肺癌KRAS突变药物安卓健最新研发进展
KRAS基因突变影响化疗最终效果
KRAS基因突变影响化疗最终效果KRAS基因突变是一种在癌症中常见的突变。
特别是在结直肠癌等癌症中，KRAS基因突变是相当常见的。
KRAS基因突变对于化疗的最终效果有着重要的影响。
本文将探讨KRAS基因突变对化疗效果的影响，并介绍一些针对KRAS突变的新型治疗方法。
KRAS基因是一个编码RAS蛋白的基因，它在细胞信号传导途径中具有重要的作用。
当KRAS基因突变时，会导致RAS蛋白的功能异常。
RAS 蛋白负责细胞的增殖、分化和存活等过程，因此KRAS基因突变会导致细胞增殖无节制，从而形成肿瘤。
此外，KRAS基因突变也会导致肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性。
首先，KRAS基因突变会降低化疗的疗效。
研究表明，KRAS基因突变的肿瘤往往对于传统的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性较低。
这是因为KRAS突变会激活细胞内的信号传导途径，从而导致肿瘤细胞的增殖和生存能力增强。
此外，KRAS突变还会导致细胞线粒体功能减弱，从而降低细胞对化疗药物的灭活能力。
因此，KRAS基因突变的肿瘤往往对化疗药物产生抗药性，使治疗效果不佳。
其次，KRAS基因突变还会影响化疗的耐受性。
研究发现，KRAS基因突变的患者往往在化疗过程中出现更多的不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还会导致治疗计划的中断或减量，从而影响治疗的最终效果。
然而，近年来针对KRAS基因突变的新型治疗方法得到了广泛研究。
一种常见的治疗方法是针对KRAS突变的靶向药物。
例如，EGFR抑制剂可有效抑制KRAS突变肿瘤细胞的增殖和存活能力。
这些靶向药物与KRAS突变所激活的细胞内信号传导途径相互作用，从而抑制肿瘤细胞的发展。
虽然一些靶向药物已经在临床中得到应用，但是由于KRAS突变的复杂性和多样性，目前还没有找到完全有效的靶向治疗方法，临床应用效果还有待进一步研究。
此外，一些个体化治疗策略也显示出了潜在的治疗效果。
例如，一项研究发现，KRAS基因突变结直肠癌患者中，亚群中一些肿瘤细胞不依赖KRAS突变进行生长和生存。
药物治疗肺部疾病的新进展
药物治疗肺部疾病的新进展肺部疾病是一类危害健康的疾病，对患者的身体健康和生活质量造成了重大影响。
随着医学科技的不断发展，药物治疗在肺部疾病中的作用日益凸显，为患者带来了新的希望。
本文将介绍肺部疾病的几种常见类型以及药物治疗在其治疗中的新进展。
一、肺癌的药物治疗新进展肺癌是目前最常见的一种肺部疾病，它具有高发病率和高致死率的特点。
传统的肺癌治疗主要依靠手术切除、放化疗等方式，但是这些治疗方法常常存在一定的副作用和局限性。
近年来，靶向药物治疗逐渐成为肺癌治疗的新方向。
靶向药物是一类通过抑制特定的癌细胞内信号通路来治疗肿瘤的药物。
例如，肺癌细胞中常常存在EGFR（表皮生长因子受体）突变，该突变会使癌细胞过度增殖。
靶向药物便是通过针对EGFR突变点的抑制剂来阻断其信号传导通路，从而达到治疗肺癌的效果。
与传统治疗方法相比，靶向药物治疗具有更为精准的作用靶点和更低的副作用，可以提高肺癌患者的存活率和生活质量。
二、COPD的药物治疗新进展COPD（慢性阻塞性肺疾病）是一种以气流受限为主要特征的肺部疾病，其病因复杂、发病机制尚不完全清楚。
传统治疗COPD的方法主要包括吸入支气管扩张剂和吸入类固醇等药物，但是这些治疗方法无法根治该疾病。
新的药物治疗策略开始关注炎症介质的靶向治疗。
例如，IL-5抗体药物能够抑制嗜酸性粒细胞的增殖和活化，减少炎症介质的释放，从而缓解COPD的症状。
此外，针对COPD的治疗还探索了其他方式，如气道镜下肺部减容术、肺组织工程等新的治疗方法，这些方法为COPD患者提供了更多的治疗选择。
三、肺纤维化的药物治疗新进展肺纤维化是一种以肺间质纤维化为特征的慢性进行性疾病，其临床表现为进行性呼吸困难和肺功能障碍。
目前，肺纤维化的治疗方法主要是以免疫抑制剂和抗纤维化药物为主。
然而，这些传统治疗方法存在一定的限制，效果并不明显。
近年来，研究人员发现肺纤维化的发病机制与炎症介质、纤维结构和肺血管紧张素等有关。
KRAS突变型肺腺癌安卓健治疗案例(转载)
KRAS突变型肺腺癌安卓健治疗案例姓名陈××性别男出生年月1966年基因突变2012年11月检测KRAS突变病症肺腺癌IV期基本情况患者1998年确诊肺癌，手术切除14年后（2012年10月）复发，右肺上页多发病灶，无法手术，肿瘤最大约为30×40×26mm，颈部淋巴结转移。
2012年11月开始服用易瑞沙，期间咳嗽痰血现象严重，2个月后复查，肺部最大肿瘤增大至30×45×28mm，颈部淋巴结增大，疑似出现间质性肺炎，随即停药。
