药物分析-第六章-芳酸类非甾体抗炎

直接滴定
1. 直接滴定法
COOH OCOCH3
NaOH
中性乙醇 20℃以下
COONa OCOCH3
H2O
2. 剩余量滴定法
烯醇式结 构：酸性
OH O N
N
S
CH3
H
N
O S O CH3
美洛昔康 Meloxicam
本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几乎不溶，在 丙酮中微溶。所以CHP使用定量过量的氢氧化钠滴定液 溶解后，再用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。
滴定度
待测物反应 系数
滴定液摩尔
质量
T = 0.5 × 1 × 180.16 = 45.04 (mg/ml)
滴定度
2
滴定液物反
应系数
浓度
含量% =
( V0-V) × F×T
× 100%
W
样品测定消
空白反应体
耗体积
积 样品称重量
两步滴定法：阿司匹林片剂
CH2COOH HO C COOH
CH2COOH
淡黄、红棕、深棕色醌型化合物
-O
O
+ O COOH
COOH
其它有关物质的检查
OCOCH3
HPLC法
(CH3CO)2O
醋酸苯酯
OH
OH
COOH
+
OH COO
水杨酸苯酯
OCOCH3 COOH
+
OCOCH3 COO
乙酰水杨酸 苯酯
二、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺检查
Cl
水解
NO2
HO
NO2 还原
3. 水解后剩余滴定法
COOH OCOCH3 2NaOH
2NaOH H2SO4
COONa OH CH3COONa H2O
Na2SO4 2H2O
USP37-NF32
取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，缓 缓煮沸10min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L) 滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的 NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4
空白 消耗
样测 消耗
校正 因数
标示量%= (V0-V) ×F ×T ×W ×100% W ×标示量
片剂 规格
滴定 度
4. 非水溶液滴定法
OH O NN H
N O S O CH3 吡罗昔康 Piroxicam
在冰醋酸中用高氯酸滴定液滴定，结晶紫为指示剂。
二、紫外-可见分光光度法法
1. 直接紫外-可见分光光度法法
水杨酸
OH COOH
双水杨酯
COOH O
O OH
阿司匹林
H2 (SCO4H,37C0~O7)25OC
。 -CO2
O
O C CH3 COOH
OH
副产物
游离水杨酸的检查
HPLC法
COOH
HO
[O]
OH
COOH [O]
OH
O
COOH O
HO
O
+ OH O
COOH
COOH
HO
O
HO
O COOH
COOH
第六章 芳酸类非甾体抗炎 药物的分析
主要内容
第一节 芳酸类甾体抗炎药物的结构与性质 第二节 鉴别试验 第三节 有关物质及检查 第四节 含量测定
甾体抗炎药：如肾上腺皮质激素类药物，较早为人们熟知。 非甾体抗炎药：一类不含有甾体骨架的抗炎药（具抗炎，
抗风湿，止痛，退热和抗凝血等作用），多数具有芳基取 代羧基（芳酸）基本结构。 本章主要介绍芳酸类非甾体抗炎药，同时也介绍尼美利舒 和对乙酰氨基酚。 结构同时含羧基和苯基（鉴别，检查，含量测定基础）
HO
NH2 酰化 HO
NHCOCH3
HPLC
Cl
NHCOCH3
第四节 含量测定
一、酸碱滴定法
(Salicylic Acid) O OH
OH
苯甲酸 pKa 4.26 阿司匹林 pKa 3.49 水杨酸 pKa 2.95
(水杨酸)
羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加； 分子内氢键，更增加了其极性。
COOH
OCOCH3 Na2CO3
COONa
OH H2SO4
COOH OH
+
CH3COONa +CO2
H2SO4
CH3COOH
六、特征元素反应
1. 氯元素的鉴别：加碱分解；高温炽灼法。 2. 硫元素的鉴别：高温分解生成硫化氢。
七、光谱法
1. 紫外-可见分光光度法：最大吸收波长法，最大与最小 吸收波长法，吸光度法和吸光度比值法。
O
布洛芬
CH3 CH3
Naproxen CH3 HO
O
萘普生
O CH3
O
O
R'
OH
HO
CH3
CH3 N
O
N
H3C
Cl
R
O
吲哚乙酸类
吲哚美辛 Indometacin
OH O R
N H N O S O CH3
苯并噻嗪甲酸类
OH O
NN H N O S O CH3 吡罗昔康 Piroxicam
OH O N
橙红色
