他汀类药物对心房颤动的影响

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抑制这些变化。临床已证明，在心脏超负荷、房颤时，血液循
３．１
３。４改善内皮功能内皮功能损伤可能是房颤发生的原因
之一。心房肌缺血时可能会发生房颤，而提高一氧化氮合 酶的表达和功能，可以使心肌获得快速的缺血／再灌注，从 而防止房颤的发生”“。近年不断有研究数据显示＂”“，房 颤与内皮细胞功能受损有关，而且心内膜一氧化氮合酶的 表达和心房一氧化氮生物利用度下降都直接参与房颤病理 发展过程。他汀类药物可以改善一氧化氮合酶表达和功 能，改善内皮细胞功能，改善心肌灌注，从而预防房颤发生 的风险‘竹－３ｓ】。 ３．５稳定动脉粥样斑块有证据显示，动脉粥样硬化疾病与 房颤有很强的相关性¨…。他汀类药物可以从多方面发挥稳 定斑块的作用，在稳定斑块的代谢过程中占有重要的地位，他 汀类药物主要通过减轻单核细胞／巨噬细胞浸润，减弱单核细 胞的趋化作用，减少斑块内巨噬细胞的数目，抑制巨噬细胞及 平滑肌细胞合成、分泌基质金属蛋白酶，使斑块趋于稳定，减 少冠状动脉事件的发生；减少脂核中脂质，使斑块的脂质核心
・３９４１・
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他汀类药物对心房颤动的影响
余
中图分类号：Ｒ９７２
强※（综述），张大东（审校）
文章编号：１００６－２０８４（２０１４）２ｌ・３９４ｌＪ０４
（上海市闵行区中心医院心内科，上海２０１１９９） 文献标识码：Ａ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓ∞．１００６—２０８４．２０１４．２１．０３８
摘要：近年来研究发现心房颤动（房颠）与炎症、氧化应激关系密切。他汀类药物除降脂作用外， 还可通过抑制炎性反应、抗氧化应激、改善内皮功能、抗血小板聚集及抑制神经激素激活等作用机制 使形成房颤的病理基础减少。他汀类药物的“多效性”被越来越多的证据证明具有降低房颤发生率 的作用。该文对最近几年国内外这方面的研究进展予以综述。 关键词：心房颤动；他汀类药物；炎症；氧化应激
活动，且能稳定折返环，使房颤得
以维持。心房结构重构是指心房 组织结构的病理改变，可引起心 肌细胞肥大、心肌细胞排列方向
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心房颤动（房颤）是一种最常见的需要治疗的心律失常， 其发生率约为０．９％，可增加血栓疾病、脑卒中、心力衰竭的 发病率和病死率并影响患者的生活质量。目前的研究集中于 发现房颤产生和维持的机制、预测因子及改善治疗措施的方 法。近年来研究发现，炎症和氧化应激在房颤的发生和维持 中可能发挥重要作用，如房颤是心脏术后最常见的并发症。 多项研究表明，房颤可能由于急性炎性反应致心房结构改变 而诱发¨。Ｊ。因此，有抗氧化应激、抗炎性反应的药物，如糖 皮质激素、血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素Ⅱ受体拮抗 剂、非甾体类消炎药等都被证实对预防房颤的发作和复发有 利，尤其是他汀类药物一羟甲基戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶抑制 剂所具有的多效性，包括抗氧化应激、抑制炎性反应、改善血 管内皮功能、抑制血栓和稳定斑块等，被越来越多的证据证明 具有降低房颤发生率的作用Ｈ Ｊ。