MDS-MPN类型及其诊断（WHO，2016）解读

MDS-MPN类型及其诊断（WHO，2016）解读
MDS-MPN（骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤）为MDS/MPN （myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms）的中文译名。

它是一组临床、实验室和形态特征上既有骨髓增生异常综合征（MDS）又有骨髓增殖性肿瘤（MPN）相互重叠或复合的髓系肿瘤。

根据积累的分子学异常证据，在MDS-MPN不能分类组中的一种临时病种——难治性贫血伴环形铁粒幼细胞和血小板明显增多（RARS-T），被认可为一个正式病种（类型），称为MDS-MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多（MDS-MPNwithringsideroblastsandthrombocytosis，MDS-MPN-RS-T）。

表1 MDS - MPN类型
慢性粒细胞白血病（CMML）
不典型慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阴性（aCML）
幼年型粒单细胞白血病（JMML）
MDS-MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多*，即2008年版的临时病种“RARS-T”
骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤，不能分类型（MDS-MPN，U）
*为转正的“新”病种（类型）
在髓系肿瘤中，靶向测序突变基因，发现慢性粒单核细胞白血病（CMML）及其他MDS-MPN患者中有高的阳性率。

CMML最常突变的基因是SRSF2，TET2和（或）ASXL1（> 80％病例）。

频率较低的其他突变有SETBP1，NRAS / KRA S，RUNX1，CBL和EZH2。

在疑难病例中，这些指标可以成为有用的辅助诊断，尤其在常为正常核型的CMML中。

但是，这一些突变也见于健康老年人，即所谓不确定潜在影响的
克隆性造血（clonalhematopoiesisofindeterminate potential，CHIP），故不宜单独用作肿瘤诊断的证据。

ASXL1是侵袭性疾病行为的预测指标，同核型及临床病理参数被一起纳入CMML预后评分系统。

值得注意的是，NPM1突变少见于CMML（3％～5％），似乎也预示着较为侵袭的临床经过。

一、慢性粒单细胞白血病（CMML）
诊断CMML要求外周血（PB）单核细胞持续增多≥1×109/ L，且占白细胞分类≥10％。

由于所谓CMML 的“增殖型”（白细胞计数> 13×109/ L）和“增生异常型”（WBC <13×109/ L）之间的分子和临床，存在差异，特别是与RAS / MAPK信号传导途径异常有关的差异，故有必要加以区分。

CMML的诊断标准见表2。

表2 慢性粒单核细胞白血病（CMML）诊断标准
①外周血单核细胞持续增多（≥1×109/L），单核细胞比例≥10%
②不符合WHO关于BCR-ABL1阳性CML、PMF、PV或ET的诊断标准*
③无PDGFRA，PDGFRB或FGFR1基因重排，或PCM1-JAK2融合证据（在嗜酸粒细胞增多病例中应予以排除）
④外周血和骨髓中原始细胞比例<20%**
⑤髓系细胞≥1系病态造血
无或极少病态造血时，如果符合以下标准仍可以作出CMML的诊断
⑥造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传或分子异常***，或者
⑦单核细胞增多（定义如前）持续3个月以上，并排除导致单核细胞增多的其他原因
* MPN可以伴有单核细胞增多，或者在疾病过程中出现，而类似CMML。

在这些少数病例中，先前的MPN史排除CMML，而骨髓中存在MPN特征和（或）MPN相关的突变（JAK2，CALR或MPL）支持MPN伴单核细胞增多的诊断，而不是CMML
**幼单核细胞属于单核细胞前体，在CMML中是计入原始细胞等同意义的细胞。

幼单核细胞有丰富的浅灰色或稍嗜碱性胞质伴有少许零星、纤细的淡紫色颗粒，细致分布的点状核染色质，核仁不定，轻微的核折叠或折皱。

外周血和骨髓可以出现的异常单核细胞，则不能计数为原始细胞的等同意义细胞
***在疑难病例中，检出常与CMML相关的基因突变（例如TET2，SRSF2，ASXL1，SETBP1），可以支持CMML诊断。

需要注意的是，这些突变可以是与年龄相关或存在亚克隆，在解释这些遗传学结果时需要慎重
在第3版中提出CMML中，原始细胞比例高低有明确的预后价值并在第4版得到了肯定。

最近证据表明，基于原始细胞的3个亚型可以获得更好的预后评判。

这三个亚型的诊断标准见表3。

表3 慢性粒单细胞白血病（CMML）3个亚型诊断标准
亚型外周血骨髓
CMML-0 原始细胞<2％原始细胞<5％
CMML-1 原始细胞2％～4％原始细胞5％～9％
CMML-2 原始细胞5％～19％和
（或）有Auer小体原始细胞10％～19％和（或）有Auer小体
CMML-0外周血和骨髓中的原始细胞比例都要符合；CMML-1外周血和（或）骨髓中的原始细胞比例符合；CMML-2外周血和（或）骨髓中的原始细胞比例符合，和（或）有Auer小体
在2016年修订中，将CMML-0（新类型）纳入分类方案。