三、重氮化-偶合反应
HO
NHCOCH3 + HCl + H2O
HO
HO
NH2·HCl + HNO2
HO
HO
N2Cl +
OH + NaOH
NH2·HCl + CH3COOH
N2Cl + 2H2O
NN
OH
OH
红色偶氮化合物
四、氧化反应
甲芬那酸 + 硫酸 + 重铬酸钾，显深蓝色，随即变为棕绿色
五、水解反应
药物分析作业
作业-1：对药物鉴别、杂质检查及含量测定中所的具体方法进 行详细列表比较。 作业-2：杂质限量计算题。 作业-3：滴定度与含量测定计算题。 作业-4与5：任选两类药物，归纳其结构、性质、鉴别、检查 及含量测定方法内容，突出内容之间的联系。 作业提交：5次作业订在一起，全班作业统一收齐，按学号排 序，第16周上课交齐，不能补交，未交同学无作业成绩。
第二节 鉴别试验
一、与三氯化铁反应显色
O
OH + FeCl3 + H2O
OH
O
O
Fe
+ 3HCl
O OH
紫堇色
阿司匹林：紫堇色 双水杨酯：紫色
二氟尼柳：深紫色
对乙酰氨基酚与三氯化铁（显蓝紫色）
H N CH3
O
+
HO
对乙酰胺基酚 Paracetamol
FeCl3
Fe1/3O
酚羟基反 应
H N CH3
OH
(二氟尼柳)
O OH H N R
邻氨基苯甲酸类
Mefenamic Acid
O OH
H
CH3
N
CH3
甲芬那酸
O R'
O
H N
R
邻氨基苯乙酸类
Diclofenac Sodium O
NaO
Cl
H
N
Cl 双氯芬酸钠
CH3
HO
R'
O R
芳基丙酸类
Ketoprofen
CH3
O
HO
O 酮洛芬
Ibuprofen CH3 HO
第一节 典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质
一、典型药物与结构特点
(Aspirin) O OH
O CH3 O
(阿司匹林)
(Salsalate) O OH
O OH
O R
R' (水杨酸类)
O F
O OH
(双水杨酯)
(Salicylic Acid) O OH
OH
(水杨酸)
(Difunisal) O
F
OH
标示量%= As ×CR × D ×W ×100% AR × W × 标示量
2. 柱分配色谱-紫外可见分光光度法
阿司匹林(mg)= CR ×AARx
三、高效液相色谱法
对照品 浓度
供试品 峰面积
标示量%=
Fra Baidu bibliotek
CR ×
Ax AR ×D × W
W × 标示量
× 100%
对照品 峰面积
反相色谱，外标法测定含量
枸橼酸
HO CH COOH
HO CH COOH
酒石酸
水解产物： 水杨酸
醋酸
第一步：NaOH中和所有的酸，消除干扰 第二步：水解后剩余量滴定法
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司 匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中 性)20ml，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加 NaOH液(0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L) 40ml，置水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温， 用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。 每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4
+ HCl O
蓝紫色
OH O
NN H N O S O CH3 吡罗昔康 Piroxicam
显玫瑰红色
OH O N
N
S
CH3
H
N
O S O CH3
美洛昔康 Meloxicam
显淡紫色
二、缩合反应
二苯甲酮结构
CH3
O
HO
O 酮洛芬
O2N
NH NH2
NO2
CH3
NN
NO2
H
HO
+
H2SO4
-H2O
O
NO2
2. 红外分光光度法：更具指纹特征性。 例：阿司匹林的红外吸收光谱（p224）
八、色谱法
1. 薄层色谱法：供试品和对照品主斑点或比 移值比较。
2. 高效液相色谱法：供试品和对照品主峰保 留时间比较。
第三节 有关物质与检查
一、阿司匹林和双水杨酯检查
生产工艺
ONa
CO2 加压，
ONa COONa H+
N
S
CH3
H
N
O S O CH3
美洛昔康 Meloxicam
其它非甾体类抗炎药
OO S
HN CH3 O
NO2 尼美利舒 Nimesulide
H N CH3
O HO 对乙酰胺基酚 Paracetamol
二、主要理化性质
1. 酸性（游离羧酸，强度受取代基影响） 2. 水解性（酯键，酰胺键） 3. 吸收光谱特性（苯基，特征取代基） 4. 基团或元素特性（显色反应等）