该文就近年来有关房颤与 炎症的关系，尤其是他汀类药物降低房颤发生率的最新研究 综述如下。 １房颤发生和维持机制的研究 在对房颤发生和维持机制的研究中，目前有多种学说，其 中多发子波折返学说和局灶激动学说得到较多研究的证实， 前者主要反映了房颤的维持机制，而后者更多地反映了房颤 的触发机制，这两种机制并不是相互排斥的，有时反而是共 存的。 持续性房颤可能导致心房结构和功能的改变，称为心房 重构，包括电重构和结构重构”引。持续房颤能够引起心房
电生理特性的改变，继发性的电 生理改变促进了房颤的维持，形 成一种恶性循环状态，即房颤致 房颤现象，并提出房颤的电重构 机制…。电重构的主要表现是
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环和心肌局部中的肾素一血管紧张素系统均被激活，ＡｃＥⅡ则 起关键作用，因此阻断ＡｃＥⅡ的作用尤其重要。近年来他汀 类药物已被证实能够抑制ＡｃＥⅡ介导心肌肥厚和纤维化，同 时阻断了多种有关心肌肥厚的细胞内信号转导途径，包括 ＲｈｏＡ家族中小Ｇ１Ｐ结合蛋白活性的下调¨“。
ｐｈａｔｅ，ＮＡＤＰＨ）氧化酶增高，ＮＡＤＰＨ氧化酶被认为是血管内 生成ＲＯＳ的主要酶体，是产生血管过氧化物的主要来源，因 其所产生的ＲＯＳ在人体纤维化的心房中是升高的，提示 ＲＯＳ和心房电重构、结构重构一样可能在心房氧化损伤中 起重要作用¨“。 ３他汀类药物的多效性与房颠 他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶抑制 剂，能通过阻断肝脏胆固醇合成，有效降低低密度脂蛋白胆 固醇，除降脂作用外，还有改善血管内皮功能、抑制炎性反 应、抗氧化应激、稳定斑块及抑制血栓形成等作用，称为他 汀的多效性，从而对以动脉粥样硬化为病理基础的心血管 疾病发挥很好的防治效果。而近年来他汀类药物被越来越 多的证据证明具有降低房颤发生率的作用¨…，其确切机制 目前尚未明确，其调脂以外的作用可能是影响房颤发生、发 展的机制。
紊乱、心肌间质纤维化、胶原纤维重分布、肌纤维溶解、线粒体 增大、肌质网碎裂等一系列病理改变。近年来，心房纤维化在 房颤中的作用备受关注，房颤时反应性间质纤维化分隔肌束， 而修复性纤维化替代坏死心肌细胞，干扰电连续性和减慢传 导，从而促进折返或异位电活动，通过长期正反馈机制使房颤 由阵发性向永久性发展捧Ｊ。 多项研究已证实，房颤的发生和发展与炎症、氧化应激、 内皮功能紊乱、自主神经调节等密切相关。在动物实验中，快 速心房起搏诱发房颤时，左心房的内皮一氧化氮药效率和内 皮一氧化氮合酶活性明显下降，还与血管紧张素Ⅱ活性增高 相关，给予拮抗血管紧张素Ⅱ活性后，不但可以防止左房扩 大、心房凋亡和心房纤维化，还能减慢传导速度，这也被临床 研究发现血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗 剂类药物可有效防治部分房颤所验证一。１…。基础与临床研究 发现，包含了交感神经和迷走神经的神经节与心房复杂碎裂 电位的形成密切相关，提示心脏内在自主神经系统可调节房 颤的基质，对房颤具有重要的调节作用¨１。“Ｊ。 ２房颤中炎症、氧化应激的作用 越来越多的证据表明，炎症、氧化应激是房颤发生、复发 和持续性过程中一个重要的病理生理特征，而这也与心房炎 症、心肌重构加剧相关，进一步促进了房颤的发展。在一些病 理生理条件下，炎症促进了氧化应激，反之亦然，因此推断炎 症、氧化应激在促进心房重构过程中相互关连。