区分幼单核细胞（原始细胞等同意义细胞）与单核细胞很重要，形态学检查是评估的重要方法，并适当整合流式细胞免疫表型、细胞遗传学及分子学检查的信息。

其他要求见本微信公众号本次感想谈中的第一篇——2016年WHO髓系肿瘤分类修订概要解读。

在作出CMML诊断之前，必须排除其他疾病。

所有病例应排除
BCR-ABL1，有嗜酸粒细胞增多者还需要排除PDGFRA，PDGFRB，FGFR1重排或PCM1-JAK2融合基因。

通常还需要排除MPN中的一些类型（见本微信公众号本次感想谈中的第四篇——MPN类型与诊断，WHO，2016）。

二、不典型CML，BCR-ABL1阴性（aCML）
MDS-MPN的罕见亚型，aCML的分子特征被基本阐明。

现在，可以较容易地与一种类似中性粒细胞增多特征的罕见MPN类型——慢性中性粒细胞白血病（CNL）作出区别。

CNL与CSF3R突变显著相关，而在aCML中这一突变少见（<10％）。

相反，1/3的aCML患者与SETBP1和（或）ETNK1突变有关。

在aCML中，还通常缺乏所谓MPN相关驱动型基因（JAK2，CALR，MPL）的突变。

aCML诊断标准见表4。

表4 不典型慢性粒细胞白血病（aCML）诊断标准
外周血白细胞增高，中性粒细胞及其前体细胞（早幼粒细胞，中幼粒细胞，晚幼粒细胞，占白细胞比例≥10%）增多
粒细胞生成异常，包括染色质凝集异常
嗜碱性粒细胞绝对数不（明显）增多，嗜碱性粒细胞比例＜2%
单核细胞绝对数不（明显）增多，单核细胞比例＜10%
骨髓有核细胞增多，粒细胞增殖和粒系病态造血，伴或不伴有核红细胞和巨核细胞病态造血
外周血和骨髓原始细胞比例＜20%
无PDGFRA，PDGFRB，或FGFR1重排，或PCM1-JAK2融合的证据
不符合WHO规定的CML，PMF，PV或ET诊断标准*
* MPN病例中，尤其是加速期和（或）真性红细胞增多症后或特发性血小板增多症后骨髓纤维化期，如中性粒细胞增多可与aCML类似。

MPN既往史，骨髓有MPN特征和（或）MPN相关基因（JAK2，CALR或MPL）突变者可以排除aCML的诊断；相反，存在SETBP1和（或）ETNK1突变者则支持aCML的诊断。

aCML少见CSF3R突
变，若存在时应及时认真复核形态学，以排除CNL 或其他髓系肿瘤
三、幼年型粒单核细胞白血病（JMML ）
JMML 是以粒单2系细胞增殖为特征的婴幼儿侵袭性克隆性造血肿瘤。

大约90％患者携带PTPN11，KRAS ，NRAS ，CBL 或NF1基因的体细胞或胚系突变。

这些遗传学异常在很大程度上是相互排斥的，并激活RAS /MAPK 途径。

与WHO 第4版（2008年）相比，JMML 的临床和病理所见基本上无变化。

不过，分子诊断参数更加细化。

更新后的诊断参数见表5。

表5 幼年型粒单细胞白血病（JMML ）诊断标准
1. 临床和血液学特征（需要满足全
部4项）
●外周血单核细胞计数≥1×109/L
●外周血和骨髓原始细胞比例＜20% ●脾肿大
●Ph 染色体（BCR-ABL1）阴性
2. 遗传学特征（满足其中1项即
可）
●PTPN11*，或 KRAS *，或NRAS *体细胞突变
●临床诊断为I 型神经纤维瘤或NF1基因突变● CBL 基因胚系突变和CBL 基因杂合性缺失
**
3. 无遗传学特征患者，除了需要符
合第1部分的临床和血液学特征外，
还需要满足右侧所列的标准 ●染色体7或任何其他染色体异常
或者至少符合以下2条标准：
●血红蛋白F 随年龄增长
●外周血涂片发现髓系或红系前体细胞
●克隆分析发现GM-CSF 超敏性
●STAT5高度磷酸化
*需要排除胚系突变（指努南综合征）；**偶有杂合子剪接位点突变病例
四、MDS-MPN 伴环形铁粒幼细胞和血小板增多
MDS-MPN-RS-T，以前称为RARS-T，也为保留名。

诊断标准包括：血小板增多（≥450×109/ L）伴难治性贫血，骨髓红系病态造血伴环形铁粒幼细胞占红系前体（幼红细胞）的15％以上，骨髓活检有类似于PMF或ET的巨核细胞特征。