非甾体抗炎药的再认识

・专家笔谈・非甾体抗炎药的再认识汪国生　李向培 从第一个非甾体抗炎药（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ，ＮＳＡＩＤｓ）阿司匹林问世，ＮＳＡＩＤｓ已有百余年历史。

现已广泛应用于治疗各种风湿性疾病、心脑血管疾病。

与ＮＳＡＩＤｓ相关的重要历史事件包括：２０世纪７０年代ＪｏｈｎＶａｎｅ发现ＮＳＡＩＤｓ通过抑制环氧化酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）发挥抗炎镇痛作用，并获得１９８２年诺贝尔生理学和医学奖；２０世纪９０年代环氧化酶同工酶的发现和ＣＯＸ唱２选择性ＮＳＡＩＤｓ问世；进入２１世纪，ＣＯＸ唱２选择性ＮＳＡＩＤｓ心血管不良事件的发现，ＮＡＳＡＩＤｓ胃肠道不良反应的重新认识等。

一、对ＣＯＸ同工酶的再认识２０世纪９０年代，因为ＩＬ唱１能诱导细胞合成ＣＯＸ蛋白，而这种诱导作用可被糖皮质激素所抑制，从而发现ＣＯＸ存在异构体ＣＯＸ唱１和ＣＯＸ唱２。

当时认为ＣＯＸ唱１是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的前列腺素（ＰＧｓ）合成，具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃黏膜及调节血小板聚集等功能。

ＣＯＸ唱２为诱导酶，单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管平滑肌或内皮细胞等在致炎因子或细胞因子诱导下可产生大量的ＣＯＸ唱２，进而促进组织大量合成致炎性ＰＧｓ，引起组织的炎症反应。

多数学者认为ＮＳＡＩＤｓ药理作用和不良反应取决于其分别对ＣＯＸ唱１和ＣＯＸ唱２抑制程度：对ＣＯＸ唱１的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对ＣＯＸ唱２的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。

昔布类ＮＳＡＩＤｓ（选择性ＣＯＸ唱２抑制剂）即在此理论背景下应运而生，代表药物为罗非昔布和塞来昔布，其主要优势为胃肠道不良反应少。

但其后的研究发现ＣＯＸ唱２也参与了许多生理功能，包括肾脏发育、神经系统功能、血流调节、骨代谢、组织修复和生殖功能等。

随着使用时间的延长，更多不良反应也得到进一步认识，其中选择性ＣＯＸ唱２抑制剂对血小板上ＣＯＸ唱１及血栓素Ａ２（ＴＸＡ２）无抑制作用导致的心血管不良事件尤为突出。

二、ＮＳＡＩＤｓ胃肠道不良反应再认识ＮＳＡＩＤｓ的上消化道不良反应一直是人们关注的问题。

ＮＳＡＩＤｓ可引起上消化道炎症、糜烂、溃疡、出血，其机制被认为是ＰＧｓ减少、白三烯增加、胃蠕动增强、黏膜血供减少及中性粒细胞和内皮细胞反应，从而导致氧自由基产生、脂质过氧化、血管渗透性增加，出现胃黏膜损伤。

为降低ＮＳＡＩＤｓ的上消化道不良反应，已研制出多种剂型如栓剂、肠溶片等，但该类剂型仅能减少药物对上消化道的局部刺激，在降低胃肠道出血、穿孔等严重不良反应方面并无优势。

多数临床研究证明质子泵抑制剂（ＰＰＩ）、米索前列醇能防治上消化道不良反应。

ＰＰＩ具有高效抑制胃酸分泌、改善胃黏膜血流、增加内源性ＰＧｓ合成等作用，是防治ＮＳＡＩＤｓ相关性胃病的首选药物。

而Ｈ２受体阻滞剂（Ｈ２ＲＡ）和胃黏膜保护药作用稍差，双倍剂量的Ｈ２ＲＡ才可能具有防治上消化道不良反应的作用。

使用选择性ＣＯＸ唱２抑制剂可显著降低上消化道不良反应，能防治溃疡、出血及其复发。

ＮＳＡＩＤｓ引起上消化道不良反应的高危因素包括：高龄、既往溃疡史、同时使用皮质类固醇、高剂量ＮＳＡＩＤｓ（包括同时服用两种及以上ＮＳＡＩＤｓ）、同时服用抗凝制剂、严重的系统性疾病等。

