CCL2和CCR2在相关疾病认知障碍中的研究进展

通讯作者：梁 冰
ＣＣＲ２、ＣＣＲ４，ＣＣＬ２的生物学作用主要通过它的 Ｇ蛋 白耦联受体 ＣＣＲ２而产生，ＣＣＲ２是包括 ７个疏水氨基 酸跨膜片段，由 ３５０多个氨基酸组成胞外 Ｎ端、胞内 弯曲 Ｃ端的细胞受体。ＣＣＲ２由单核细胞、小胶质细 胞、星形胶质细胞、上皮细胞、活化的 Ｔ细胞和树突状 细胞表达。ＣＣＬ２和 ＣＣＲ２在神经系统内，主要表达于 大脑皮层、海马、黑质、苍白球、丘脑室旁和下丘脑视上 核、小脑等。 ２ ＣＣＬ２及 ＣＣＲ２在相关疾病中研究进展 ２．１ 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病是老年人中最常 见的痴呆原因，主要特征为进行性记忆力下降和行为 障碍。阿尔茨海默病主要表现为进行性全面认知障 碍，病理学改变主要是斑块内 β－淀粉样蛋白异常沉 积，细胞内神经原纤维缠结过度磷酸化的 ｔａｕ蛋白以 及神 经 元 变 性。 两 项 研 究 发 现 脑 脊 液 中 ＣＣＬ２和 ＣＣＲ２的水平与 ＭＭＳＥ评分呈负相关，并能预测认知 功能下 降 速 率［１，２］。有 研 究 使 用 多 变 量 线 性 回 归 模 型，同时包括脑脊液 ＣＣＬ２、年龄、性别、ＭＭＳＥ总评分、 教育水平、ＡＰＯＥ－ε４载体状态因素，发现只有 ＣＳＦ中 ＣＣＬ２水平与认知快速下降有联系，并且是导致痴呆的 独立因 素，同 时 ＭＣＩ患 者 的 脑 脊 液 中 ＣＣＬ２水 平 与 ＭＭＳＥ评分逐年下降有相关性［１］。ＡＤ患者痴呆严重 程度与大脑皮质层可溶性 Ａβ物质水平有着很强的相 关性。趋化因子 ＣＣＬ２和其受体 ＣＣＲ２在招募炎性单 核细胞进入受损的脑中起着重要的作用［３］，循环单核 细胞可以渗入神经组织、小胶质细胞，并且清除阿尔茨 海默病大脑中的 β－淀粉样蛋白，ＣＣＬ２或 ＣＣＲ２缺乏 可导致大脑中 Ａβ清除减少。同时 ＣＣＲ２缺乏刺激了 ＴＧＦ－β１，ＴＧＦ－β１受体表达，而 ＴＧＦ－β１可引起细 胞内 Ａβ沉积。Ａβ沉积诱导小胶质细胞激活和其随 后产生促炎性神经毒害因子，如促炎性细胞因子和氧 自由基［４］。也有研究提示 ＭＣＰ－１通过 Ｐ３８ＭＡＰＫ信 号转导通路激活小胶质细胞和巨噬细胞，激活的小胶 质细胞可释放一系列促炎性神经毒害因子，可引起神 经细胞损 伤，从 而 影 响 认 知 功 能［４］。 ＣＣＲ２低 表 达 可 能在阿尔茨海默病病因学中起潜在作用。在另一项研
包头医学院学报 ２０１８年 １０月第 ３４卷第 １０期 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｏｃｔ，２０１８，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１０ （清样）
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究中转基因 ＡＤ小鼠中 ＣＣＬ２引起的小神经胶质堆积 增加，Ａβ的 积 聚 和 认 知 能 力 下 降。 Ｋｉｙｏｔａ等［４］在 ＡＰＰ／ＰＳ１／ＣＣＬ２－ＫＯ小鼠，通过反 Ａβ染色法，观察到 Ａβ清除减少，小胶质细胞积聚增多，并出现空间学习、 突触可塑性和记忆保持的损伤，受损部位发生在海马 齿状回。ＣＣＲ２缺乏加剧转基因小鼠中遗传缺陷和淀 粉样病变，并表达嵌合小鼠 ／人 β－淀粉样蛋白前体蛋 白以及早老素 １（ＡＰＰＳｗｅ／ＰＳ１）［３］。在轻度认知功能 障碍和 ＡＤ患者中观察到脑脊液中高水平 ＣＣＬ２有着 更低认知分数［５］。 ２．２ 艾滋病 由 ＨＩＶ感染产生的一系列神经功能缺 陷症 状 与 体 征 称 为 ＨＩＶ －１相 关 性 神 经 认 知 障 碍 （ＨＡＮＤ），也称为艾滋病痴呆复合征 （ＡＤＣ）。ＨＡＮＤ 的特征是记忆减退，精神运动减缓，注意力下降。尽管 抗逆转录病毒疗法（ｃＡＲＴ）已被广泛使用，能有效的控 制病毒复制，但 ＨＩＶ感染导致人类记忆障碍仍然是一 个难题，约 ４０％ ～７０％感染患者受 ＨＩＶ相关的神经 认知障碍（ＨＡＮＤ）影响。早期有研究显示单核细胞趋 化蛋白 －１在 ＨＩＶ－１相关性痴呆患者脑组织中表达 水平上调，它通过聚集单核巨噬细胞促进脑内炎症反 应［６］。Ｙｕａｎ等［７］通过定量测定 ＣＳＦ中的细胞因子浓 度，ＨＡＮＤ患者表现出较高水平白细胞介素（ＩＬ）－８， 单核细胞趋化蛋白（ＭＣＰ）－１，诱导蛋白（ＩＰ）－１０和 粒细胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）水平。Ｔｈａｍｅｓ等［８］发 现携带 ＣＣＬ２－２５７８等位基因 ＨＩＶ个体 ＣＳＦ中 ＣＣＬ２ 水平有着 明 显 升 高，与 神 经 认 知 缺 陷 有 相 关 性。在 ＡＩＤＳ痴呆和 ＨＩＶ阳性脑炎患者中脑组织和脑脊液中 ＣＣＬ２水平升高。