立卷审查技术标准--原料药.doc
CDE新药审评
【CDE新药审评】立卷审查工作操作办法、技术标准、判定办法【CDE新药审评】立卷审查工作操作办法、技术标准、判定办法，左下角阅读原文中有WORD版立卷审查工作总结、审查说明、原料药立卷审查标准、制剂立卷审查标准、立卷审查操作方法和结论判定标准。
为保证立卷审查的一致性和准确性，制定立卷审查操作方法：1）审查人员对照立卷审查标准的各个评价指标对申报资料进行逐条审查，根据申报资料是否提供相应内容和数据，将相应项目前面的“□”填为“■”；2）在“审查结论”栏统计重大缺陷项、较大缺陷项和一般缺陷项数量，并将各缺陷项目分类逐条列出；3）依据判定标准确定立卷审查结论；4）将申报资料和填写的立卷审查表格交由他人进行复核审查，如有争议应经集体讨论确定立卷审查结论。
立卷审查标准中标记★的项目为重大缺陷项，标记☆的项目为较大缺陷项, 标记△的项目为一般缺陷项。
具体填写方法和判定标准如下：（一）受理情况（S1.1/P1.1）1、按照受理通知书或申报资料封面上的信息填写药品名称、规格、受理号。
原料药如有同期申报的制剂，制剂如有同期申报的原料药、辅料、包材及其它规格，同时填写关联申请受理号。
制剂应填写申请阶段（P1.1.5）。
2、附加申请事项(S1.1.4/P1.1.6)：按《药品注册申请表》第5条的内容填写，如同时申请非处方药，则选择从“□ 无□非处方药□减或者免临床研究□其他”四个选项中选择“非处方药”，并将其前面的“□”变为“■”；如同时申请减或者免临床研究，则将“□减或者免临床研究”也变为“■减或者免临床研究”；如为其他申请事项，则在“■其他”栏中填写具体内容。
3、注册分类是否正确(P1.1.7/S1.1.5)：按照《药品注册管理办法》附件二中的有关分类要求，并在国家局网站上进行同品种查询，如符合化药注册分类6类的有关要求，则选“是”，如不符合，则选“否”。
注册类别不正确时需加以说明。
4、药品注册申请表、生产现场检查申请表、研制情况申报表：如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。
化学原料药立卷审查技术标准-质量研究部分
化学原料药立卷审查技术标准质量研究部分S4.质量研究与质量标准S4.1已收载标准情况 □中国药典 □国家药品标准 □进口药品注册标准 □USP□BP □EP□JP □其他S4.2有关物质与杂质谱分析S4.2有关物质与杂质谱分析 S4.2.1工艺来源杂质研究分析资料：□提供□物料 □中间体 □副产物 □其它□未提供★S4.2.2降解杂质研究分析资料：□提供□正常贮藏条件降解 □工艺过程降解□强制降解 □其它降解□未提供★S4.2.3与参比品的杂质谱对比研究资料 □提供 □未提供★S4.2.4超鉴定限杂质的定性研究和限度控制 □提供 □未提供★□无超限杂质S4.2.5分析方法研究与验证S4.2.5.1标准中分析方法的来源与筛选、优化过程 □提供 □未提供☆S4.2.5.2与ICH成员国药典/中国药典同品种标准方法的对比□提供 □未提供☆□未收载S4.2.5.3分析方法学验证□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★ S4.2.5.4杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料 □提供 □未提供☆ S4.2.6基因毒性杂质的研究与控制□研究并列入 □研究未列入△ □未研究★ □不适用S4.2.7标准中杂质的控制□控制□已知杂质 □特定未知杂质 □非特定杂质 □总杂质□未控制□提供依据 □未提供依据★S4.2.8杂质限度与已有最严格标准对比□相当或严格□宽松□提供依据 □未提供依据★□未比较已有最严格标准□可以获得☆ □不可获得S4.3□β－内酰胺类抗生素聚合物 S4.3.1是否进行聚合物研究 □是 □否★（注射用和青霉素类原料药）S4.3.2方法学研究与验证资料□提供□基本全面 □缺项较多☆□未提供★S4.3.3是否与原研产品进行了聚合物含量水平对比考察□是含量水平 □不高于原研 □高于原研△□否☆S4.4□ 残留溶剂 S4.4.1溶剂使用情况:□使用了I类溶剂□精制步骤使用了II类溶剂□其它步骤使用了II类溶剂□精制使用了有机溶剂□使用了其它无类别溶剂列入质量标准的残留溶剂:□研究并列入□研究未列入△ □未研究★□研究并列入□研究未列入△ □未研究★□研究并列入□研究未列入 □未研究☆□研究并列入□研究未列入△ □未研究☆□研究并列入□研究未列入 □未研究△ S4.4.2方法学验证□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.4.3残留溶剂限度确定的依据 □提供 □未提供△S4.5□ 金属杂质 S4.5.1金属使用情况:□1类金属□1A( Pt、Pd)□1B（Ir、Rh、Ru、Os）□1C（Mo、Ni、Cr、V）S4.5.1.1列入质量标准的金属杂质□研究并列入□研究未列入□未研究☆S4.5.1.2所用分析方法 :□重金属检查□电感耦合等离子色谱法□原子吸收光谱法□其它S4.5.1.3方法学验证□提供□全面□缺项较多 △□未提供☆S4.5.2 □2类金属□3类金属□研究并列入□研究未列入□未研究△S4.6含量测定 S4.6.1标准中分析方法的来源与筛选优化□提供 □未提供△S4.6.2与ICH成员国药典/中国药典标准方法的对比□提供 □未提供△ □未收载 S4.6.3分析方法学验证资料□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.6.4与已收载最严格标准的比较□相当或严格□宽松 □提供依据 □未提供依据☆□未比较已收载最严格标准 □可以获得☆ □不可获得S4.7其他关键质量属性 S4.7.1□试验项目S4.7.2提供了分析方法的来源与筛选优化过程S4.7.3分析方法学验证S4.7.4与ICH成员国药典/中国药典标准的对比□提供 □未提供△□提供 □未提供△□提供□相当或严格□宽松□提供依据 □未提供依据△□未提供△ □未收载S4.8质量标准 是否提供与已收载最严格标准的对比□提供 □未提供△S4.9标准物质 S4.9标准物质 S4.9.1□中检院对照品□国外法定对照品标签/样品照片/说 明 书□提供 □未提供△S4.9.2□试剂公司商品：公司名称S4.9.2.1结构确证资料□提供 □未提供△S4.9.2.2标定赋值资料□提供 □未提供△□不适用S4.9.3□自行或委托制备S4.9.3.1制备工艺资料□提供 □未提供△S4.9.3.2结构确证资料□提供 □未提供△S4.9.3.3 标定赋值资料□提供 □未提供△□不适用S5.