恶性肿瘤类型和发病机制
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肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导 致细胞转化
Rb基因 定位于13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤
把正常的Rb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤 特性。
Rb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺 癌、乳腺癌等
生长因子 生长抑制因子
cyclin / CDK
MAP激酶通路
转录激活
Myc蛋白
细胞周期进行
原癌基因激活方式
基因扩增（gene amplification)
---基因的拷贝数增加 染色体重排(chromosomal rearrangements)
包括易位（translocation）和倒转（inversion） * 易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表 达
肿瘤发病率的种族差异
新加坡的中国人
马来西亚人
印
度
人
鼻咽癌发病率的比例为13.3 : 3 : 0.4
移居到美国的华人鼻咽癌的发病率＞美国白人，高34倍 黑人很少患母羊骨瘤、睾丸癌、皮肤癌； 日本妇女患乳腺癌＜白人，松果体瘤＞其它民族10多倍
1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.
1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤发病率高； 3.肿瘤有多发性；4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在的癌基因称 为原癌基因，原癌基因编码的蛋白多为促进细胞生长和增 殖的蛋白。
Bishop JM 和Varmus HE 由于70年代发现原癌基因在正 常细胞的存在而获得1989年的诺贝尔奖。
细胞癌基因(cellular oncogene)
当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时，这 些基因称为细胞癌基因
• 肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿 瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。
基因突变、重排 细胞癌变过程中不表达基因的激活
抗原合成过程的某些环节发生异常
1、
胚胎时期抗原的异常、异位表达 基因产物的过度表达 外源性基因的表达（病毒基因）
2、肿瘤抗原的分类
1）肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen TSA）：只
2）肿瘤相关抗原（Tumor associated antigen ，TAA）： 非肿瘤细胞所特有，正常细胞或其它瘤细胞表面也有，但在 细胞癌变时含量明显增加的抗原。
端粒酶（telomerase） 端粒酶可使缩短的端粒得以恢复 绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并 与其恶性程度有关。
第二节 肿瘤发生的内在因素及其作用机制
• 遗传因素 • 肿瘤免疫 • 细胞信号转导通路与肿瘤
一、遗传因素 肿瘤病因中遗传因素的证实：
肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象
恶性肿瘤类型和发病机制
化学因素 物理因素 生物因素
机体
遗传素质
免疫状态 DNA损伤修复
致癌物代谢 DNA损伤
正常细胞
基因异常改变积累
基因突变 恶性转化细胞
第一节 肿瘤发生的分子生物学研究
• 原癌基因的概念和癌基因的概念 • 抑癌基因 • 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 • 端粒、端粒酶和肿瘤
一、原癌基因(proto- oncogene)
原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因 激活
原癌基因激活方式
点突变(point mutation)
例如T24人类膀胱癌细胞的研究显示
Ras基因(调控生长分化）
12
GGC
12
甘氨酸
生长因子—受体
无活性Ras-GDP
GTC
GTP
X
GTP
X
GDP
缬氨酸 （Ras肿瘤蛋白）
活化Ras-GTP
激活
低磷酸化pRb
高磷酸化pRb
ppp p
p
p
p
p
转录因子E2F
转录因子E2F
E2F位点
S期基因
E2F位点 S期基因
转录阻断
转录激活
Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用
p53基因
当细胞DNA损伤时 P53活化---
抑制增殖 促进修复 诱导凋亡 ——防止肿瘤发生 P53突变或丢失--错误传代、积累 ——导致细胞转化
三、凋亡调节基因与DNA修复基因
凋亡调控基因
例 * bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（ bcl-2蛋白抑制凋亡）
* bax---促进细胞凋亡
DNA修复调节基因 * 着色性干皮病患者有遗传性源自文库NA修复基因异常，易患皮 肤癌
四、端粒、端粒酶和肿瘤
端粒（telomeres）
正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂 的能力，而这种控制细胞DNA复制次数的DNA重复序列则 位于染色体末端，故称其为端粒。 细胞的生命计时器
存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它 瘤细胞表面的新抗原。
结肠癌 结肠粘膜 乳腺癌
结肠癌的TSA +++
-
-
这个结论的得出是用肿瘤移植试验来证实的
前列腺特异性抗原（PSA)：正常前列腺上皮细胞 前列腺癌细胞
证实: • 肿瘤特异性抗原的存在； • 肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用。
1976年对Rous肉瘤病毒的研究导致Src癌基因序列的发现，同 年，用Src基因序列为探针, 对正常小鸡细胞进行杂交试验， 发现正常细胞也有类似的基因
此后的研究发现，与Src类似的DNA序列不仅存在于正常小鸡 细胞内,而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达 。后来,发现在果蝇中,酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因 同源的DNA序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这 些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。
遗传性肿瘤
1.视网膜母细胞瘤 （眼癌RB）
2.家族性结肠息肉（ FPC ）---遗传性癌前病变
I
1
2
II 1
2
3
4
5
III 1
2
3
4
5
IV
12
3
3.I型神经纤维瘤（NF1）
4. Wilms瘤(肾母细胞瘤）
二、肿瘤免疫
（一）肿瘤抗原
• 肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过 度表达的抗原物质的总称。
例：Burkitt淋巴瘤 c-myc的激活 * 易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白
例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成Bcr-Abl 融合基因编码Bcr/Abl融合蛋白 启动子插入
使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进 细胞生长的蛋白
二、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)
Rb基因 定位于13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤
把正常的Rb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤 特性。
Rb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺 癌、乳腺癌等
生长因子 生长抑制因子
cyclin / CDK
MAP激酶通路
转录激活
Myc蛋白
细胞周期进行
原癌基因激活方式
基因扩增（gene amplification)
---基因的拷贝数增加 染色体重排(chromosomal rearrangements)
包括易位（translocation）和倒转（inversion） * 易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表 达
肿瘤发病率的种族差异
新加坡的中国人
马来西亚人
印
度
人
鼻咽癌发病率的比例为13.3 : 3 : 0.4
移居到美国的华人鼻咽癌的发病率＞美国白人，高34倍 黑人很少患母羊骨瘤、睾丸癌、皮肤癌； 日本妇女患乳腺癌＜白人，松果体瘤＞其它民族10多倍
1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.
