颅内真菌性肉芽肿的治疗现状

颅内真菌性肉芽肿的治疗现状作者：冯成红罗灿来源：《中国医药科学》2013年第10期[摘要] 颅内真菌性肉芽肿（IFG）死亡率较高，并发症多，治疗困难。

而侵袭性曲霉菌是感染中枢神经系统，形成IFG最常见的病原菌，因此抗侵袭性曲霉菌感染的治疗对改善患者预后至关重要。

现就IFG的治疗现状进行综述，其中重点讨论抗侵袭性曲霉菌感染的治疗。

[关键词] 颅内真菌性肉芽肿；侵袭性曲霉菌；治疗现状[中图分类号] R519 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）10-43-03颅内真菌性肉芽肿（intracranial fungal granuloma，IFG），是一种深部真菌感染导致的颅内占位性病变，主要在免疫系统受损的患者中出现。

由于目前免疫抑制药物的广泛使用、人口老龄化的严重、恶性肿瘤患者的增多和艾滋病的传播等诸多原因，IFG的易感人群和患者近30多年来越来越多[1-2]。

IFG常引起脑膜脑炎、脑积水等严重并发症，死亡率高，治疗困难。

经临床检验和尸检发现侵袭性曲霉菌是形成IFG最常见的病原菌[3-4]，因此详细了解中抗侵袭性曲霉菌感染的治疗，对改善患者预后至关重要。

笔者现就文献对IFG的治疗现状进行综述，其中重点讨论抗侵袭性曲霉菌感染的治疗。

1 手术治疗一般情况下真菌感染一旦形成肉芽肿，单以药物治疗难以消除，必须进行手术切除，如2008年版美国感染病学会临床实用指南（以下简称指南） [5]中指出，外科切除病灶疗效确切，可防止发生严重的中枢神经系统后遗症，改善预后。

积极处理邻近组织的感染如鼻窦或椎体感染也是治疗的一个重要部分。

对于有明确感染途径或易感因素的患者，或者疑似真菌感染的患者，应当早期活检或者积极尝试手术，并且要求手术尽可能全部切除病灶。

手术除了诊断作用外，还能够减轻颅内压迫和降低颅内压改善患者的预后，同时提高药物治疗的效果[6]。

Dubey等[4]总结了手术治疗IFG的3个步骤：（1）立体定向活检判断病灶的性质和制订手术计划。

（2）外科手术切除病灶。

（3）腹腔分流术治疗常见后遗症如脑积水。

2 药物治疗相比手术治疗，药物治疗同样关键，术前和术后都必须进行及时的抗真菌治疗，剂量应该足量、持续足够疗程，残留和复发的IFG需要长期治疗。

这些观点，在目前的文献中得到普遍支持。

如Liu等[7]指出，手术切除病灶与抗真菌药物治疗的联合应用将得到良好的治疗效果。

甚至在一些特殊情况下，如Turgut等[8]提到，虽然一般来说IFG形成后，都强调完全切除病灶（或引流），但是在一些病情复杂到以至于只能部分切除病灶的情况下，如果及时联合使用抗真菌药物两性霉素B和伊曲康唑，仍能达到完全缓解。

2.1 抗真菌药2.1.1 伏立康唑 FDA目前仅批准伏立康唑两性霉素B脱氧胆酸盐（D-AMB）用于侵袭性曲霉菌的初始全身治疗，其中首选伏立康唑，次选D-AMB。

伏立康唑可广泛分布于人体的各种组织和体液中，且可透过血脑屏障，脑脊液中药物浓度约为血药浓度的50%，脑组织中浓度比脑脊液还高。

对于其应用方式，有静脉用药及口服用药两种方式，Alffenaar等[9]在2010年发表的文章中指出口服伏立康唑出现毒性反应是（如肝功损害严重、有皮肤过敏反应），静脉用伏立康唑待替口服，却能在较好的治疗效果下没有上述毒性反应，并由此推测口服和静脉使用伏立康唑后机体可能有不同的肝毒性曲线。

美国感染病学会临床使用指南推荐剂量为成人iv：第1天6 mg/kg，q12 h，随后4 mg/kg；po：200 mg，q12 h。

由于伏立康唑在儿童体内生物消除更快，欧洲药品管理局推荐儿童的维持剂量相对成人的4 mg/kg增加为7 mg/kg。

对于伏立康唑的运用，在近几年的文献报道中出现频率最高，普遍反馈有较好的治疗效果，在多个国家推荐中枢神经系统曲霉病治疗的首选药物[9-14]，但有越来越多的报道指出对唑类抗真菌的耐药[10，13]的患者即便初期治疗有效，结局几乎都是死亡。

对此感染病学会认为对伏立康唑不能耐受或治疗无效的患者，应选择替代药物伊曲康唑、泊沙康唑或卡泊芬净进行补救治疗。

2.1.2 两性霉素B 两性霉素B有两种制剂，除D-AMB外，尚有其含脂制剂（LFABs）包括两性霉素B脂质复合（ABLC）、两性霉素B脂质体（L-AMB）和两性霉素B胶质分散体（ABCD），FDA批准D-AMB用于侵袭性曲霉菌的初始全身治疗，LFABs用于补救治疗。