稳定性研究S5.1影响因素试验：批量： □未提供△是否裸样： □是 □否☆ □未提供△S5.2加速试验与长期试验：S5.2.1是否市售包装：□是 □否★ □未提供☆批次： 批 批量：1. 2. 3. □未提供△ □批量过小★S5.2.2加速试验条件： □ 40℃±2℃/RH 75%±5%□其他 ℃/RH % 是否提供依据 □是 □否☆稳定性考察时间： □＜6月★ □6月 □其他S5.2.3中间试验（30℃±2℃/RH65%±5%）：□提供稳定性考察时间： □＜6月★ □6月 □12月 □其他□不适用S5.2.4长期试验条件：□25℃ ±2℃/RH 60 ±10%□其他 ℃/RH % 是否提供依据 □是 □否☆ 稳定性考察时间： □＜6月★ □6月 □9月 □12月 □18月 □24月 □其他S5.2.5是否缺乏重要质量考察指标 □是★未考察项目 □否S5.2.6长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化 □是★ □否S5.2.7长期试验是否出现超鉴定限杂质 □是□进行定性研究□未进行定性研究★ □否S5.3有关物质相关图谱 □提供 □部分提供△ □未提供★S5.4含量测定相关图谱 □提供或部分提供 □未提供△ □不适用。
原料药检查条款
附录2：原料药第一章 范围第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条 原料药的生产起始点必须符合注册批准要求。
第二章 厂房与设施第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。
第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章 设备第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条 难以清洁的设备或部件应专用。
第十条 设备的清洁1．同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2．非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3．对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章 验证第十二条 关键的质量属性和工艺参数通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定关键工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1．确定产品的关键质量属性；2．确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数；3．确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
化学药品审评技术标准及中药相关终板
❖ 特殊安全性试验包括局部刺激性试验、过敏性试验 和溶血性试验，用于评价药物经非口服途径使用， 对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/ 或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。也 应关注辅料和杂质等带来的安全性问题。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
❖ 单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有 药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产 品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
❖ 研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注 册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食 品药品监督管理局批准。
❖ 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件， 包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、 原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、 《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、 供货协议等的复印件。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
三 原料药生产工艺、制剂处方和工艺
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
❖ 合理性：原料药生产工艺，制剂处方和工艺 ❖ 可行性：规模化生产
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（一）原料药Biblioteka 原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制 备和结构确证研究的技术指导原则》。 1. 为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生 产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控 制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量 控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工 艺参数的选择、优化和控制等。