2013年1月底，参加安卓健临床实验。
服药方式口服胶囊剂，一天两次，每次两粒，早晚饭后吞服。
不良反应服用第一天和第二天，有出现腹泻的情况。
患者自述，腹泻后有非常舒服的感觉。
无恶心呕吐。
影像学检查2013年3月底（服药两个月后)的CT报告显示，肺部最大肿瘤缩小，为30×38×26mm，未发现新的病灶。
2013年5月底（服药四个月后）的CT报告显示，肺部最大肿瘤缩小，为25×30×25mm，未发现新的病灶。
2013年7月底（服药六个月后）的CT报告显示，肺部最大肿瘤缩小，为16×28×22mm，未发现新的病灶。
肿瘤标记物细胞角蛋白19(CYF211)【3.3】神经元特异性烯醇化酶（NSE）【17】癌胚抗原（CEA）【5】CA125【35】CA19-9【37】鳞状上皮细胞癌抗原【1.5】1月21日 4.66 12.3 593.09 321.80 33.58 1.1 2月22日 4.50 12.1 580.05 323.60 30.29 1.1 3月22日 4.17 12.5 404.30 334.30 23.29 1.4 4月23日 4.24 15.5 273.51 382.40 37.87 2.1 5月27日 4.12 14.6 200.26 385.20 36.56 1.5 6月28日 4.23 11.3 190.80 380.60 30.81 1.2 7月29日 4.15 11.1 120.75 320．30 25.18 1.2附件一：1月21日血液检查报告单附件二：2月22日血液检查报告单附件三：3月22日血液检查报告单附件四：4月23日血液检查报告单附件五：5月27日血液检查报告单附件六：6月28日血液检查报告单附件七：7月29日血液检查报告单成，经患者许可发布。
KRAS基因突变抑制剂最新临床试验方案
KRAS基因突变抑制剂最新临床试验方案安卓健二期临床试验的主题为探讨安卓健对于非小细胞肺癌的有效性、安全性及药物动力学研究。
该临床试验方案已在美国临床试验官网（）更新。
以下为中文翻译信息。
Antroquinonol对于非小细胞肺癌的有效性、安全性及药物动力学研究发起人：国鼎生物科技有限公司合作者：ICON临床研究机构研究开始日期: 2013年10月估计研究完成日期: 2016年1月估计整体完成日期: 2016年1月（主要结果最终数据收集日期）试验目的Antroquinonol对两个治疗方案失败后的KRAS阳性和KRAS阴性的IV期（包括有胸腔积液者）非鳞状非小细胞肺癌患者的治疗效果的单臂、非盲II临床研究。
共计60名可评估的非小细胞肺癌患者将接受Antroquinonol的治疗，其中KRAS阳性和KRAS阴性各30个受试者。
每个入组的可评估受试者会接受至少一种剂量的Antroquinonol治疗并进行有效的基线肿瘤病灶的评估。
试验人数达到预定数目时停止入组。
期（包括胸腔积液）非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和药代动力学。
首要研究终点:·PFS（无进展生存期）（时间：12周）在第一个治疗周期中，每隔6周评估肿瘤反应（根据RECIST，1.1版）。
每个受试者将被确定为以下类别之一：1）完全缓解(CR)；2）局部缓解(PR)；3）疾病稳定(SD)；4）疾病进展(PD)。
受试者由于任何原因死亡、没有报告记录、没有进行12周的肿瘤评估而导致研究停止，将被视为不响应处理。
次要研究终点：·药代动力学研究，初步有效性和安全性测试（时间:12周）·疾病控制率（DCR）（时间:48周）在第一个为期12周的治疗周期中，经过证实的患者CR、PR和SD的比例（根据RECIST，1.1版）。
其他研究终点：·客观缓解率（ORR）（时间：12周）定义为最好的总体响应是CR或PR的患者（根据RECIST，1.1版）。
肺癌KRAS突变药物研发进展
肺癌KRAS突变药物研发进展KRAS突变的恶性肿瘤尚无公开的针对性治疗方案。
作为RAS/Raf/MEK/ERK细胞信号传导通路上游基因，RAS（包括KRAS、NRAS、HRAS）基因抑制剂的成功开发极大程度上促进了对KRAS突变恶性肿瘤的治疗研究。
研究表明，所有真核细胞中均存在RAS/Raf/MEK/ERK这一细胞信号传导通路，许多肿瘤细胞存在这一通路的上调。
其中，RAS基因为该通路的上游基因，在多种肿瘤中发生突变，其点突变通常导致癌细胞的过度活化，使得细胞不正常增生与转移。
研究发现，RAS基因可直接参与Raf/MEK/ERK的激活过程，且转染了突变RAS基因的肿瘤细胞较易发生转移。
RAS基因突变可能为恶性肿瘤患者不良预后因素之一。
RAS的活性取决于此蛋白是否能顺利的由细胞核生成并镶嵌至细胞膜上，该过程需要一系列的转译后修饰作用，而在此过程中，法尼基转移酶参与RAS活化的第一步。
因此，法尼基转移酶抑制剂的开发成为KRAS突变恶性肿瘤治疗的主要研究方向之一。
