宫颈癌内科治疗规范与进展

Cis+Pac: ~5.5 mo
Others: ~4.4 mo
Overall survival
Cis+Pac: ~12 mo
Others: ~9 mo
GOG-204结果
紫杉醇组疗效有延长病人生存的趋势，但统计学没有意义，
并未优于其化疗方案。
顺铂联合紫杉醇的脱发和神经毒更明显。 在生活质量方面各方案差异不大。
28(25.9%) 80(74.1%) 108
24(21.4%)
25(22.3%) 87(77.7%) 112
24(21.5%)
26(23.4%) 85(76.6%) 111
Responder 30(29.1%) Nonresponder total 73(70.9%) 103
Results: PFS
GOG-179 治疗有效率
拓朴替康 ＋顺铂 顺铂单药 （N＝139） （N＝135） 完全缓解（CR） 14（10.4%） 4（3％）
部分缓解（PR） 22（16.3%） 总有效率*（RR） 36（26.7%）
* P=0.004
Long HJ, et al. J Clin Oncol.2005;23:4626-4633
随 机 分 组
开始时间： 5-27-03 结束时间: 4-30-07 N = 513 (443 可评价)
Response rate
Cis+pac CR 3(2.9%) Cis+vin 8(7.4%) Cis+gem 1(0.9%) Cis+top 2(1.8%)
PR
27(26.2%)
20(18.5%)
Rx Group Cisplatin Cis+Topo
生存 死亡 总计 17 129 146 29 118 147
• Log rank P-value=0.033 (significance level was 0.044 after adjusting for the interim analysis) • The unadjusted hazard ratio was HR＝0.76 (95% CI, 0.59-0.98)
Kitagawa R et al. J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2129-35.
Results: OS
中位 OS
TP：18.3月 TC：17.5月
PFS
中位PFS TP：6.9月 TC：6.2月
亚组分析
JCOG0505结果
紫杉醇联合卡铂方案不劣于紫杉醇联合顺铂。
主要内容
宫颈癌的放化疗 宫颈癌的化疗进展 宫颈癌的靶向治疗进展
宫颈癌同步放化疗基础
5项宫颈癌放化疗临床试验的死亡相对危险度
1 0.8 0.6 0.4 0.2
GOG #85 GOG #120 Cisplatin GOG #120 GOG #123 Cis/5FU/H
相对危险度 90% 可信区间
（9.4月 VS 6.5月）

拓朴替康 +顺铂的血液学毒性高于顺铂单药。 拓朴替康 +顺铂非血液学毒性和顺铂接近。
Long III HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4626-4633.
（三）寻找铂类耐药后的最佳方案
铂类耐药后的最佳方案是什么呢？
方案 1 紫杉醇 135 mg/m2 整个24小时，和 CDDP 50 mg/m2 每3周重复，共6周期
紫杉醇联合卡铂可以作为转移性或复发性宫颈癌的 标准治疗方案。 紫杉醇联合顺铂仍然是首选。
拓朴替康联合顺铂对照顺铂单药
治疗晚期宫颈癌的III期临床试验
GOG-179 拓朴替康联合顺铂治疗晚期宫颈癌
宫颈癌 IV 期 复发 持续存在
方案 I（CPT） 顺铂 50 mg/m²,每隔3周重复疗程
随 机 化
Months on Study
GOG-169同GOG-179比较

来自两个不同年代的试验

169 化放疗前* 179 过度到化放疗期间(先前经过顺铂治疗的病人占60％)
GOG 方案169
CDDP
中位生存
8.8 月
CDDP/紫杉醇
GOG 方案 179
9.7 月
中位生存
CDDP
CDDP/拓朴替康
6.5 月
研究 药物 RR
18% 21% 31%
中位生存期
8.0 mo 7.3 mo 8.3 mo
GOG-110 (1997) CDDP (n=454) * CDDP/MTL CDDP/IFEX
GOG-110：MTL或IFE联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势
GOG-149 (2002)CDDP/IFEX (n=287)** CDDP/IFEX/BLEO

寻找铂类耐药后的最佳方案
（一）确立最佳铂类给药方案
试验
GOG-26C (1983)
药物
CDDP 50 mg/m2
RR
38%
中位生存期
NA
GOG-26C：顺铂单药50 mg/m2取得38%ຫໍສະໝຸດ Baidu有效率
GOG-43 (1985) (n=497)*
CDDP 50 mg/m2 CDDP 100 mg/m2 CDDP 20 mg/m2 x 5d 快速CDDP 24小时CDDP 卡 铂 异丙铂
76-DD试验
西妥昔单抗联合顺铂治疗晚期难治性或复发性宫颈癌的II期研究 •顺铂30mg/m2（1,8天）+西妥昔单抗首剂量 400mg/m2后续250mg/m2（1,8,15天），1周期 =21天 •76例患者入组，69例进行评估 •既往化疗患者=44，9%有效率 •既往无化疗患者=25，16%有效率 •EGFR蛋白在47/48（98%）肿瘤患者中有表达
宫颈癌放化疗未来方向
放疗同时更多有效的化疗方案：
顺铂/紫杉醇 顺铂/吉西他滨 顺铂/西妥昔单抗 顺铂/拓朴替康 顺铂/贝伐单抗
Cox-2 抑制剂
主要内容
宫颈癌的放化疗 宫颈癌的化疗进展 宫颈癌的靶向治疗进展
GOG研究晚期宫颈癌的三个阶段
确立最佳铂类给药方案 寻找可延长生存的铂类联合方案
SWOG #8797
RTOG #9001
宫颈癌放化疗
•NIH临床公告, 2/99
放化疗始终能使生存获益