经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷， 无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评 价的。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
立卷审查标准介绍
•主要内容–立卷审查–立卷审查标准–申请表填写需要特别注意的事项•立卷审查–什么是立卷审查•立卷审查指按照立卷审查标准对申报资料进行审查,对申报资料进入技术审评环节的完整性、合规性、一致性进行判断的过程。
立卷审查不对产品的安全性、有效性评价的合理性、充分性进行分析，亦不对产品风险受益比进行判定。
•就是受理，对应法规中行政受理的环节。
依照《医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第4号）》（以下简称《办法》）中行政受理的相关要求开展，时限为5个工作日。
–与技术审评的关系•立卷主要解决：适用的交没交，资料是不是合规，交的资料和申请的事项是不是一致•审评解决：交的资料能不能证明安全有效/受益大于风险•各立卷审查问题通过规范描述、增加备注等方式明确了尺度，与技术审评要求进行了区分。
•立卷审查–审查人员：•审评部、临床与生物统计部–立卷审查基本定位•服务–审评一次发补，不合格退审–背着抱着一样沉–建议自查•对于立卷审查标准中的问题，若在立卷审查环节未能做出充分判断，导致不应通过立卷审查环节的申报资料通过了立卷审查，在技术审评环节，仍可对立卷审查标准中的问题提出补正意见。
•立卷审查–立卷审查的适用范围：•立卷审查适用于复杂注册申请事项，即产品注册申请和复杂许可事项变更申请。
•复杂许可事项变更的判定准则（注册申请表中包含）–复杂、简单划分主要为了配合中心机构和流程调整–为了方便判断，只将少量项目划分为简单变更•立卷审查标准–为什么要设定立卷审查标准•配合电子申报，调整并明确了受理标准–立卷审查标准设定依据•注册管理办法，说明书管理办法，43、44号等公告，GCP，通知，指导原则（临床评价、临床试验设计、认可境外临床数据、软件等）等等•参考电子申报格式•明确审评基本关注问题•立卷审查标准的明确，未提高任何法规、规定的要求，不提高任何技术审评的要求•立卷审查标准–立卷审查标准编写过程•7稿•中心内部征求意见、试填、公开征求意见•多次多部门范围内研讨•中心办公会定稿–主要内容•医疗器械、IVD•产品注册立卷审查标准、变更注册立卷审查标准、临床立卷审查用表•产品注册和变更注册立卷审查标准主要内容：–相关说明、使用说明、信息/结论、基本审查问题、总体审查问题、适用的注册审查指导原则和强制性标准识别、立卷审查问题•临床立卷审查用表：–免临床目录路径、同品种路径、临床试验路径•申请表填写需要特别注意的事项–分类编码–临床评价路径–变更情形–注册单元划分–联系人手机号（一定填写准确了，联系用，会发短信）–申请表附的word文件会用于出报告，有的信息会用于注册证及其附件，应与电子申报中PDF保持一致结尾页2附件11.为确保医疗器械产品注册项目立卷审查工作的规范开展，制定本审查标准。
药品GMP检查指南原料药(新版)
机构与人员药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。
二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。
三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。
其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。
四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。
五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。
检查组应调查取证并详细记录。
六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。
严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。
一、机构与人员*0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。
看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。
1．有企业的组织机构图。
1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。
1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。
1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。
2．岗位职责。
2．1制定了各级领导的岗位职责。
2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。
2．3制定了各岗位的岗位职责。
2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。
0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。
化学原料药立卷审查技术标准-质量研究部分