新药Antroquinonol的作用机制为法尼基转移酶抑制剂，在细胞中使RAS的修饰作用受到阻碍。
研究发现，在正常细胞中，Antroquinonol虽抑制法尼基转移酶的活性，但并不会对RAS的活性产生大的影响，对正常细胞的影响程度很低。
临床观察对肺癌晚期KRAS突变患者的治疗证明，Antroquinonol在安全性和有效性上表现突出。
与此同时，阿斯利康也开展了新药Selumetinib用于非小细胞肺癌KRAS突变的三期临床研究。
该新药为RAS/Raf/MEK/ERK通路下游小分子MEK1/2抑制剂，此前，该药的II期临床试验结果显示Selumetinib与多西他赛联用于KRAS突变阳性的非小细胞肺癌患者，相比单独使用多西他赛可使患者的无进展生存期延长3.2个月。
对于KRAS突变的恶性肿瘤患者，可以采取新药辅助治疗策略。
对于无法手术、放疗、化疗的患者，也可考虑采取新药为主的治疗。
肺癌KRAS突变药物安卓健最新研发进展
20%-30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在KRAS基因突变，其中腺癌患者突变比例较高。
但由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧，对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。
RAS自发现至今已近50年。
1964年科学家先在大鼠肿瘤细胞中发现，到1982年也在人类肿瘤细胞中发现，不仅三成种类癌症跟它有关，有些癌症发生RAS变异的几率很高，例如胰腺癌达到90%，大肠直肠癌45%，血癌30%。
RAS基因指导生成的同名蛋白质控制细胞中分化与代谢等生理作用，一旦产生变异，将会高度刺激癌细胞成长与分化。
根据先前的研究发现，RAS的活性来自于蛋白质后修饰作用以及其与细胞膜的结合，这需要“脂肪酸转移酵素”的参与，安卓健的作用即在于阻挠这个过程，当RAS因此无法活化，也就能抑制癌细胞生长。
安卓健的成分是Antroquinonol，可说是台湾独有的天然化合物，因为它萃取自牛樟芝。
牛樟芝又称为牛樟菇，是一种木材腐朽真菌，只生长在台湾本土的老龄牛樟数上，透过牛樟芝发酵菌丝体可以分离得到Antroquinonol，由于只在台湾生长，近水楼台地有关Antroquinonol的研究似乎台湾占了地利之便。
不仅国鼎生技用了11年时间研究Antroquinonol，国内其他研究单位也有相关的研究。
国防医学院航太及海底医学研究所助理教授贾淑敏一份刊登在“自由基生物学与医学”（Free Radical Biology and Medicine）的研究指出，Antroquinonol能够阻碍多种肾脏方面的病变，例如急速肾小球增生，或是阻碍免疫球蛋白A型肾炎的快速发展，原理在于Antroquinonol可以促进Nrf2的抗氧化反应，以及抑制T细胞及活化发炎现象的NLRP3炎性体。
国鼎近日宣布，抗肺癌RAS标靶新药安卓健获美国FDA核准，将进入二期临床试验。
董事长刘胜勇表示，由于该药物符合突破性疗法及适应症无药可医等条件，将争取完成二期临床试验后，直接送FDA申请药证，力拼2017年上市。
KRAS基因突变及靶向药物的研究进展
KRAS基因突变及靶向药物的研究进展Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一，会导致KRAS的持续活化，进而促使细胞增殖癌变。
多年来针对KRAS 基因突变的靶向药物一直是研究的热点，但至今仍未能研发出有效针对KRAS基因突变的临床药物。
目前靶向KRAS的研究主要通过直接抑制突变的KRAS基因、改变膜定位、靶向KRAS效应信号通路及抑制KRAS突变协同致死基因等机制。
本文即对KRAS基因突变肿瘤靶向治疗药物的研究进展进行简要综述。
RAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有GTP水解酶活性，当其与GDP结合时，处于非激活状态(关)，而与GTP结合时被活化(开)。
鸟嘌呤核苷酸转换因子(guanine nucleotide exchange factors, GEFs)促进GTP与RAS结合，继而激活多条信号通路，如RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR和Ral-GDS等，调节肿瘤的生长、增殖、分化、和凋亡等生命过程。
Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。
KRAS一旦发生突变，就会丧失GTP水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。
KRAS在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)中的突变率最高，达97%，其次为结直肠癌、多发性骨髓瘤和肺癌，分别为52%、42%和32%[1]。