D-AMB推荐剂量为iv：1 mg/（kg·d）。

D-AMB的主要不良反应为急性输注相关反应和剂量限制性肾毒性。

输注相关反应包括发热，寒战，发冷，肌肉痛，关节痛，恶心，呕吐，头痛和支气管痉挛。

D-AMB诱导的肾毒性的特点是氮质血症，尿中的钾和镁，肾小管性酸中毒，尿浓缩能力受损。

与D-AMB相比，LFABs降低了肾毒性，但由于要从脂质体的载体中释放出来，因此需要更大的剂量。

推荐剂量为：L-AMB[3～5 mg/（kg·d），iv]，ABCD或ABLC 5 mg/（kg·d），iv。

指南指出不推荐鞘内注射或病灶内注射抗两性霉素B，而推荐全身大剂量应用以使脑实质内达到更高的药物浓度。

因为鞘内注射不仅不能穿透软脑膜，还易引起化学性蛛网膜炎、癫痫和剧烈头痛等。

然而，近年来仍有文献陆续报道使用鞘内注射，并且得出了不同的结论。

如Fei等[15]在对3例IFG患者手术明确病理诊断后使用二性霉素B和氟康唑治疗，由于两性霉素B不易透过血脑屏障，同时还行了鞘内给药，最终两例治愈，1例拒绝规范治疗后复发死亡，遂得出结论手术是必需的，同时无论术中肉芽肿全切与否，术后足量全程使用两性霉素和氟康唑是治愈IFG的重要手段。

然而笔者认为，在对上述3例患者的治疗中，相比氟康唑，鞘内注射两性霉素的治疗作用可能更大，因为指南明确指出氟康唑对侵袭性曲霉菌并不敏感。

2.1.3 伊曲康唑伊曲康唑有3种剂型：胶囊、口服液和注射液。

FDA推荐伊曲康唑用于侵袭性曲霉菌的补救治疗，推荐剂量为成人po：400 mg/d（胶囊）或2.5 mg/kg，bid（口服液）；iv：200 mg，bid×2 d，之后再以200 mg，qd。

5岁以上的儿科患者，剂量为2.5mg/kg，bid（口服液）。

值得注意的是伊曲康唑抗中枢曲霉菌感染疗程长并往往需要超过常规剂量，如Sánchez等[16]报道20例中枢神经系统曲霉病患者中4例口服伊曲康唑800 mg/d，得到了治愈，而其他患者采用常规剂量400 mg/d，只有2例治愈。

伊曲康唑的疗程6～12个月。

2.1.4 泊沙康唑 FDA批准泊沙康唑用于预防接受诱导缓解化疗治疗白血病或骨髓增生异常综合征而导致中性粒细胞减少的患者以及移植物抗宿主病的同种异体造血干细胞移植接受者发生曲霉菌感染。

欧盟尚批准泊沙康唑用于D-AMB或伊曲康唑无效的侵袭性曲霉病的补救治疗。

泊沙康唑是一种新型广谱抗真菌药，在结构上类似伊曲康唑，但具有更高的亲脂性，在脑内分布良好，目前只有口服混悬剂。

与伊曲康唑比较，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性曲霉菌感染相关的死亡率。

预防的剂量为：200 mg，tid；补救治疗剂量为：800mg/d，分2～4次。

泊沙康唑耐受良好，如Pitisuttithum等[17]采用800 mg/d的标准治疗剂量治疗330例难治性兼难耐受性中枢神经系统真菌感染的患者，治愈率接近50%。

2.1.5 卡泊芬净 FDA批准卡泊芬净用于难治性或其它方案不能耐受的侵袭性曲霉菌的补救治疗。

卡泊芬净是棘白菌素类抗真菌药的第1个产品，与两性霉素B和唑类抗真菌药比较，毒性较低，耐受性更好。

目前推荐的治疗方案为静脉滴注：成人第1天采用70 mg的负荷剂量，此后改为50 mg/d；儿童50 mg/（m2·d）。

M.AOUN[18]证实在侵袭性曲霉菌的补救治疗中卡泊芬净与L-AMB疗效相当，在临床事件、实验室检查结果异常、所有的药物相关不良事件、因不良事件而中止研究、输注相关的不良事件及肾毒性等方面，前者的发生率均显著低于后者。

不过目前几乎没有单独应用卡泊芬净治疗中枢性曲霉病的报道，虽有联合应用伏立康唑和卡泊芬净治疗颅内曲霉菌感染的报道[1，19]，但资料极少。

2.2 糖皮质激素的应用对于CNS感染曲霉菌，指南指出使用糖皮质激素有害，应尽量避免应用。

不过，Hiraga 等[14]却在2009年的一篇文章中指出联合应用伏立康唑和糖皮质激素对于某些颅内曲霉菌感染患者有效，激素的应用似乎能抑制继发感染，虽然机制还不明确。

3 结论侵袭性曲霉菌感染中枢神经系统引发的颅内真菌性肉芽肿是一种不寻常的、难治性的高死亡率疾病，关于它的治疗手段已经有大量的报道，但新的研究结果仍然不断涌现，甚至可能与经典的治疗方案有所矛盾。

目前可以确定的是治疗手段应以手术和药物治疗紧密结合。

手术可以防止病情的复发和改善预后，术前术后都应该进行足量、长期的药物治疗。

药物治疗应以抗真菌化疗为基础首选伏立康唑，其次为两性霉素B，对难治性或不能耐受标准治疗的患者可用伊曲康唑，泊沙康唑或卡泊芬净进行补救治疗，必要时联合用药。

相信随着对侵袭性曲霉菌认识的不断深入以及新型抗真菌药的不断研发，治疗颅内真菌性肉芽肿的手段会越来越多。

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