化学原料药立卷审查技术标准-质量研究部分化学原料药立卷审查技术标准质量研究部分S4.质量研究与质量标准S4.1已收载标准情况□中国药典□国家药品标准□进口药品注册标准□USP□BP □EP□JP □其他S4.2有关物质与杂质谱分析S4.2有关物质与杂质谱分析 S4.2.1工艺来源杂质研究分析资料：□提供□物料□中间体□副产物□其它□未提供★S4.2.2降解杂质研究分析资料：□提供□正常贮藏条件降解□工艺过程降解□强制降解□其它降解□未提供★S4.2.3与参比品的杂质谱对比研究资料□提供□未提供★S4.2.4超鉴定限杂质的定性研究和限度控制□提供□未提供★□无超限杂质S4.2.5分析方法研究与验证S4.2.5.1标准中分析方法的来源与筛选、优化过程□提供□未提供☆S4.2.5.2与ICH成员国药典/中国药典同品种标准方法的对比□提供□未提供☆□未收载S4.2.5.3分析方法学验证□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★ S4.2.5.4杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料□提供□未提供☆ S4.2.6基因毒性杂质的研究与控制□研究并列入□研究未列入△ □未研究★ □不适用S4.2.7标准中杂质的控制□控制□已知杂质□特定未知杂质□非特定杂质□总杂质□未控制□提供依据□未提供依据★S4.2.8杂质限度与已有最严格标准对比□相当或严格□宽松□提供依据□未提供依据★□未比较已有最严格标准□可以获得☆ □不可获得S4.3□β－内酰胺类抗生素聚合物S4.3.1是否进行聚合物研究□是□否★（注射用和青霉素类原料药）S4.3.2方法学研究与验证资料□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.3.3是否与原研产品进行了聚合物含量水平对比考察□是含量水平□不高于原研□高于原研△□否☆S4.4□ 残留溶剂 S4.4.1溶剂使用情况:□使用了I类溶剂□精制步骤使用了II类溶剂□其它步骤使用了II类溶剂□精制使用了有机溶剂□使用了其它无类别溶剂列入质量标准的残留溶剂:□研究并列入□研究未列入△ □未研究★□研究并列入□研究未列入△ □未研究★□研究并列入□研究未列入□未研究☆□研究并列入□研究未列入△ □未研究☆□研究并列入□研究未列入□未研究△ S4.4.2方法学验证□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.4.3残留溶剂限度确定的依据□提供□未提供△S4.5□ 金属杂质 S4.5.1金属使用情况:□1类金属□1A( Pt、Pd)□1B（Ir、Rh、Ru、Os）□1C（Mo、Ni、Cr、V）S4.5.1.1列入质量标准的金属杂质□研究并列入□研究未列入□未研究☆S4.5.1.2所用分析方法 :□重金属检查□电感耦合等离子色谱法□原子吸收光谱法□其它S4.5.1.3方法学验证□提供□全面□缺项较多△□未提供☆S4.5.2 □2类金属□3类金属□研究并列入□研究未列入□未研究△S4.6含量测定 S4.6.1标准中分析方法的来源与筛选优化□提供□未提供△S4.6.2与ICH成员国药典/中国药典标准方法的对比□提供□未提供△ □未收载 S4.6.3分析方法学验证资料□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.6.4与已收载最严格标准的比较□相当或严格□宽松□提供依据□未提供依据☆□未比较已收载最严格标准□可以获得☆ □不可获得S4.7其他关键质量属性S4.7.1□试验项目S4.7.2提供了分析方法的来源与筛选优化过程S4.7.3分析方法学验证S4.7.4与ICH成员国药典/中国药典标准的对比□提供□未提供△□提供□未提供△□提供□相当或严格□宽松□提供依据□未提供依据△□未提供△ □未收载S4.8质量标准是否提供与已收载最严格标准的对比□提供□未提供△S4.9标准物质 S4.9标准物质 S4.9.1□中检院对照品□国外法定对照品标签/样品照片/说明书□提供□未提供△S4.9.2□试剂公司商品：公司名称S4.9.2.1结构确证资料□提供□未提供△S4.9.2.2标定赋值资料□提供□未提供△□不适用S4.9.3□自行或委托制备S4.9.3.1制备工艺资料□提供□未提供△S4.9.3.2结构确证资料□提供□未提供△S4.9.3.3 标定赋值资料□提供□未提供△□不适用S5.稳定性研究S5.1影响因素试验：批量：□未提供△是否裸样：□是□否☆ □未提供△S5.2加速试验与长期试验：S5.2.1是否市售包装：□是□否★ □未提供☆批次：批批量：1. 2. 3. □未提供△ □批量过小★S5.2.2加速试验条件：□ 40℃±2℃/RH 75%±5%□其他℃/RH % 是否提供依据□是□否☆稳定性考察时间：□＜6月★ □6月□其他S5.2.3中间试验（30℃±2℃/RH65%±5%）：□提供稳定性考察时间：□＜6月★ □6月□12月□其他□不适用S5.2.4长期试验条件：□25℃ ±2℃/RH 60 ±10%□其他℃/RH % 是否提供依据□是□否☆ 稳定性考察时间：□＜6月★ □6月□9月□12月□18月□24月□其他S5.2.5是否缺乏重要质量考察指标□是★未考察项目□否S5.2.6长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化□是★ □否S5.2.7长期试验是否出现超鉴定限杂质□是□进行定性研究□未进行定性研究★ □否S5.3有关物质相关图谱□提供□部分提供△ □未提供★S5.4含量测定相关图谱□提供或部分提供□未提供△ □不适用。
原料药立卷审查英文版
□Yes□No▲
□Yes□No▲
□Completely Provided□Partially provided/Not provided▲
S2.7Pilot Scale□Not provided△
Manufacturer:
□Not provided
S1.7Certificates of Packing Materials
S1.7.1 Copies of approval documents of the primary packing materials
□Provided□Not provided△
S1.7.2 Specifications of the primary packing materials
□Provided□Not provided△
S1.8Justification
Whether or not provided reasonable justifications for the development of the generics
□Provided□Not provided▲
S4.2.5.2 Comparison between Pharmacopeia of ICHmember country and with Ch.P