“对于需要接受放疗的宫颈癌患者，需积极考虑放疗同时加用
以顺铂为基础的同步化疗 ”
宫颈癌
6项放化疗临床试验中死亡危险下降（1RR）(P Rose, JCO 2002)
NCIC试验中，有统计学意义的受益机会丧失多达39%
方案II（CT） 拓朴替康 0.75 mg/m²/d1-3, 顺铂 50 mg/m² d1，每3周重复疗程 方案III MVAC，每4周重复疗程
*治疗过程中MVAC组（n=63）出现4例治疗相关性死亡，该组关闭试验。
*Long 等人(16) 承担GOG 179随机临床试验 ，在已有的MVAC方案[氨甲蝶呤+长春碱+多柔比星+顺 铂或拓朴替康 联合顺铂方案（CT）治疗晚期宫颈癌的研究基础上， 比较上述两种方案与和顺铂单药方 案（CPT），以确定前者是否可以改善患者的生存率，同时也比较了不同化疗方案的药物毒性及其对患 者生活质量(QOL)的影响
GOG-179 生存曲线
生存率
By Treatment Group 1.0 0.9 Proportion Surviving 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 12 24 3 6
Long HJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:4626-4633.
初治 IVB 或复发/持续存 在的宫颈癌 可测量病灶 GOG 一般状况0-1 ANC1500/µl 血小板100,000/µl 血浆肌酐清除率1.5 mg/dl 没有CNS疾病 过去或现在没有侵袭性 肿瘤 不曾化疗过 (如果不是同 期放疗) 方案 2 Vinorelbine 30 mg/m2 IV团注第1天和第8天，和 CDDP 50 mg/m2 IV 第1天， q 3 wks，6周期 方案 3 Gemcitabine 1000 mg/m2 IV第1天和第8天，和 CDDP 50 mg/m2 IV第1天， q 3 wks，6 周期 方案 4 拓朴替康 0.75 mg/m2第1, 2, 和3天 CDDP 50 mg/m2 IV 第1天, q 3 wks，共6周期 所有方案 生活质量评估: 基础 2周前 5周前 进入研究后9月
14（10％） 16（13％）
GOG-179 的OS
拓朴替康＋顺铂 顺铂单药 （N=147） （N＝146）
P值
中位无进展生 存时间 (PFS)
中位生存时间 (OS)
4.6月
9.4月
2.9月
6.5月
0.014
0.017
Long HJ, et al. J Clin Oncol.2005;23:4626-4633
9.4 月
*GOG 169 研究中的既往顺铂使用率相当低，这是由于该研究是在1997至1999年期间进行的，此时 美国国立肿瘤研究所（NCI）尚未推荐顺铂同放疗联合应用。
GOG-179不良事件
血液学毒性明显
不增加非血液学毒性
GOG-179 小结

拓朴替康 +顺铂 vs. 单药顺铂明显提高了生存。
21% 31% 25% 18% 18% 15% 11%
7.1 mo 7.0 mo 6.1 mo 6.2 mo 6.4 mo 6.2 mo 5.5 mo
GOG-43：高剂量顺铂没有取得生存优势
GOG-64 (1989) (n=331)** GOG-77 (1989) (n=394)***
GOG-64：24小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势
宫颈癌内科治疗规范与进展
温州医科大学附属第一医院 谢聪颖
宫颈癌治疗选择
IA IB1 IB2 IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB

手术为主
放疗为主 包括近距离放疗, 加用同步顺铂± 5FU
以铂类为基础的全身化疗 (+放疗局部控制)
主要内容
宫颈癌的放化疗 宫颈癌的化疗进展 宫颈癌的靶向治疗进展
Long HJ III, Bundy BN, Grendys EC Jr et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005; 23:4626–33.
32% 31%
8.4 mo 8.5 mo
GOG-149：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势
*J Clin Oncol 15(1): 165-171, 1997.;** J Clin Oncol 20(7): 1832-37, 2002.
紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌的标准，
那么紫杉醇联合顺铂用在宫颈癌呢？
Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119
紫杉醇联合卡铂对比紫杉醇联合顺铂治疗 转移性或复发性宫颈癌的III期临床研究
JCOG0505的试验设计
方案 I 紫杉醇135 mg/m² 卡铂AUC 5 1h
宫颈癌
IVB期 复发性 难治性
方案 II 紫杉醇135 mg/m² 顺铂50 mg/m²
GOG-77：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势
*J Clin Oncol. 1985 Aug;3(8):1079-85; ** Gynecol Oncol 32(2): 198-202, 1989; ***J Clin Oncol 7(10): 1462-1468, 1989.
（二）寻找可延长生存的铂类联合方案
主要内容
宫颈癌的放化疗 宫颈癌的化疗进展 宫颈癌的靶向治疗进展
227-D试验
厄洛替尼治疗复发性宫颈鳞癌的II期研究
•每日口服厄洛替尼150mg直至疾病进展或严重不良反应发生
•28例患者入组，25例进行评估
•无目标缓解率
•1例患者PFS≧6月（4%）
•Schilder RJ, et al. Int J Gynecol Cancer. 2009;19(5):929-933
GOG-169的试验设计
方案 I 顺铂50 mg/m²
宫颈癌
IV期 复发性 难治性
方案 II 紫杉醇135 mg/m² 顺铂50 mg/m²
Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119
GOG-169 生存数据
紫杉醇＋顺铂在晚期宫颈癌 较顺铂单药没有体现出生存的优势