法：调整拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离；按泡头和瘪头方法进行处理。

2安瓿焦头原因：针头位置不正；针头在退出安瓿时，针头余滴粘到颈壁上；针头进入安瓿内位置太深或太浅，导致灌药时药液溅到或反喷到颈壁上；针头灌药时行程不正确。

解决或改进方法：调整针头固定螺栓，使针头在灌药时处于安瓿口正中央位置；在进药管路上并连一缓冲球，一端用八通与药管连接，另一端封闭，球内存2/3体积药液，或在进药管路上夹一可调夹，对进药量进行控制，从而可避免针头余滴现象；针头最尖端改成三孔或两孔出药并在灌药时伸至安瓿曲颈下1～2 mm即可。

用此方法，既克服灌药时药液四溅，又可减少针头余滴现象；调整灌药凸轮，在针头伸到安瓿曲颈处开始灌注，在针头提起前停止灌注，避免针头在运动过程中药液对颈壁的粘附。

另外的处理方法就是利用变频器把速度调慢，适应于浓度较高或粘性大的药液。

3装量问题常见问题：装量不稳定，且调整装量螺母也不起作用。

产生原因：灌药器蕊与外套不严密；弹簧弹力不均匀；灌药器在套筒内不固定。

解决方法：更换配套且严密的灌药器；更换新弹簧；在灌药器与套筒接触处加垫圈或包上胶布，使灌药器在套筒内固定；经常检查调整装量螺母是否松动，并及时清除螺母底部杂物。

裂片原因及解决方法1、压力过大或车速过快，空气来不及跑出，易引起裂片。

调节压力、减慢车速即可。

2、冲模不合格，当调节冲模。

3、药物本身弹性大，全粉末片及半浸膏片或含纤维性药物等。

可考虑将纤维性药物经提取等制成浸膏或流浸膏用于制粒，也可在制粒时加入糖粉或淀粉浆趁热使用。

4、颗粒直径大小差异过大，或细粉过多。

5、制粒时黏合剂或润湿剂选择不当或用量不足。

6、颗粒含水量过低，浸膏颗粒或含结晶水的药物失去结晶水引起裂片，可加入少量稀乙醇。

一、胶囊剂(1)溶出度不合格其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。

应稳定原、辅料供应商。

变更原、辅料后，应进行工艺验证。

(2)装量差异超限引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。

应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。

加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。

(3)吸潮导致水分不合格。

降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。

可改可铝-铝包装，提高气密性。

(4)抗生素类效价下降抗生素类药物使用湿法制粒，干燥过程加热易引起药物效价下降，应采用干法造粒。

二、注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法(1)不溶性微粒纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。

工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。

白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。

瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。

塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。

安瓿灌封产生碎玻璃。

万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。

(2)热原检查不合格的原因①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。

发现异常应立即检查、验证。

②注射用水放置时间过长。

注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80℃以上保温或65℃以上循环。

③生产环境未能达到生产要求。

应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。

(3)无菌检查不合格产生原因及解决办法基本同热原不合格。

(4)装量不合格①粉针。

国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。

装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。

此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。

②水针剂。

采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。

③输液。

装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。

对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。

(5)焦头药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。

安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。

一、质量问题制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中，造成片剂质量问题的因素更多。

现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作介绍。

（一）片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法1. 松片片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法：①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。

可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。

②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。

可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。

③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。

故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。

如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%—60%），混匀后压片。

④药物本身的性质。

密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。

如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。

⑤颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。

⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。

⑦压片机械的因素。

压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。

可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。

2.裂片片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法：①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。

可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。

②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。

③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。

④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。

可将此类药物充分粉碎后制粒。

⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。

⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。

可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。

⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。

调节空调系统可以解决。

3.粘冲与吊冲压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。

吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法：①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。

应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。

②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。

应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。

③冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。

可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。

此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。

④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。

应加强冲模配套检查，防止吊冲。

4.片重差异超限指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法：①颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。

应将颗粒混匀或筛去过多细粉。

如不能解决时，则应重新制粒。

②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。

③颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。

④加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。

应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。

⑤冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。

⑥车速过快，填充量不足。

⑦先下冲长短不一，造成填料不一。

⑧分配器未安装到位，造成填料不一。

5.崩解延缓指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。

产生原因和解决方法如下：（1）片剂孔隙状态的影响水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。

尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。

水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：L2=Rγcosθ/2η·t上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，γ为液体的表面张力，η为液体的黏度，t为时间。