KRAS基因突变的最常见方式是点突变，常见的突变形式有KRAS-G12D突变(41%)、KRAS-G12V(28%)和KRAS-G12C(14%)突变[2]。
在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中，最常见的是G12C点突变[3]。
KRAS基因突变与靶向治疗研发进程
KRAS基因突变与靶向治疗研发综述据世界卫生组织数据统计，2022年全球新增癌症病例2000万，死亡病例约970万，癌症成为了威胁人类生命生命健康最凶险的疾病之一。
科学界通常认为，在癌症的发生发展中，癌症驱动基因及突变起着关键作用。
作为最常见的突变致癌基因驱动因素，克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）备受关注，自四十多年前被发现以来一直是药物研发领域关注的热点之一。
KRAS基因突变与肿瘤KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约七分之一的癌症患者携带KRAS突变基因，这包括约90%的胰腺癌，40%的结直肠癌和30%的非小细胞肺癌。
KRAS突变包括诸多不同的位点突变，其中最常见的是G12C、G12D和G12R突变，除此之外，还有G12V、G13D、G12A或KRAS野生型扩增等。
KRAS蛋白是一种小型膜结合GTP酶（GTP水解酶），在活性（GTP结合）和非活性（GDP 结合）状态之间循环，可作为多种细胞信号传导功能的开关。
核苷酸水解和交换之间的平衡决定了细胞中活性KRAS的水平。
与GDP绑定，KRAS处于“关闭”状态。
GDP到GTP交换后，通常是响应生长因子并在鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）的促进下，KRAS循环至其激活的状态。
在这种形式下，KRAS激活效应通路，以促进细胞增殖和存活。
当GTP水解为GDP 时，KRAS返回“关闭”状态，这一过程由GTP酶激活蛋白（GAP）催化。
当这两种状态循环失衡时，突变的KRAS会阻止GTP水解，并导致RAS持续激活、下游信号传导和最终致癌。
KRAS虽然是第一批被发现的人类原癌基因之一，但由于其蛋白的内在特性，在过去一直被认为是不可成药的靶点。
KRAS较小且表面相当光滑且浅，导致小分子难以与KRAS结合。
KRAS 表面除了GTP结合袋外没有其他可以与小分子结合的口袋，而靶向GTP结合袋又是相当困难的，加上GTP与KRAS具有极高的亲和力，因此GTP几乎垄断了KRAS表面的结合点。
KRAS突变现状及药物研发
KRAS突变现状及药物研发曾有研究显示，KRAS基因突变与患者吸烟、组织学类型（肺腺癌）及淋巴结转移关系密切，KRAS基因突变率为19.7%。
吸烟患者腺癌发生率较高，鳞癌则较少见。
研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关（RAS家族包括KRAS，NRAS，HRAS，其中以KRAS较为严重，也是目前不少恶性肿瘤中常见的突变基因之一）。
在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存、增值、迁移、扩散及血管生成均有关系。
作为RAS抑制剂，Antroquinonol 的低毒副作用使得其在靶向治疗药物中优势明显。
目前该药物已进入美国FDA二期临床试验。
KRAS基因在肺癌进展中起了重要的作用，是肺癌的驱动基因之一，KRAS基因是EGFR 信号传导通路中重要的下游分子，突变率约为15%-30%。
KRAS基因突变大多发生在12、13和61位密码子，而非小细胞肺癌中近97%KRAS突变涉及12或13位密码子。
KRAS和EGFR 基因突变的发生是相互排斥的，两者几乎不同时出现，有研究显示KRAS基因突变患者接受EGFR-TKIs治疗无效人类肺癌标本中存在活化的KRAS突变基因，而在相应的正常组织却未发现。
越来越多的研究结果表明，KRAS突变是晚期非小细胞肺癌小分子TKI抑制剂治疗不能获益的预测因子，也是早期非小细胞肺癌辅助化疗不能获益的预测因子。
2013年《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：肿瘤患者接受EGFR靶向药物治疗之前，必须进行RAS基因突变检测，根据检测结果决定是否使用EGFR-TKI靶向药物作为临床治疗措施。
新的指南规定，RAS基因如果发生了突变，则不建议病人使用EGFR-TKI进行分子靶向治疗。
肺癌KRAS突变在研靶向药安卓健药理作用
肺癌KRAS突变在研靶向药安卓健药理作用安卓健（Antroquinonol）,以液态胶囊的形式口服使用。