□Provided□Not provided▲
□Not Recorded
S4.2.5.3Analytical Method Validation
□Yes□No★
S1.10.2Whether or not conducted comparison study with imported originator or localized manufactured originator
原料药申报技术要求
——药学部分 ——药学部分
2010年10月 2010年10月
原料药
——指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获 指通过化学合成、 指通过化学合成 得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物 得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的， 制剂的活性成分，简称 制剂的活性成分，简称API（Active Pharmaceutical Ingredient） （ ） 《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的， 药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的， 研究用原料药必须具有药品批准文号、 进口药品注册证》或者《 研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医 药产品注证》 且必须通过合法的途径获得。 药产品注证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药 品批准文号、 进口药品注册证》或者《医药产品注册证》 品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须 经国家食品药品监督管理局批准。 经国家食品药品监督管理局批准。
原料药要经过SFDA审批 原料药要经过SFDA审批 获得注册证后方可生产销售
原料药
原料药涉及的注册分类
1.未在国内外上市销售的药品 未在国内外上市销售的药品 1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但 已在国外上市销售的制剂及其原料药， 或改变该制剂的剂型 或改变该制剂的剂型， 已在国外上市销售的制剂及其原料药 不改变给药途径的制剂； 不改变给药途径的制剂； 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 改变已上市销售盐类药物的酸根 ）， 其药理作用的原料药及其制剂 其药理作用的原料药及其制剂 原料药 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 已有国家药品标准的原料药或者制剂 已有国家药品标准的原料药
原药(助剂)检验
水不溶物
称取10g试样（精确至0.01g），放入锥形瓶中， 键入100mL水溶液，振摇使试样溶解立刻通过已恒重 （精确至0.0002g）的坩埚过滤，再用60mL水，分三 次洗涤锥形瓶，抽滤。将坩埚置于烘箱中干燥2h，取 出置于干燥器中冷却，称量（精确至0.0002g）. 试样中水不溶物w2（%）计算： w2=m1-mo/m×100 m1---试样和称量瓶烘干前的质量，单位g m2---试样和称量瓶烘干后的质量，单位g m-----式样的质量，单位为g；
丙酮不溶物的测定
将玻璃砂芯坩埚洗净、烘干恒重（精确至0.0002g） 后，装在500mL洗滤瓶上。用感量为0.1g 的天平，在烧 杯中称取50g试样和50g丙酮，会和均匀，全部转移到坩 埚中，在真空下抽滤，用100mL丙酮分3次洗涤坩埚，在 多抽5min。将坩埚取下，放在110C烘箱中烘至恒重(精 确至0.0002g）。试样中丙酮不溶物质量百分数X3，按式 计算: X3=m1-m0/m×100 m0-------恒重后砂芯坩埚质量g; m1-------恒重后坩埚和丙酮不容物的总质量g; m--------称样量g;
四、原辅材料采样报告： 原辅材料采样报告： 采样报告至少应包括以下内容(根据采样不同目的可增加内 容)： 1) 生产厂(公司)名称和地址；2) 产品名称(有效成分含量十 中文通用名称)；3) 生产日期或(和)批号；4)执行标准(生产和抽 样检验)；5) 产品等级；6) 产品总件数和每件中包装瓶(袋)的数 量和净含量；7) 采样件数；8) 采样方法；9) 采样地点；10 )采 样日期；11)其他说明；12 )采样人姓名(签字)；13) 采样产品 生产、销售或拥有者代表姓名(签字)。 每份样品应有采样报告，采样报告一式数份，采样方应保 存一份。
原材料检验技术标准
郁秀峰
3
2023-9-18
“PTA样品由检查员对每批样品进行随机取样”
更改为“PTA样品由检查员对每个整体货柜进行随机取样”
孙信玲
郁秀峰
江苏恒力化纤股份有限企业
文件名称
文献编号
HLZY36-001
版本号
D/1
原材料检查技术原则
页 次
2/4
受控状态
1 范围
化验室对进厂原辅料进行检查分析，为此制定本技术原则。该原则合用于生产用原辅料旳进货检查。原辅料重要包括：PTA（PTA）、乙二醇(EG)、二甘醇(DEG)、重油（FO）、二氧化钛(TiO2)和催化剂三醋酸锑。
铁含量
HLZY36-021二甘醇铁含量试验措施
≤2mg/kg
4.4 重油质量指标
检测项目
检测措施
控制指标
密度（20℃）
HLZY36-027石油产品密度试验措施
≤0.988g/cm3
运动粘度（50℃）
HLZY36-024石油产品运动粘度试验措施
≤178mm2/s
硫含量
HLZY36-028石油产品硫含量试验措施
刘志立
核准
刘志立
日期
2023.9.18
日期
2023.9.18
日期
2023.9.18
文件名称
文献编号
HLZY36-001
版本号
D/1
原材料检查技术原则
页次
3/4
受控状态
检测项目
检测措施
控制指标
水份
HLZY36-003PTA水份试验措施
≤0.1%
b值
HLZY36-007PTAb值试验措施
≤2.5
色相
原料药立卷审查技术标准
