第十讲 多剂量给药

第十章 多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。

但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。

多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。

多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。

第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药 一）多剂量函数第一次给药 （X 1）max =X 0当给药时间间隔为τ时 （X 1）min =X 0e -kτ 第二次给药时（X 2）max =（X 1）min +X 0= X 0e -kτ+ X 0= X 0（1+e -kτ） （X 2）min = (X 2)max e -kτ= X 0（1+e -kτ）e -kτ第三次给药时（X 3）max = X 0（1+e -kτ）e -kτ+X 0 = X 0 (e -kτ+ e -2kτ+1) = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ）（X 3）min = (X 3)max e -kτ= X 0（1+e -kτ+ e -2kτ）e -kτ 第n 次给药（X n ）max = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ+…+e -（n-1）kτ）（X n ）min = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ+…+e -（n-1）kτ）e -kτtC (u g /m l )单室模型n 次给药C-t 曲线(C 1)max(C 1)maxss C m axssC min我们看1、e -kτ、 e -2kτ、…、e -（n-1）kτ是一组公比为e -kτ的等比数列，其首项为1，第n 项为e -（n-1）kτ，根据等比数列前n 和的公式则有：∴式中 就是多剂量函数，用r 表示，n 为给药次数，τ为给药周期。

二）多剂量给药血药浓度与时间的关系前面讲到的多剂量函数，可以说就是一个转换因子，在等时间间隔，维持剂量相同的前提下，多剂量给药的体内动态规律可以用相应的单剂量公式经一定转换成多剂量公式。

对多剂量静脉注射给药，第n 次给药的血药浓度C n 与时间t 的关系就等于单剂量给药的函数式与多剂量函数的乘积，即：三）稳态血药浓度多剂量给药时，随着n 的增大，血药浓度不断增加，当增加到一定程度时，血药浓度不再升高,随每次给药做周期性的变化，此时药物进入体内的速度等于体内消除的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度或坪浓度，记为C ss 。

四）稳态最大血药浓度如图，在一个给药周期（τ）内，稳态血药浓度也有波动，会在一个恒定的水平范围内波动。

当t ＝0时，就是稳态最大血药浓度，以 表示。

ττττττττk --nk k --k 1)k --(n 1)k -(n -k -k -e 1e 1e 1e e 1e 2-e e 1--=--=+⋅⋅⋅+++ττk --nk 0max n e 1e 1)(X --=X τττk -k --nk 0max n e e1e 1)(X --=X ττk --nk e 1e 1--tC k -k --nk 0n e e1e 1C ⋅--=ττttn n C C k -k -0ss k -k --nk 0n ss ee 11C )e e1e 1(lim C lim C ⋅-=⋅--==∞→∞→τττssm ax C五）稳态最小血药浓度当t ＝τ时，即达到稳态血药浓度以后，经过一个给药周期时的血药浓度，为稳态最小血药浓度，以 表示。

六）坪幅坪浓度的波动幅度称为坪幅。

七）达坪分数是指n 次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数，以f ss （n ）表示。

它的引入，主要是为了回答用药多长时间或多少个给药周期才能接近坪浓度，达到坪浓度的什么程度这个问题。

∵ t 1/2=0.693/k ∴移项，取对数，整理，得或 八）蓄积系数又叫累积系数，或称蓄积因子，指坪浓度与第一次给药后的浓度的比值，以R 表示。

ττk -0k -k -0ss max e 11e e 11C -=⋅-=C C tssm in C τττk -k -0k -k -0ss mine e 11e e 11C-=⋅-=C C t 0ss min ss max k -k -0k -0ssmin ss max C -C e e 11e 11C -C C C C =---=τττττττnk -k -k -0k -k --nk 0ss n ss(n)e 1e e 11e e 1e 1 C Cf -=⋅-⋅--==ttC C 2/1/-0.693n ss(n)e 1f t τ-=)1lg(303.2n )(n ss f k--=τ)1lg(32.3n )(2/1n ss f t --=τ二、单室模型血管外给药一）多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系我们已经介绍过，多剂量函数是一个转换因子，n 次给药后的血药浓度C n 与时间t 的函数关系式，就是在单剂量给药后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个指数项乘以多剂量函数，该函数的速度常数与指数项的速度常数相同。

二）稳态血药浓度多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样，随着给药次数的不断增加，体内药物不断积蓄，当n 充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态。

三）稳态最大血药浓度与达峰时多剂量血管外给药，由于由于有一个吸收过程，每一个给药周期内，峰浓度不象静脉注射给药那样，紧跟在给药之后，而是在两次给药间隔内的某一点。