安卓健（Antroquinonol）经由肠胃消化到小肠吸收，它的效能快速地登陆至全身的脏器中。
在药效发挥作用的半小时后，皮肤有最高浓度的累积，接着是胰脏、肝、肺等；在4小时后，脏器累积量依然很高；24小时后脏器中的安卓健（Antroquinonol)就会被完全代谢并排出体外。
对大多数的癌症患者而言，其体内的发炎指数通常是偏高的。
以非小细胞肺癌为例，有将近30%以上的癌细胞中原癌基因RAS是突变的，而且会被大量活化。
RAS的活化需由一种名为脂肪酸转移酵素的蛋白质将FPP（另一种蛋白质）上的脂肪酸接至RAS的尾端，在完成所有的后修饰作用后，RAS 才能镶嵌至细胞膜，并将讯息向下游传递。
也就是说，原癌基因RAS的活化少不了脂肪酸转移酵素的作用。
RAS活化后，经过一系列过程，癌细胞会被大量的复制与分化。
安卓健（Antroquinonol）透过血液的传递进入癌细胞，它会与FPP在脂肪酸转移酵素上的结合区相互竞争，并使RAS的修饰作用受到阻碍，间接的影响癌细胞分裂复制的能力，癌细胞中染色体开始断裂。
这时候细胞启动了细胞凋亡与细胞自噬的死亡机制。
于是，癌细胞逐渐死亡，肿瘤也因此萎缩。
在发炎的细胞中，诱发细胞发炎的激素会被大量的释出，转译后的细胞激素会进入血液循环，诱发身体里的发炎反应。
安卓健（Antroquinonol)进入发炎细胞后，会阻断RAS或RAS 相关蛋白质的后修饰作用，发炎相关的细胞激素基因因此被大量的抑制下来。
藉由抑制癌细胞的讯息传递与发炎反应，绝大多数的肺癌患者都能恢复健康。
安卓健（Antroquinonol)I期临床试验结果显示，除肿瘤细胞受到很好的控制外，病人身上的发炎反应也明显被控制住，安卓健（Antroquinonol)的作用机制符合预期效果。
此前已有一些类似药物进入Ⅲ期临床，但由于这些药物副作用明显，且有效性未达到预期，所以目前没有任何一个FTI类药物通过FDA审核批准上市。
KRAS突变详情
一些非小细胞肺癌存在某个特定突变基因，它被认为是导致癌症的主要启动基因。
肺癌中两个最常见的突变基因分别编码表皮生长因子受体EGFR和KRAS。
EGFR酪氨酸激酶结构域突变最近才确定，但它已被临床确立为评估表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和厄洛替尼）治疗敏感性的有效预测指标。
然而，早在20多年前我们就发现了非小细胞肺癌中存在KRAS突变，但针对KRAS基因在肿瘤方面的临床价值的研究不多。
最近研究表明，存在KRAS突变的肿瘤患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂辅助性化疗无效。
因此，在非小细胞肺癌患者中，迫切需要针对KRAS突变的治疗方案。
RAS基因，如同许多其它癌基因，最初在动物体内研究癌症相关的逆转录病毒而被发现。
RAS基因的相关研究始于20世纪60年代初，研究人员发现，来自白血病鼠的白血病病毒可以诱发啮齿类动物形成肉瘤。
随后将白血病鼠多次传代后，在1967年发现了相似类型的逆转录病毒。
这两个诱导鼠肉瘤的逆转录病毒，分别以他们发现者的名字命名为Harvey和Kirsten，后来发现它们携带的基因序列源自鼠基因组。
1982年在T24人膀胱癌细胞株中检测出具转化能力的RAS癌基因，为Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因的同系物；其后从人肺部细胞中发现Kister大鼠肉瘤病毒癌基因的同系物；一年后，从人神经胚胎瘤细胞发现了另一种RAS癌基因称N-RAS。
这三种哺乳动物基因组中普遍存在的RAS癌基因家族成员（HRAS、KRAS、NRAS）编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源，分子量均为21kDa，故称为RASp21蛋白，其在功能上与G 蛋白相似，具与鸟苷酸结合的能力。
RASp21蛋白与二磷酸鸟苷（GDP）结合为其非活性状态，与三磷酸鸟苷（GTP）结合为其活性状态，RASp21蛋白自身具弱GTPase活性，位于细胞膜内侧参与跨膜信号传递作用。
最新数据表明KRAS突变状态可能协助预测接受多种治疗的患者临床疗效。
靶向KRAS突变抗肿瘤药物的研发新进展
靶向KRAS突变抗肿瘤药物的研发新进展随着现代生物技术的不断发展和深入研究，生物诊断和治疗手段也逐渐得到了提高和完善。
近年来，针对肿瘤疾病的治疗和研究方面也出现了许多让人振奋的进展。
其中，靶向KRAS突变抗肿瘤药物的研发是近年来肿瘤治疗领域的一项热点，其突破性进展备受关注。
1. KRAS突变是何物KRAS（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog）是人类肿瘤发生和发展中常见的一种突变基因。
KRAS突变时，细胞上的RAS蛋白无法再被正常调节，并持续促进细胞体内的增殖和凋亡逃逸等病理性过程，从而增加了肿瘤的发生和发展的几率。