S3.2是否对自制杂质对照品的结构进行了研究
□是□否☆□不适用
S3.3结构确证样品是否提供纯度数据
S3.4精制工艺是否与产品工艺一致
□是□否△
□是□否□未说明△
S3.5是否提供元素组成研究信息
□是□否△
S3.6是否提供平面结构研究信息
红外□是□否★
紫外□是□否△
核磁□是□否★
质谱□是□否★
□提供
□起始物料□中间体□副产物□其它
□未提供★
S4.2.2降解杂质研究分析资料：
□提供
□正常贮藏条件降解□工艺过程降解
□强制降解（详尽阐述……）
□其它降解
□未提供★
S4.2.3与参比品的杂质谱对比研究资料
□提供□未提供★
S4.2.4超鉴定限杂质的定性研究和限度控制
□提供□未提供★□无超限杂质
S4.2.5分析方法研究与验证
□相当或严格
□宽松
□提供依据□未提供依据★
□未比较
已有最严格标准□可以获得☆□不可获得
S4.3□
β－内酰胺类抗生素聚合物
S4.3.1是否进行聚合物研究
□是□否★（注射用和青霉素类原料药）
S4.3.2
方法学研究与验证资料
□提供
□基本全面□缺项较多☆
□未提供★
S4.3.3是否与原研产品进行了聚合物含量水平对比考察
□是★□否
S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药
□是★□否
□不适用（原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药的情况）
S2.3I类溶剂的使用是否是必须的
□是□否★□不适用
S2.4起始原料（为何对起始物料进行这么严格的要求？还是“扣杂质”的表现：怕所建立的色谱条件漏检了终产品中含量超过鉴定限的杂质？其实，不会有漏检。详细阐述……）
3.2.S.4原料药的质量控制修改版
. - - 3.2.S原料药13.2.S.4 原料药的质量控制13.2.S.4.1质量标准13.2.S.4.2分析方法123.2.S4.3分析方法的验证283.2.S.4.4批检验报告1243.2.S.4.5质量标准制定依据1283.2.S原料药3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1 质量标准表3.2.S.4.1-1 原料药质量标准. 可修编-. 可修编-. 可修编-. 可修编-临床研究用药品质量标准草案他达拉非TadalafeiTadalafil3C22H19N3O4389.40本品为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-(亚甲基二氧)苯基]吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。
按干燥品计算，含C22H19N3O4应为98.0%~102.0%。
【性状】本品为白色至类白色粉末；无臭无味。
在N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中易溶，略溶于四氢呋喃和乙二醇单甲醚，微溶于甲醇和乙腈，极微溶解于乙醇和异丙醇，在正己烷、正庚烷和水中不溶。
比旋度取本品，精密称定，加二甲亚砜溶解并定容稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为+78°~+84°。
【鉴别】（1）取本品，加0.1%三氟乙酸水溶液-乙腈（1:1）制成每1 ml中约含10 μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录Ⅳ A)测定，在221 nm、284 nm和291nm的波长处有最大吸收。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
【检查】有关物质取本品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）溶解并定容稀释制成每1 ml中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；取他达拉非对照品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）配制成每1 ml中约含0.4μg的溶液，作为对照溶液。
《化学原料药受理审查指南》
化学原料药受理审查指南（试行）目录一、适用范围 (1)二、受理部门 (1)三、资料基本要求 (1)（一）登记表的整理 (1)（二）登记资料的整理 (2)四、形式审查要点 (2)（一）光盘审查要点 (2)（二）登记事项审查要点 (2)（三）登记表审查要点 (3)（四）登记资料审查要点 (4)（五）其他提示 (6)五、受理审查决定 (7)（一）受理 (7)（二）补正 (7)（三）不予受理 (7)（四）受理流程图 (8)六、其他 (8)七、附件 (8)化学原料药受理审查指南（试行）本指南基于现行法律法规要求制定，对于指南中未涵盖或未明确的受理事宜，申请人可与受理部门进行沟通。
后续将根据相关法律法规等文件要求适时更新。
一、适用范围化学原料药上市申请。
二、受理部门由国家药品监督管理局药品审评中心受理。
三、资料基本要求按照《药品注册管理办法》、《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》、《化学药品注册分类及申报资料要求》的规定，提供符合要求的登记资料。
登记资料应根据现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式整理，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。
登记资料应为电子版并使用可记录档案级光盘作为载体。
（一）登记表的整理《原料药登记表》、《小型微型企业收费优惠申请表》（如适用）应提供原件扫描版，填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。
登记表数据核对码应与在线提交的登记表核对码一致。
登记表各页边缘应加盖申请人或注册代理机构骑缝章。
（二）登记资料的整理1套完整光盘资料（含登记表）装入档案袋中，光盘盒及档案袋应加贴封面并盖章。
登记资料的格式应符合《化学原料药登记资料格式体例与整理规范》。