最近报道 ＣＣＬ２－ＣＣＲ２轴是 ＨＡＮＤ 中的一个关键信号通路，在血清阳性艾滋病毒个体并 伴有认知功能障碍，ＣＤ１４、ＣＤ１６单核细胞中 ＣＣＲ２增 加，ＣＤ１４＋、ＣＤ１６＋单 核 细 胞 表 达 ＣＣＲ２作 为 预 测 ＨＡＮＤ的外周血生物标志物［９］。Ｆａｉｓｓｎｅｒ等［１０］主张小 胶质细胞在 ＨＩＶ感染早期已被进入大脑的单核细胞 和 Ｔ细胞激活。而 ＣＣＬ２在艾滋病毒感染者的中枢神 经系统内促进将单核细胞聚集到大脑中。结果，小胶 质细胞释放促炎症和神经毒性因子诱导神经毒性。 ２．３ 帕金森病 ＰＤ认知障碍主要表现为工作记忆损 伤和执行功能异常。根据严重程度分为 ＰＤ轻度认知 障碍（ＰＤ－ＭＣＩ）和 ＰＤ痴呆（ＰＤＤ）。认知障碍是 ＰＤ 一种主要的非运动特征，研究已经表明了超过 ２０年病 程约 ８０％ＰＤ患者会发生痴呆［１１］。大量的证据表明 ＰＤ病理学有炎症过程参与。有研究 ＰＤ－ＭＣＩ患者脑 脊液 中 ＣＣＬ２浓 度 较 正 常 对 照 组 及 ＰＤＣＮ组 升 高，
【综述】
ＣＣＬ２和 ＣБайду номын сангаасＲ２在相关疾病认知障碍中的研究进展
邓梦智１，梁 冰２ （１．蚌埠医学院硕士研究生在读，安徽 蚌埠 ２３３０００；２．蚌埠医学院第一附属医院老年病科） ＤＯＩ：１０．１６８３３／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｂｍｃ．２０１８．１０．０５６
认知是机体认识和获取知识的智能加工过程，涉 及学习、记忆、语言、思维、精神、情感等一系列随意、心 理和社会 行 为。 认 知 障 碍 （Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）指 与 上 述学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过 程出现异常，从而引起严重学习、记忆障碍，同时伴有 失语、失用等改变的病理过程。认知障碍可在多种疾 病中发生，它 严 重 影 响 人 们 日 常 生 活、工 作 和 社 交 活 动。近年来神经免疫炎症机制在认知障碍中的作用越 来越受到关注，而炎性趋化因子 ＣＣＬ２与其受体 ＣＣＲ２ 在神经免疫炎性过程中发挥着重要作用。本文将介绍 ＣＣＬ２－ＣＣＲ２在相关疾病认知障碍中的研究进展。 １ ＣＣＬ２及 ＣＣＲ２概述 １．１ ＣＣＬ２生 物 学 特 性 趋 化 因 子 ＣＣ配 基 ２（ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ，ＣＣＬ２）是趋化因子 ＣＣ家族中的重要 一员，也称为单核细胞趋化蛋白 －１（Ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏ ｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ－１，ＭＣＰ－１），在人体内定位于 １７号染 色体 ｑ１１．２－ｑ２１上，成熟后的 ＣＣＬ２为含有 ７６个氨 基酸的小分子量信号蛋白。该蛋白主要由单核细胞、 巨噬细胞、树突状细胞、神经元、星形胶质细胞、小胶质 细胞和内皮细胞分泌，ＣＣＬ２（也是 ＭＣＰ－１）对单核细 胞、巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞和树突状细胞有较好趋化和 激活作用。ＣＣＬ２及其受体 （ＣＣＲ２）在基础状态下存 在于 星 形 胶 质 细 胞、小 胶 质 细 胞、神 经 元 和 ＮＳＣ／ ＮＰＣｓ，并在促炎细胞因子和其 他 炎 性 因 子 中 广 泛 表 达。ＣＣＬ２是炎症细胞和基质细胞如内皮细胞表达的 趋化因子中研究最多，它在促炎症刺激和组织损伤后 表达上调。炎症时 ＣＣＬ２可诱导单核细胞、巨噬细胞 向炎症处聚集，参与到炎症反应，ＭＣＰ－１作为炎性趋 化因子之一，主要通过趋化单核巨噬细胞浸润脑实质 以及激活中枢神经系统小胶质细胞，进一步释放神经 毒性物质。许多证据表明 ＭＣＰ－１是一种重要的趋化 因子，可调控 ＴＮＦ－α和 ＩＬ－１β的表达产生。 １．２ ＣＣＲ２生 物 学 特 性 ＣＣＬ２受 体 包 括 ＣＣＲ１、
有研究使用多变量线性回归模型同时包括脑脊液ccl2年龄性别mmse总评分教育水平apoe4载体状态因素发现只有csf中ccl2水平与认知快速下降有联系并且是导致痴呆的独立因素同时mci患者的脑脊液中ccl2水平与mmse评分逐年下降有相关性1
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包头医学院学报 ２０１８年 １０月第 ３４卷第 １０期 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｏｃｔ，２０１８，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１０ （清样）