２．１
炎症与房颤最初引起房颤和炎症相互关系被注意的
现象是心脏外科手术后房颤的高发生率，Ｂｍｉｎｓ等¨副首先提
基金项目：上海市医学重点专科建设计划（Ａ类）（ｚＫ２０１２Ａ２４）
出房颤是一种炎性反应，他回顾分析了１９例接受釜渣垫！堡生！！旦筮！Ｑ鲞筮！！翅丝！！ｉ型垦！！！Ｐ迪堕！：塑！！：垫！堡：！！！：垫：丛：！！ 显示，他汀类药物治疗可以有效地降低ｃＲＰ水平，ＰＲＩＮｃＥ研 究结果表明，一级预防队列中试验组与对照组相比可减少 ｃＲＰ中位数水平达１６．９％，其基线低密度脂蛋白胆固醇水平 与ｃＲＰ水平无关，再次展示了他汀类独立于降脂的抗炎效 应【２纠；ＣＡＲＥ试验表明，经过５年治疗后，普伐他汀组ｃＲＰ中 位数水平比安慰剂组低２１．６％，这种改变与低密度脂蛋白胆 固醇降低水平无关，提示他汀类药物可有效地减轻系统性炎 性反应旧Ｊ。此外，他汀类药物同样可以减少炎性因子的产 生，如肿瘤坏死因子仪、ＩＬ＿６、血清淀粉样蛋白Ａ等Ⅲ。ｊ。总 之，抑制炎性反应作用可能是他汀药物治疗及预防房颤的作 用机制之一。 ３．２抗氧化应激 他汀类药物能阻断鸟嘌呤核苷三磷酸家 族成员，如Ｒｈｏ家族蛋白Ａ和Ｒａｓ相关的ｃ３肉毒素底物１ 的活性，而Ｒａｃｌ是下调的ＮＡＤＰＨ氧化酶的必须组成部分， 该酶是心肌细胞ＲＯＳ的主要来源旧“。临床上用来降低胆固 醇的一种他汀类药物阿托伐他汀被发现可以使自发性高血压 大鼠主动脉ＮＡＤＰＨ氧化酶ｌ信使核糖核酸（ｍＲＮＡ）表达下 调，并能上调主动脉过氧化氢酶ｍＲＮＡ，还可抑制主动脉 Ｒａｃｌ的易位而影响ＮＡＤＰＨ氧化酶的活性，进而减少ＮＡＤＰＨ 相关的氧化应激损伤所造成的心肌细胞氧化损伤，从而产生 抗氧化应激的保护作用口“。另一个动物实验也表明，用他汀 治疗阻断Ｒａｃｌ活性，其房颤发生率降低５０％－勰Ｊ。有临床研 究证实四Ｊ，预先他汀治疗的冠状动脉旁路移植术患者较未用 他汀者右心房心肌组织中的Ｒａｃｌ活性明显下降。 ３．３改善神经内分泌调节作用有证据表明，血脂异常与肾 素血管紧张素系统相互作用，升高的低密度脂蛋白胆固醇可
后患者血液主要的炎性因子水平的变化情况，发现白细胞介 素６（ｊｎｔｅｒｌｅｕｋｊｎ ６，ＩＬ＿６）水平于术后６ ｈ达高峰，ｃ反应蛋白 （ｃ・ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ｃＲＰ）水平为术后２—３ ｄ达高峰，而这段时 期正是房颤的发病高峰。有研究发现¨４｜，阵发性房颤患者的 ｃＲＰ水平较窦房结功能正常者高，且持续性房颤患者ｃＲＰ水 平比阵发性房颤患者更高¨“，而且复律未成功者ｃＲＰ水平 较复律成功者高¨“，ｃＲＰ水平与能否成功复律明显相关， ｃＲＰ成为成功复律的重要决定因素。这些结果迸一步支持 慢性低水平炎症在房颤的发生中发挥触发作用，ｃＲＰ水平升 高可以作为预测房颤发生的独立因素观点。 近年来研究发现，ＩＬ＿６水平在房颤患者中明显升高，可反 映房颤患者炎性反应的强弱，Ｒｏｌｄｅｎ等ｍ１研究了１９１例永久 性房颤患者发现，其血浆中ＩＬ＿６水平显著高于对照组。王晓