由于KRAS突变无法被基因编辑和碱基修饰技术治愈，因此一种可以直接靶向KRAS突变的药物就显得尤为重要和必要。
2. KRAS突变的抗肿瘤药物研发在针对KRAS突变的抗肿瘤药物研发方面，许多生物技术公司和科学家们都加入了这个领域，并正在进行着各种尝试。
然而，由于KRAS蛋白的分子性质特殊和遗传结构错综复杂，要想寻找到一种适合治疗的药物需要经历长期的研发和试验。
3. 靶向KRAS突变的药物研发进展事实上，在对KRAS突变的研究和治疗中已经取得了一定的进展。
2019年11月，一项欧洲“让患者受益”计划下的研究结果被刊登于《自然》杂志上，该研究成功地提出了针对KRAS突变靶向药物的新方法。
该方法利用小分子配体来对KRAS突变蛋白进行靶向，从而拟合蛋白链中的“袋洞”，并将药物送入肿瘤细胞中，达到抑制KRAS突变的目的。
这一成果激发了更多科学家们的研究热情和进一步探索。
2020年，有学者成功合成一种新型小分子化合物，对肿瘤细胞和体内产生了良好治疗效果，颇受关注。
此外，还有不少新的抗肿瘤药物正在进行临床试验。
根据美国肿瘤协会（AACR）最新消息，一种名为Sotorasib的抗肿瘤小分子药物已开始进行Ⅱ期临床试验，结果显示该药物对KRAS的G12C突变具有临床治疗价值。
肺癌靶向药物有望解决KRAS基因突变
肺癌靶向药物有望解决KRAS基因突变
肺癌一直以来都是全球癌症治疗的重点，其中，靶向治疗正逐渐占据晚期
肺癌治疗手段的主要地位，相关研究已经数不胜数。
但由于靶向药物具有针对性，因此，无法应用于同时出现其他基因突变的肿瘤。
癌症驱动基因多种多样，若要研发出针对各类基因的靶向药物，还是困难重重的。
广东省人民医院副院长吴一龙教授介绍说，在癌症发生机制上，吸烟所致
肺癌多走“KRAS途径”；非吸烟所致肺癌则多走“人体表皮生长因子（EGFR）途径”。
肺癌到晚期已经没有做手术的机会，只能靠药物治疗，走K-ras这条路的肺癌对化疗药物不敏感，化疗有效率只有30%~40%，目前临床尚无相应的靶向治疗药物；走EGFR这条路的肺癌则有很多药物选择，除了化疗，还有不少靶向治疗
药物。
吴一龙说：“老天是公平的，吸烟所致肺癌药物很难治，但只要不吸烟就能
有效预防；而不吸烟的人受环境污染等因素的影响也会得肺癌，但有效的药物
比较多。
”
近期，台湾企业研发的首个RAS抑制剂安卓健已经进入美国FDA二期临床试验。
RAS基因包含KRAS、HRAS、NRAS，肺癌最多见的则为KRAS基因突变。
KRAS突变多年来都未得到解决，药物研发屡屡失败，因此造成KRAS突变患者无药可用
的困境。
如今新药物的出现给许多患者带来了希望，安卓健一期临床中安全性
及初步有效性都已得到证实，而且是目前副作用最小的靶向药物，未来不乏是
患者一个很好的用药选择。
EGFR野生型KRAS突变型肺癌患者服用安卓健有效
EGFR野生型KRAS突变型肺癌患者服用安卓健有效“晚期肺癌多发转移，身体状态差，EGFR基因突变检测结果为阴性(野生型)。
”家住江苏省泰兴市的李某回忆自己四年前被确证为晚期肺腺癌的情境时说到。
两年前，年近50的李某因咳嗽、咯痰带血和胸背部疼痛原因被儿女送入当地医院进行检查，由于上述状态已经持续一个多月，李某家人对检查结果已不乐观，却没料到结果如此让人沮丧。
当时的检查结果显示：李某入院时机体状态差，乏力、咳嗽、胸闷、气短症状明显，PS评分3分。
医生考虑李某不能耐受全身化疗，且基因突变检测结果为阴性，主治医生非常负责任地表明态度，不建议其进行易瑞沙、特罗凯等EGFR-TKI靶向药物治疗。
医生建议李某回家以中医药进行调理，以期延长生存期。
李某一家对此结果表示难以接受，中药的调理效果甚微。
李某的儿女开始求助于一些癌症论坛，在论坛里听说，EGFR野生型也有可能服用易瑞沙有效。
无可奈何之下，尽管医生一再强调EGFR野生型服用易瑞沙无效甚至可能会因为原发性抗药而耽误治疗的情况下，李某一家还是决定使用易瑞沙进行分子靶向治疗。
易瑞沙治疗几天后李某咳嗽、胸背部疼痛症状缓解，3周后患者咳嗽、胸背部疼痛、腹胀症状进一步缓解，未再咯血，双侧颈部及锁骨上肿大淋巴结消退，肺部肿瘤有所缩小，总体疗效判定为部分缓解。
治疗过程中，李某出现了不同程度呕吐、腹泻、皮肤溃烂、指甲变形等不良反应，但由于初期易瑞沙对肺部肿瘤显现出的不错疗效，李某及家人决定继续服用易瑞沙治疗。
无奈天不从人愿，易瑞沙服用2个月后，李某肺内病灶增大，腹腔积液严重，并伴随多发骨转移，病情判定进展，遂立即停止易瑞沙的治疗。
“吃易瑞沙那段时间副作用太大了，导致他的精神状态很不好。
”李某妻子回忆时说到，“后来易瑞沙抗药了，我们也不求肿瘤能完全治愈，但是希望能减轻他的痛苦，多过几年安稳日子。
”为寻求更佳的治疗方案，李某一家来到上海就医，其主治医生是国内肺癌的权威专家之一。
肺癌KRAS突变靶向新药安卓健研发历程