求ττk -k -0k -k -01sse 11e ee 11 C C R -=⋅-==t tC C )e e1e 1e e 1e 1()(C a a a k -k --nk k -k --nk 0n tt a a k k V FX k ττττ---⋅---=Ctss m axC ss m inC )e e11e e 11()(C )e e 1e 1e e 1e 1()(lim C lim C a a a a a k -k -k -k -0ss k -k --nk k -k --nk 0n ss t ta a tt a a n n k k V FX k k k V FX k ττττττ--⋅--=---⋅---==∞→∞→其最大血药浓度与达峰时，就是求函数的极大值，也就是求它的一阶导数，并另其等于零，得：∵ k a >> k∴ e -k τ > e -ka τ1-e -k τ <1- e -ka τ< 因此稳态时的达峰时小于单次给药的达峰时。

将t max 代入，求得：∵ k a >> k ，该式可简化为：四）稳态最小血药浓度当t ＝τ时，为稳态最小血药浓度。

∵ ∴五）达坪分数多剂量血管外给药，达坪分数可用给药周期内平均稳态血药浓度计算。

六）蓄积系数多剂量血管外给药，体内药物蓄积程度与该给药周期内的时间有关，不同时刻蓄积程度不同，通常以最低坪浓度为标准计算。

)1()1(ln1max ττa k k a a e k e k k k t -----=)1()1(ττa k k a e k e k ----k k a)e1e e 1e ()(Ca maxa max k --k k --k 0ss maxττ----=t t a a k k V FX k )e1e (C k --k 0ss max max τ-=t V FX )e e11e e 11()(Ca a k -k -k -k -0ss m inττττ--⋅--=k k V FX k a a ττττττττττττττa a a a a a a k -k -k -k --k -k k -k --k -k k --k k --k e 11e 11)e 1)(e 1()e 1()e (1)e 1)(e 1(e e e 1e e 1e ---=-----=---=---)e11e 11()(Ca k -k -0ssm inττ----=k k V FX k a a ⎰⎰=ττττ0ss(n))(1)(1f dtt C dt t C ss n三、双室模型多剂量给药双室模型多剂量给药，n 次给药后的血药浓度与时间的关系，等于在单剂量给药血药浓度与时间的函数关系式中，每一个指数项乘以多剂量函数，该函数的速度常数与指数项的速度常数相同。

iv ：血管外：四、利用叠加原理预测多剂量给药血药浓度给药具有线性药物动力学特征的药物，多剂量给药后的血药浓度，可以从单剂量给药后相应浓度预测。

认为每一剂量不受其它任何剂量的影响而独立发挥其作用，且每个间隔内药物吸收的速度与程度及平均全身清除率相同，这样只需要简单叠加即可预测血药浓度。

第二节 平均稳态血药浓度从多剂量给药的C-t 曲线可以看出，在达到稳态后，其血药浓度亦有波动，C ss 仍然是时间t （0≤t ≤τ）的函数。

我们把血药浓度达到稳定后，一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下面积除以时间间隔τ称为平均稳态血药浓度，用 表示。

一、单室模型平均稳态血药浓度 一）静脉注射给药平均稳态血药浓度多剂量静脉注射给药，达稳态后血药浓度-时间曲线下面积为：)e 1)(e 1(1)e e ()()e 11e 11()(C C R a a a k -k -k -k -0k -k -0m inss m in ττττττ--=------==k k V FX k k k V FX k a a a a tn t n n e ee B e e e A C ββτβταατατ--------+--=)11()11(tk k nk t n t n n a a a e ee N e e e M e e e L C -----------+--+--=)11()11()11(ττββτβταατατss C ττ⎰=)(dtt C C ss ssVkX e k k e V X dt e e V X dt t C k k k kt ss 00000)11(11)1()(=⋅--⋅=-=----⎰⎰τττττ单剂量静脉注射给药，血药浓度-时间曲线下面积为：多剂量药给药达稳态血药浓度后，在一个给药周期（t ＝0→τ）内，血药浓度-时间曲线下面积，等于单剂量给药，时间从0至∞范围内血药浓度-时间曲线下面积。

根据平均稳态血药浓度的定义，则平均稳态血药浓度可用多剂量或单剂量给药所得血药浓度时间数据估算。

将t 1/2=0.693/k 代入上式，得被称为给药频数要达到所希望的平均稳态血药浓度，可根据上式选择τ调节X 0或固定X 0调τ，进行给药方案设计。