四、形式审查要点（一）光盘及文件格式审查要点光盘外观清洁无划痕并保持完整，光盘表面未粘贴标签。
立卷审查操作方法和结论判定标准
附件三立卷审查操作方法和结论判定标准为保证立卷审查的一致性和准确性，制定立卷审查操作方法：1）审查人员对照立卷审查标准的各个评价指标对申报资料进行逐条审查，根据申报资料是否提供相应内容和数据，将相应项目前面的“□”填为“■”；2）在“审查结论”栏统计重大缺陷项、较大缺陷项和一般缺陷项数量，并将各缺陷项目分类逐条列出；3）依据判定标准确定立卷审查结论；4）将申报资料和填写的立卷审查表格交由他人进行复核审查，如有争议应经集体讨论确定立卷审查结论。
立卷审查标准中标记★的项目为重大缺陷项，标记☆的项目为较大缺陷项, 标记△的项目为一般缺陷项。
具体填写方法和判定标准如下：一、综合研究情况与法规要求(S1/P1)（一）受理情况（S1.1/P1.1）1、按照受理通知书或申报资料封面上的信息填写药品名称、规格、受理号。
原料药如有同期申报的制剂，制剂如有同期申报的原料药、辅料、包材及其它规格，同时填写关联申请受理号。
制剂应填写申请阶段（P1.1.5）。
2、附加申请事项(S1.1.4/P1.1.6)：按《药品注册申请表》第5条的内容填写，如同时申请非处方药，则选择从“□ 无□非处方药□减或者免临床研究□其他”四个选项中选择“非处方药”，并将其前面的“□”变为“■”；如同时申请减或者免临床研究，则将“□减或者免临床研究”也变为“■减或者免临床研究”；如为其他申请事项，则在“■其他”栏中填写具体内容。
3、注册分类是否正确(P1.1.7/S1.1.5)：按照《药品注册管理办法》附件二中的有关分类要求，并在国家局网站上进行同品种查询，如符合化药注册分类6类的有关要求，则选“是”，如不符合，则选“否”。
注册类别不正确时需加以说明。
4、药品注册申请表、生产现场检查申请表、研制情况申报表：如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。
（二）审查情况（S1.2/P1.2）1、省局审查意见表、研制现场核查报告、生产现场检查报告：如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。
原料检验标准
1•目的
规范质检人员进行原料检验的操作流程以及明确原料的允收标准。
2 •适用范围
品质部原料检验人员以及到仓的所有原料。
3.主要内容
3.1原料检验操作流程
3.1.1原料到仓，待仓库管理员将入仓的原料盘点完并核实正确后，质检员接到《原料来料通知单》后进行取样。
3.1.2核对所到的原料是否与COA上的相符，主要是核对COA上原料名称和批号是否与所到的原料相同，还要核对原料的数量、重量和外包装是否完好。
3.1.3取样时要先对所取样品的周围环境进行消毒，对于桶装的原料，要桶的开口处进行酒精擦拭，同时利用酒精喷壶以桶的开口处为中心，对着开口处50cm周围的环境进行酒精喷洒消毒；对于袋装的原料，不需进行酒精的擦拭而直接对周围环境进行酒精喷洒消毒。
3.1.4取样时要根据原料来的数量、重量、价格、留样以及原料检验标准所要求测试的项目来决定取样的量。
具体参照《取样管理程序》。
3.1.5取样完后将所取的原料封好，放回原处，注意周围的卫生。
3.1.6检测原料根据不同的原料的检验标准所要求的项目进行检测。
3.3原料检验标准：
3.3.1抽样规定：对到仓的每一生产批号的原料进行批检，抽检要根据实际
需要随机抽取有代表性样品。
并且参照供应商提供的COA勺数据。
注：带*的检
验顶目参考原料出厂检验报告。
3.3.2原料包装检验标准
4.相关表单
4.1《进料检验记录》。
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- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
( Pt、Pd)
□1B
（Ir、Rh、Ru、Os）
□1C
（Mo、Ni、Cr、V）
S4.5.1.1列入质量标准的金属杂质
□研究并列入
□研究未列入
□未研究☆
S4.5.1.2所用分析方法:
□重金属检查
□电感耦合等离子色谱法
□原子吸收光谱法
□其它
S4.5.1.3方法学验证
□提供
□全面□缺项较多△
□未提供☆
□是□否□不适用
S1.10.2.5进行了影响因素试验的对比研究
□是□否□不适用
S1.10.2.6进行了加速6月、长期12月的对比研究（PDA）
□是□否□不适用
S1.10.3采用的参比品为：
□国外原研产品/原研本地化产品
□ICH成员国仿制药
□其他企业产品
标签/样品照片□提供□未提供△
S2.工艺研究
S2.1是否为粗品精制制备原料药
□是□否☆
□是□否☆□不适用
□是□否☆□不适用
S4.质量研究与质量标准
S4.1已收载标准情况
□中国药典□国家药品标准
□进口药品注册标准□USP
□BP□EP
□JP□其他
S4.2
有关
物质与杂质谱分析
S4.2.1工艺来源杂质研究分析资料：
□提供
□物料□中间体□副产物□其它
□未提供★
S4.2.2降解杂质研究分析资料：
□是★□否
S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药
□是★□否
□不适用（原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药的情况）
S2.3I类溶剂的使用是否是必须的
□是□否★□不适用
S2.4
起始原料
2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺
□全部提供□部分提供/未提供☆
2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准
□相当或严格
□宽松□提供依据□未提供依据☆
□未比较
已收载最严格标准□可以获得☆□不可获得
S4.7其他关键质量属性
S4.7.1□试验项目
S4.7.2提供了分析方法的来源与筛选优化过程
S4.7.3分析方法学验证
S4.7.4与ICH成员国药典/中国药典标准的对比
□提供□未提供△
□提供□未提供△
□提供
□相当或严格
□全部提供□部分提供/未提供☆
2.4.3是否对重要起始物料进行了杂质谱分析
□全部提供□部分提供/未提供☆