肺癌KRAS突变靶向新药安卓健研发历程作为肺癌驱动基因之一，KRAS基因在肺癌进展中起了重要的作用。
2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心胸腔肿瘤科主任Mark Kris博士报告了肺癌突变联盟（LCMC）项目的研究内容。
LCMC项目由美国国立癌症研究所（NCI）发起、全美14家医疗中心参与，采用一种可以检测出10种已知驱动突变的多重检测方法对肺癌组织进行评估。
研究入组了830 例PS 评分为0～2 的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者，对516例肿瘤样本进行了全面的突变检测，部分病例因肿瘤组织样本不足未完成突变检测。
结果显示，60%（252/422例）的肺癌患者有驱动基因的突变，其中KRAS突变107 例（25%）、EGFR突变98 例（23%）、ALK 重排14 例（6%）、BRAF突变12例（3%）、PIK3CA 突变11例（3%）、MET扩增4例（2%）、HER2 突变3例（1%）、MEK1突变2例（0.4%）、NRAS 突变1例（0.2%）、AKT1 突变0例。
KRAS基因在肺癌中的高突变率，进一步表明KRAS基因将成为未来肺癌治疗中重要生物标志物，而KRAS抑制剂的研究也成为肺癌靶向治疗研究的重要方向之一。
截至目前，KRAS抑制剂药物的开发均处于研究阶段，尚未有药物正式完成临床面向广大的患者RAS蛋白作为细胞浆的前体蛋白，发挥全部的生物学活性需要进行一些翻译后的修饰，法尼基化是RAS翻译后修饰的第一步，且只有法尼基化是RAS定位于细胞膜和细胞转化活性必须的，因此通过抑制法尼基转移酶来抑制RAS变异为RAS抑制剂研究的重要方向。
2007年，在PlantaMedica国际学术期刊上发表的一个全新成份小分子化合物安卓健®（Antroquinonol®），为该研究领域一项重要发现。
2006年，安卓健研发团队的科学家们从固态发酵培养的牛樟芝中萃取出全新的环己烯酮小分子化合物—安卓健®（Antroquinonol®），实验中发现该小分子化合物可抑制FTase将FPP 键结至RAS 蛋白的羧基端CAAX motif 中的半胱氨酸上，从而抑制RAS异戊二酰化的进行，抑制RAS的活性。
对肺癌KRAS突变患者的建议
对肺癌KRAS突变患者的建议从1982年科学家在人类肺癌细胞中发现KRAS基因至今的30多年时间里，医学界对KRAS基因的研究一直在持续。
虽然直至目前尚未有直接针对KRAS的靶向药物上市，但研究不断有新的发现、新的突破。
安卓健为一类临床阶段的KRAS突变靶向药物，也是法尼基转移酶抑制剂。
KRAS蛋白定位于细胞膜内侧，具有GTP酶活性，通过调控细胞的有丝分裂，对细胞增生和转移发挥重要作用。
KRAS突变后，突变的癌细胞增生和转移，导致了肿瘤的形成。
在此过程中，FTase（法尼基转移酶）起了关键作用。
作为FTase（法尼基转移酶）抑制剂，其作用机制为抑制FTase（法尼基转移酶），从而阻止KRAS蛋白转化成活化状态。
安卓健经美国FDA核准的I期临床试验，证实了其良好的安全性及对晚期非小细胞肺癌的初步有效性。
此外，之前的研究结果发现，安卓健不仅对KRAS突变有效，对KRAS野生型也有效，只是两者有比例上的差别。
其Ⅱ期临床的规划将会对KRAS基因是否突变做分组研究，进一步确定其对KRAS突变及未突变患者的疗效，该试验已于今年11月份启动。
对于准备进行靶向治疗的非小细胞肺癌患者，我们建议患者先进行基因检测，根据基因检测的结果选择合适的靶向药物治疗。
2011年非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）中记载：EGFR和KRAS突变在肺癌患者中相互排斥；KRAS突变和TKI（编者注：EGFR突变靶向药）内源性耐药（即原发性耐药）有关，对KRAS测序可能有助于患者选择接受TKI治疗。
也就是说，KRAS突变的患者不宜接受目前市面最多的EGFR突变靶向药的治疗，否则将很可能导致TKI原发耐药。
安卓健的作用机制-法尼基转移酶抑制剂于2012年底最终确定。
此前，台湾国鼎生技对其做了大量研究。
不断有国际及国内知名肺癌专家加入安卓健的临床研究阵营，期待此新药的上市能够成为KRAS突变晚期非小细胞肺癌标准治疗方案。
据悉，安卓健在国内的EAP临床也已经启动，肺癌KRAS突变患者将有机会通过参加EAP临床享受免费用药。
亮剑！治愈癌症新药MK1084片来了！癌症患者有救了
亮剑！治愈癌症新药MK1084片来了！癌症患者有救了
癌症患者可以了解一下上海市胸科医院，浙江省肿瘤医院，吉林省肿瘤医院，南方医科大学附属南方医院，共同研究的癌症新药MK-1084片。
癌症新药MK-1084片可用于治疗KRASG12C突变晚期癌症，如肺癌，肝癌，乳腺癌，子宫癌，胶质瘤，黑色素瘤，膀胱癌，头颈癌，喉癌，结肠癌，直肠癌等多种癌症。
什么是KRAS?
KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因，在许多类型的人类癌症中已检测到KRAS突变。
靶向药治疗癌症有效，因为这是针对肿瘤细胞表面特定的一类分子所采用的特殊药物治疗，所以是一种针对癌症治疗的有效方法。
有以下情况的患者不可以临床治疗！
1.在首个计划研究给药日前7天内接受质子泵抑制剂或H2拮抗剂治疗
2.在研究开始4周内接受了活疫苗或减毒活疫苗。
允许接种灭活疫苗
3.具有HIV和/或乙型或丙型肝炎感染史
4.患有需要系统性治疗的活动性感染等。
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20%-30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在KRAS基因突变，其中腺癌患者突变比例较高。
但由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧，对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。
RAS自发现至今已近50年。
1964年科学家先在大鼠肿瘤细胞中发现，到1982年也在人类肿瘤细胞中发现，不仅三成种类癌症跟它有关，有些癌症发生RAS变异的几率很高，例如胰腺癌达到90%，大肠直肠癌45%，血癌30%。
RAS基因指导生成的同名蛋白质控制细胞中分化与代谢等生理作用，一旦产生变异，将会高度刺激癌细胞成长与分化。
根据先前的研究发现，RAS的活性来自于蛋白质后修饰作用以及其与细胞膜的结合，这需要“脂肪酸转移酵素”的参与，安卓健的作用即在于阻挠这个过程，当RAS因此无法活化，也就能抑制癌细胞生长。
安卓健的成分是Antroquinonol，可说是台湾独有的天然化合物，因为它萃取自牛樟芝。
牛樟芝又称为牛樟菇，是一种木材腐朽真菌，只生长在台湾本土的老龄牛樟数上，透过牛樟芝发酵菌丝体可以分离得到Antroquinonol，由于只在台湾生长，近水楼台地有关Antroquinonol的研究似乎台湾占了地利之便。
不仅国鼎生技用了11年时间研究Antroquinonol，国内其他研究单位也有相关的研究。
国防医学院航太及海底医学研究所助理教授贾淑敏一份刊登在“自由基生物学与医学”（Free Radical Biology and Medicine）的研究指出，Antroquinonol能够阻碍多种肾脏方面的病变，例如急速肾小球增生，或是阻碍免疫球蛋白A型肾炎的快速发展，原理在于Antroquinonol可以促进Nrf2的抗氧化反应，以及抑制T细胞及活化发炎现象的NLRP3炎性体。
国鼎近日宣布，抗肺癌RAS标靶新药安卓健获美国FDA核准，将进入二期临床试验。
董事长刘胜勇表示，由于该药物符合突破性疗法及适应症无药可医等条件，将争取完成二期临床试验后，直接送FDA申请药证，力拼2017年上市。
为了启动多国多中心临床实验，国鼎昨日也与全球知名CRO公司ICON签约，安卓健预计明年启动的二期临床将由ICON执行，预计收案60位，临床时程2年半，投入金额约1千万美元。
此外，国鼎预计肺癌临床2a完成后，也将申请大肠直肠癌、胰脏癌、红斑性狼疮、脂肪肝等新适应症。
国鼎研发部首席研究员陈志铭指出，安卓健已通过美国FDA第一期临床试验。
一期主要是安全性测试，也进行药物动力学试验。
根据临床试验观察，呕吐与腹泻的情况，在服药4周后都能获得缓解；有效性方面，连续服用3个月，超过6成的肿瘤都可获得控制，其中25％肿瘤缩小。
另外，由于美国FDA近2年共有11个新药在二期结束后直接取得新药药证，从临床到取得药证，最快的仅18个月时间。
刘胜勇认为，由于安卓健属全新化合物，肺癌、胰腺癌等都属无药可救的病，将循快速审查模式，直接申请药证，顺利的话，新药有机会在2017年上市。