对有上消化道溃疡、出血高危因素的个体应使用选择性ＣＯＸ唱２抑制剂，必要时加用ＰＰＩ。

但对照研究显示选择性ＣＯＸ唱２抑制剂并非胃黏膜保护剂，上消化道不良反应仍然存在并多于空白对照［１］。

ＮＳＡＩＤｓ引起的下消化道不良反应日益受到重视，目前认为ＮＳＡＩＤｓ相关性肠病发生率甚至超过胃黏膜损伤。

Ｇｒａｈａｍ等［２］对慢性ＮＳＡＩＤｓ服用者行胶囊内镜检查发现有７１％的患者发生了小肠损伤，包括下消化道炎症、糜烂、溃疡、出血、蛋白丢失性肠病，甚至出现透明膈和肠梗阻。

但肠道检查手段有限、费用昂贵，所以ＮＳＡＩＤｓ相关性肠病漏诊率很高。

由于胃黏膜、胃液与肠黏膜、肠液的组成成分和防御机制有很大差异，作者单位：２３０００１　合肥，安徽医科大学附属省立医院风湿免疫科通讯作者：汪国生，Ｅｍａｉｌ：Ｇｓｗａｎｇ０５５１＠１６３．ｃｏｍ人们对ＮＳＡＩＤｓ下消化道不良反应的机制了解甚少。

ＣＯＸ依赖性机制可能也在ＮＳＡＩＤｓ相关性肠病的发生中起了一定的作用，ＣＯＸ在肠黏膜屏障功能、修复机制及调节肠绒毛血流中均具有重要作用。

此外，ＮＳＡＩＤｓ的肠肝循环机制也扮演了重要角色，阿司匹林因不能经胆汁分泌，故其肠道损伤较小。

目前尚缺乏ＮＳＡＩＤｓ相关性肠病有效的药物治疗证据，已知ＰＰＩ对ＮＳＡＩＤｓ下消化道不良反应无益，而胃黏膜保护剂和米索前列醇的作用也需要更多的研究［３］。

有实验数据表明，甲硝唑对ＮＳＡＩＤｓ相关性肠病具有一定的作用［４］；柳氮磺胺吡啶能降低ＮＳＡＩＤｓ服用者的肠通透性，可能对ＮＳＡＩＤｓ相关性肠病也具有一定的治疗作用。

三、ＮＳＡＩＤｓ心血管不良事件的再认识ＶＩＧＯＲ试验发现罗非昔布组心脑血管不良事件显著增加，ＡＰＰＲＯＶｅ的研究进一步证实罗非昔布增加心脑血管不良事件并导致罗非昔布撤市，默沙东公司遭受重大损失，食品和药物管理局（ＦＤＡ）要求塞来昔布黑框警告［５］。

从既往大型临床试验结果来看，选择性ＣＯＸ唱２抑制剂心脑血管不良事件与每日剂量、疗程长短、对照药物有关。

与空白对照或萘普生相比，大剂量、长疗程使用选择性ＣＯＸ唱２抑制剂显著增加心脑血管不良事件发生率。

ＡＰＰＲＯＶｅ试验终止后，８４％的罗非昔布组患者、８３％的安慰剂组患者接受随访，中位数随访时间分别为５３７畅５ｄ和５５０ｄ。

随访发现，发生心血管事件在用药６周即出现，而不是过去认为的１８个月后。

停药后罗非昔布组和安慰剂组分别有５２例和３２例患者发生心血管事件。

时间持续１年，ＨＲ为１畅４［６］。

目前认为心脑血管不良事件是ＮＳＡＩＤｓ的类效应，在ＮＳＡＩＤｓ中，萘普生引起心血管事件的风险可能最低［７］。

对ＣＯＸ唱１抑制越多，其心脑血管不良事件越少，但上消化道不良反应越多；对ＣＯＸ唱２抑制越多，其上消化道不良反应越少，但心脑血管不良事件越多［８］。

其机制与血小板上ＣＯＸ唱１受抑制有关。

在有心脑血管高危因素人群如有缺血性心脏病或脑中风、高血压、高血脂、糖尿病或外周动脉疾病患者，使用ＮＳＡＩＤｓ应避免使用选择性ＣＯＸ唱２抑制剂，即使选择性ＣＯＸ唱２抑制剂和阿司匹林联合也不能降低心脑血管不良事件发生率，而萘普生可能是较好的选择之一［９］。