2.4.4是否对重要起始物料的内控标准进行了方法验证
□全部提供□部分提供/未提供☆
S2.5生产工艺和过程控制
2.5.1是否提供了中试以上规模的生产工艺，包括反应物料的投料量、工艺参数和收率
2.5.2是否提供工艺路线的选择依据（实验依据和/或文献依据）
S4.9.2.2标定赋值资料□提供□未提供△
□不适用
S4.9.3□自行或委托制备
S4.9.3.1制备工艺资料□提供□未提供△
S4.9.3.2结构确证资料□提供□未提供△
S4.9.3.3标定赋值资料□提供□未提供△
□不适用
S5.稳定性研究
S5.1影响因素试验：
批量：□未提供△
是否裸样：□是□否☆□未提供△
□是★
□否
S5.2.7长期试验是否出现超鉴定限杂质
□是
□进行定性研究
□未进行定性研究★
□否
S5.3有关物质相关图谱
□提供□部分提供△□未提供★
S5.4含量测定相关图谱
□提供或部分提供□未提供△
□不适用
S6.其他
S6.1研究数据及图谱真实性□无□有★发现的问题：
S6.2包材依据是否提供□是□否△
审查结论
S4.5.2□2类金属
□3类金属
□研究并列入
□研究未列入
□未研究△
S4.6含量测定
S4.6.1标准中分析方法的来源与筛选优化
□提供□未提供△
S4.6.2与ICH成员国药典/中国药典标准方法的对比
□提供□未提供△□未收载
S4.6.3分析方法学验证资料
□提供
□基本全面
□缺项较多☆
□未提供★
S4.6.4与已收载最严格标准的比较
□是□否（如有）☆□不适用（如无）
（CDE公布的已过量申报品种□是☆）
S1.10.2.1进行了破坏试验的对比研究
□是□否□不适用
S1.10.2.2进行了破坏试验的LC-MS研究
□是，因破坏前杂质太小□否□不适用
S1.10.2.3进行了LC-MS研究
□是□否，因破坏前杂质太小□不适用
S1.10.2.4进行了0月对比研究（混合前后，PDA）
□提供
□未提供△
S1.5特殊管理药品
麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品及放射性药品研制立项批复文件
□提供□未提供△
□不适用（非特药）
S1.6原研药物基本情况
□提供
上市国家：
□上市/□国内首次进口时间：
生产企业名称：
□未提供
S1.7药包材证明性文件
S1.7.1直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件
□研究并列入□研究未列入△□未研究★
□研究并列入□研究未列入□未研究☆
□研究并列入□研究未列入△□未研究☆□研究并列入□研究未列入□未研究△
S4.4.2方法学验证
□提供
□基本全面
□缺项较多☆
□未提供★
S4.4.3
残留溶剂限度确定的依据
□提供□未提供△
S4.5□
金属杂质
S4.5.1金属使用情况:
□1类金属
S3.2是否对自制杂质对照品的结构进行了研究
□是□否☆□不适用
S3.3结构确证样品是否提供纯度数据
S3.4结构确证样品精制工艺是否与产品工艺一致
□是□否△
□是□否□未说明△
S3.5是否提供元素组成研究信息，数据是否符合规定（≤0.3%）
□是□否△
S3.6是否提供平面结构研究信息
红外□是□否★
紫外□是□否△
□未控制
□提供依据□未提供依据★
S4.2.8杂质限度与已有最严格标准对比
□相当或严格
□宽松
□提供依据□未提供依据★
□未比较
已有最严格标准□可以获得☆□不可获得
S4.3□
β－内酰胺类抗生素聚合物
S4.3.1是否进行聚合物研究
□是□否★（ห้องสมุดไป่ตู้射用和青霉素类原料药）
S4.3.2
方法学研究与验证资料
□提供
□基本全面□缺项较多☆
□未提供★
S4.3.3是否与原研产品进行了聚合物含量水平对比考察
□是
含量水平□不高于原研□高于原研△
□否☆
S4.4□
残留溶剂
S4.4.1溶剂使用情况:
□使用了I类溶剂
□精制步骤使用了II类溶剂
□其它步骤使用了II类溶剂
□精制使用了有机溶剂
□使用了其它无类别溶剂
列入质量标准的残留溶剂:
□研究并列入□研究未列入△□未研究★
S1.7.2直接接触药品的包装材料和容器执行标准
□提供□未提供△
□提供□未提供△
S1.8立题合理性
是否属于明确的立题不合理情况
□是★□否
S1.9临床批件要求的补充研究资料□提供□未提供△□不适用
S1.10参比品（原料药或制剂）
S1.10.1是否与参比品进行对比研究
□是□否★
S1.10.2是否与已进口的原研产品/原研本地化产品进行比较
S1.3证明性文件
备注
S1.3.1《企业法人营业执照》
□提供□未提供△
S1.3.2《药品生产许可证》范围是否包含本品
□是□否△
《药品GMP证书》是否与申报原料类别一致
□是□否△
如头孢、抗生素、普通原料药
S1.3.3《药物临床试验批件》
□提供□未提供△□不适用
S1.4专利情况
药物在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明
立卷审查技术标准----原料药
S1.综合研究情况与法规要求
S1.1受理情况
S1.1.1药品名称
S1.1.2受理号
S1.1.3关联申请受理号
S1.1.4附加申请事项
□无□非处方药□减或者免临床研究□其他
S1.1.5注册类别是否正确
□是□否★
S1.1.6药品注册申请表
□提供
□未提供△
S1.1.7生产现场检查申请表
□提供
□正常贮藏条件降解□工艺过程降解
□强制降解□其它降解
□未提供★
S4.2.3与参比品的杂质谱对比研究资料
□提供□未提供★
S4.2.4超鉴定限杂质的定性研究和限度控制
□提供□未提供★□无超限杂质
S4.2.5分析方法研究与验证
S4.2.5.1标准中分析方法的来源与筛选、优化过程
□提供□未提供☆
S4.2.5.2与ICH成员国药典/中国药典同品种标准方法的对比
□宽松
□提供依据□未提供依据△
□未提供△□未收载
S4.8质量标准
是否提供与已收载最严格标准的对比
□提供□未提供△
S4.9标准物质
S4.9.1
□中检院对照品
□国外法定对照品（EP/BP/USP）
标签/样品照片/说明书
□提供□未提供△
S4.9.2
□试剂公司商品：
公司名称
S4.9.2.1结构确证资料□提供□未提供△
□提供
□未提供△
S1.1.8研制情况申报表
□提供
□未提供△
S1.2审查情况
S1.2.1省局审查意见表