1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤发病率高； 3.肿瘤有多发性；4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在的癌基因称 为原癌基因，原癌基因编码的蛋白多为促进细胞生长和增 殖的蛋白。
Bishop JM 和Varmus HE 由于70年代发现原癌基因在正 常细胞的存在而获得1989年的诺贝尔奖。
细胞癌基因(cellular oncogene)
当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时，这 些基因称为细胞癌基因
• 肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿 瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。
基因突变、重排 细胞癌变过程中不表达基因的激活
抗原合成过程的某些环节发生异常
1、
胚胎时期抗原的异常、异位表达 基因产物的过度表达 外源性基因的表达（病毒基因）
2、肿瘤抗原的分类
1）肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen TSA）：只
2）肿瘤相关抗原（Tumor associated antigen ，TAA）： 非肿瘤细胞所特有，正常细胞或其它瘤细胞表面也有，但在 细胞癌变时含量明显增加的抗原。
端粒酶（telomerase） 端粒酶可使缩短的端粒得以恢复 绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并 与其恶性程度有关。
第二节 肿瘤发生的内在因素及其作用机制
• 遗传因素 • 肿瘤免疫 • 细胞信号转导通路与肿瘤
一、遗传因素 肿瘤病因中遗传因素的证实：
肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象
恶性肿瘤类型和发病机制
化学因素 物理因素 生物因素
机体
遗传素质
免疫状态 DNA损伤修复
致癌物代谢 DNA损伤
正常细胞
基因异常改变积累
基因突变 恶性转化细胞
第一节 肿瘤发生的分子生物学研究
• 原癌基因的概念和癌基因的概念 • 抑癌基因 • 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 • 端粒、端粒酶和肿瘤
一、原癌基因(proto- oncogene)
原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因 激活
原癌基因激活方式
点突变(point mutation)
例如T24人类膀胱癌细胞的研究显示
Ras基因(调控生长分化）
12
GGC
12
甘氨酸
生长因子—受体
无活性Ras-GDP
GTC
GTP
X
GTP
X
GDP
缬氨酸 （Ras肿瘤蛋白）
活化Ras-GTP
激活
低磷酸化pRb
高磷酸化pRb
ppp p
p
p
p
p
转录因子E2F
转录因子E2F
E2F位点
S期基因
E2F位点 S期基因
转录阻断
转录激活
Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用
p53基因
当细胞DNA损伤时 P53活化---
抑制增殖 促进修复 诱导凋亡 ——防止肿瘤发生 P53突变或丢失--错误传代、积累 ——导致细胞转化
三、凋亡调节基因与DNA修复基因
凋亡调控基因
例 * bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（ bcl-2蛋白抑制凋亡）
* bax---促进细胞凋亡
DNA修复调节基因 * 着色性干皮病患者有遗传性源自文库NA修复基因异常，易患皮 肤癌
四、端粒、端粒酶和肿瘤
端粒（telomeres）
正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂 的能力，而这种控制细胞DNA复制次数的DNA重复序列则 位于染色体末端，故称其为端粒。 细胞的生命计时器
存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它 瘤细胞表面的新抗原。
结肠癌 结肠粘膜 乳腺癌
结肠癌的TSA +++
-
-
这个结论的得出是用肿瘤移植试验来证实的
前列腺特异性抗原（PSA)：正常前列腺上皮细胞 前列腺癌细胞
证实: • 肿瘤特异性抗原的存在； • 肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用。
1976年对Rous肉瘤病毒的研究导致Src癌基因序列的发现，同 年，用Src基因序列为探针, 对正常小鸡细胞进行杂交试验， 发现正常细胞也有类似的基因
此后的研究发现，与Src类似的DNA序列不仅存在于正常小鸡 细胞内,而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达 。后来,发现在果蝇中,酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因 同源的DNA序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这 些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。
遗传性肿瘤
1.视网膜母细胞瘤 （眼癌RB）
2.家族性结肠息肉（ FPC ）---遗传性癌前病变
I
1
2
II 1
2
3
4
5
III 1
2
3
4
5
IV
12
3
3.I型神经纤维瘤（NF1）
4. Wilms瘤(肾母细胞瘤）
二、肿瘤免疫
（一）肿瘤抗原
• 肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过 度表达的抗原物质的总称。
例：Burkitt淋巴瘤 c-myc的激活 * 易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白
例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成Bcr-Abl 融合基因编码Bcr/Abl融合蛋白 启动子插入
使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进 细胞生长的蛋白
二、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)