四、ＮＳＡＩＤｓ使用指南解读２００６年美国胃肠病学会有关ＮＳＡＩＤｓ使用共识认为［１０］，使用ＮＳＡＩＤｓ药物要掌握适应证和进行心血管和消化系统危险分层；限制用药时间和剂量；避免多种ＮＳＡＩＤｓ、ＮＳＡＩＤｓ加阿司匹林、ＮＳＡＩＤｓ加糖皮质激素联合使用；治疗已知的幽门螺杆菌（Ｈｐ）感染，但危险性一般的患者开始用ＮＳＡＩＤｓ前，也不必常规筛查Ｈｐ；对有胃肠高风险患者，使用ＮＳＡＩＤｓ要加用胃肠保护药，而ＰＰＩ为首选，ＮＳＡＩＤｓ加ＰＰＩ比单用非选择性ＮＳＡＩＤｓ更安全，米索前列醇保护胃肠黏膜有效但患者耐受性差，Ｈ２ＲＡ不能充分保护胃黏膜，并不能消除胃肠（ＧＩ）危险性，特别是有高ＧＩ风险的患者。

单用昔布类可降低ＧＩ风险，但可能伴心血管危险增加。

２００６年英国国立临床规范研究所和２００７年的国际处方指南也建议使用ＮＳＡＩＤｓ应进行心血管和消化系统危险分层，对于仅有胃肠道高风险患者，建议非选择性ＮＳＡＩＤｓ加胃肠道黏膜保护药或选择性ＣＯＸ唱２抑制剂；对于仅有心血管高风险患者，建议使用萘普生，如需合用阿司匹林可加ＰＰＩ保护胃肠黏膜；如同时有胃肠道和心血管高风险患者，建议使用萘普生加ＰＰＩ，如果此前有消化道出血，建议选择性ＣＯＸ唱２抑制剂加ＰＰＩ治疗［１１唱１２］。

２００８年美国风湿病学会指南提出：目前尚无充分的证据表明某种ＮＳＡＩＤｓ药物疗效优于其他ＮＳＡＩＤｓ，患者对一种ＮＳＡＩＤｓ反应不佳时，可以试用其他ＮＳＡＩＤｓ。

为减少ＮＳＡＩＤｓ毒副反应，使用ＮＳＡＩＤｓ剂量应尽可能小、时间应尽可能短，避免两种ＮＳＡＩＤｓ联用，避免与激素、阿司匹林联用，如果联用，则应加用ＰＰＩ或米索前列醇。

心血管危险增加是ＮＳＡＩＤｓ的类反应。

对高度心血管风险患者，如果联用阿司匹林和ＮＳＡＩＤｓ，应首先选择对乙酰氨基酚或萘普生。

如果患者服用低剂量阿司匹林预防心血管事件，应避免服用布洛芬。

因为阿司匹林与布洛芬之间有潜在的药物相互作用，会降低心血管保护作用。

如果患者有胃肠道出血的危险因素，在使用ＮＳＡＩＤｓ时应联用米索前列醇或ＰＰＩ以减小胃肠道出血的危险。

如果患者有肝肾功能不全，应避免服用ＮＳＡＩＤｓ。

患者在应用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝，有血小板减少症者应避免应用非选择性ＮＳＡＩＤｓ，因为它们可能增加出血的危险。

监测潜在的药物毒性作用还应包括全血细胞计数、肾功能、肝功能及血压［１３］。

尽管ＮＳＡＩＤｓ有众多的不良反应，但百年来ＮＳＡＩＤｓ已是缓解众多疾病的利器。

随着ＮＳＡＩＤｓ在更多领域的广泛应用，认识ＮＳＡＩＤｓ的作用和不良反应、综合评价其安全性是我们工作的重要内容。

我们需要更多循证医学的证据更全面地认识ＮＳＡＩＤｓ，科学理解ＮＳＡＩＤｓ使用指南，才能趋利避害，让ＮＳＡＩＤｓ更多造福人类。

参　考　文　献［１］　ＬａｎａｓＡ，ＢａｒｏｎＪＡ，ＳａｎｄｌｅｒＲＳ，ｅｔａｌ．Ｐｅｐｔｉｃｕｌｃｅｒａｎｄｂｌｅｅｄｉｎｇｅｖｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｏｆｅｃｏｘｉｂｉｎａ３唱ｙｅａｒｃｏｌｏｒｅｃｔａｌａｄｅｎｏｍａｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７，１３２（２）：４９０－４９７．［２］　ＧｒａｈａｍＤＹ，ＯｐｅｋｕｎＡＲ，ＷｉｌｌｉｎｇｈａｍＦＦ，ｅｔａｌ．Ｖｉｓｉｂｌｅｓｍａｌｌ唱ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａｌｉｎｊｕｒｙｉｎｃｈｒｏｎｉｃＮＳＡＩＤｕｓｅｒｓ．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２００５，３（１）：５５－５９．［３］　ＬａｉｎｅＬ，ＳｍｉｔｈＲ，ＭｉｎＫ，ｅｔａｌ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ：ｔｈｅｌｏｗｅｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎｏｎ唱ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ唱ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ．ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２００６，２４（５）：７５１－７６７．［４］　ＬｅｉｔｅＡＺ，ＳｉｐａｈｉＡＭ，Ｄａｍｉ本ｏＡＯ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅｏｎｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｏｘｉｄａｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙＮＳＡＩＤ：ａｎｅｗｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｇｕｔ，２００１，４８（２）：１６３－１６７．［５］　ＢｒｅｓａｌｉｅｒＲＳ，ＳａｎｄｌｅｒＲＳ，ＱｕａｎＨ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｏｆｅｃｏｘｉｂｉｎａｃｏｌｏｒｅｃｔａｌａｄｅｎｏｍａｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉａｌ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５２（１１）：１０９２－１１０２．［６］　ＢａｉｇｅｎｔＣ，ＰａｔｒｏｎｏＣ．ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＣＯＸ唱２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｗｈｅｒｅｄｏｗｅｇｏｆｒｏｍｈｅｒｅ？Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６５１）：１７１２－１７１３．［７］　ＭｃＧｅｔｔｉｇａｎＰ，ＨｅｎｒｙＤ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｉｅｓｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ２．ＪＡＭＡ，２００６，２９６（１３）：１６３３－１６４４．［８］　ＧｒｏｓｓｅｒＴ，ＦｒｉｅｓＳ，ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄＧＡ．ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＣＯＸ唱２ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００６，１１６（１）：４－１５．［９］　ＳｏｌｏｍｏｎＳＤ，ＭｃＭｕｒｒａｙＪＪ，ＰｆｅｆｆｅｒＭＡ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｅｌｅｃｏｘｉｂｉｎａｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｆｏｒｃｏｌｏｒｅｃｔａｌａｄｅｎｏｍａｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５２（１１）：１０７１－１０８０．［１０］　ＡｍｅｒｉｃａｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＷｉｌｃｏｘＣＭ，ＡｌｌｉｓｏｎＪ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎｔｈｅｕｓｅｏｆｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ唱ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｇｅｎｔｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ唱２ｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄａｓｐｉｒｉｎ．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２００６，４（９）：１０８２－１０８９．［１１］　ＳｃｈｅｉｍａｎＪＭ，ＦｅｎｄｒｉｃｋＡＭ．ＳｕｍｍｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆＮＳＡＩＤｔｈｅｒａｐｙ．Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３６９（９５７３）：１５８０－１５８１．［１２］　ＺｈａｎｇＷ，ＤｏｈｅｒｔｙＭ，ＬｅｅｂＢＦ，ｅｔａｌ．ＥＵＬＡＲｅｖｉｄｅｎｃｅｂａｓｅｄｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈａｎｄｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｐｏｒｔｏｆａＴａｓｋＦｏｒｃｅｏｆｔｈｅＥＵＬＡＲＳｔａｎｄｉｎｇＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｕｄｉｅｓＩｎｃｌｕｄｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＥＳＣＩＳＩＴ）．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ，２００７，６６（３）：３７７－３８８．［１３］　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙＡｄＨｏｃＧｒｏｕｐｏｎＵｓｅｏｆＳｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄＮｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅＮｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｕｓｅｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ：ａｎＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙｗｈｉｔｅｐａｐｅｒ．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００８，５９（８）：１０５８－１０７３．（收稿日期：２００９唱０８唱０３）（本文编辑：巨娟梅）本文文献标引格式：汪国生，李向培．非甾体抗炎药的再认识［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１０，４（２）：１４１－１４３．。