代谢综合征还是慢性炎症综合征_荣海钦

实用糖尿病杂志第３卷第１期ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＲＡＣＴＩＣＡＬＤＩＡＢＥＴＯＬＯＧＹＶｏｌ．３Ｎｏ．１目前关于代谢综合征，尽管存在着不同版本的工作定义，尽管ＡＤＡ和ＥＡＳＤ的联合声明对是否确实存在这样一个“综合征”提出质疑，但超重或肥胖、胰岛素抵抗或高胰岛素血症、糖调节受损或２型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、动脉粥样硬化等几种临床异常间有着密切的关联性却是不争的事实。

ＩＤＦ的专家们仍然认为该“综合征”是一个非常有用的“概念”，特别在防治２型糖尿病和心血管事件的发生发展中，并于２００５年４月提出了首个“全球共识定义”。

代谢综合征从１９８８年Ｒｅａｖｅｎ发表其基本观点以来，一直把病理机制的焦点聚在“胰岛素抵抗”上，所以最流行的名称曾是“胰岛素抵抗综合征”，直到１９９７年ＩＤＦ大会上接受了Ｚｉｍｍｅｔ的建议，才使得“代谢综合征”一词广泛使用起来。

近几年随着本领域研究的不断深入，发现低度系统性慢性炎症反应才是该综合征的核心点和几项组成成份的连接点，有人直接将此称为“炎性综合征（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ）”。

本人认为，一个命名越能反映事物的本质越好。

从本综合征名称的衍变，也可反映人们对其本质认识的不断深入过程。

目前普遍认为，正是以内脏脂肪为主的组织细胞所释放的前炎症细胞因子，以及其它相关生物活性分子的旁分泌、自分泌与内分泌的作用，启动、泛化并维持了胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化等临床异常，所以将此称为“炎症综合征”或“慢性炎症综合征（ｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）”似乎更确切。

１代谢综合征与慢性炎症代谢综合征作为一个整体与慢性亚临床炎症的关系，已有原西德进行的一项群体调查显示，ＣＲＰ水平与ＢＭＩ和血总胆固醇、甘油三酯、尿酸、葡萄糖有显著正相关性，而与ＨＤＬ呈明显负相关。

并且还有研究证明这种急性时相反应产物是与ＩＬ－６密切相关并受此调控的。

其它调查也都证明ＣＲＰ水平在较严重的代谢综合征，特别是在几种异常组分同时存在的个体中可以成合征，特别是在几种异常组分同时存在的个体中可以成倍升高。

显然，代谢综合征各组分间可以互相影响，每种组分既是致炎因素，也是炎性反应的促成结果。

实际上ＣＲＰ不单是一种炎性标志物，它是肝脏合成分泌的一种重要的防御分子，对调控机体抵抗炎性损伤有重要作用。

健康个体中致炎与抗炎两种作用是平衡的，到了代谢综合征出现时这种平衡已经打乱。

有人还证明血液中的白细胞计数增加与代谢综合征也有密切关联。

最近一个日本小组发现血清丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）和γ谷氨酰基转移酶（ＧＧＴ）也是慢性系统性炎症的良好标志物，代谢综合征患者这两项肝酶显著升高，并与ＣＲＰ水平密切相关。

代谢综合征本身就是由一组相关的且同时发生并持续存在的临床异常所构成的，单独对其某一独立组分讨论似乎不太合适。

但为了便于说明各异常情况与慢性炎症的关系，现分述如下：２超重、肥胖与慢性炎症几乎在有关代谢综合征与炎症的所有研究中，都发现与ＣＲＰ水平相关性最强的是ＢＭＩ。

现在认为代谢综合征的主要病因就是超重或肥胖，特别是中心性肥胖。

肥胖本身就是一种炎症状态，已经有了“肥胖炎”（ｏｂｅｓｉｔｉｓ）的说法。

从病理形态来看，超重肥胖的主要改变是脂肪细胞数目增多和体积变大，但还伴随着脂肪组织中大量巨噬细胞的浸润，并且该类细胞的所占比例也随着肥胖程度的增加而增大。

肥胖者脂肪组织中ＴＮＦ－α无论其蛋白成分还是ｍＲＮＡ表达都显著高于对照组，并与ＢＭＩ相关联。

超重肥胖个体血清中ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、可溶性ＴＮＦ受体Ｉ和ＩＩ都显著高于体重正常的对照组。

减体重或有规律的中强度运动可降低血清ＴＮＦ－α的水平。

超重肥胖的发生有遗传因素，还有热量摄入过多、体力活动较少等环境因素。

但体内只要脂肪组织特别是腹内脂肪过多就会伴发炎性反应。

即使超重的儿童ＣＲＰ水平也显著高于体重正常的孩子。

但是否易于发生炎性反应还是有种族和遗传差异的，比如与欧洲白种人比起来，印度人即使ＢＭＩ较小但ＣＲＰ水平和代谢综合征的发病率要高得多。

１９９４年!素发现后，脂肪组织已经从过去被动的能量储存器官转变成了主动参与代谢和防御调控的内分泌与免疫器官。

这是近十年一个非常重要的概念转换。

而瘦素可以直接影响脂肪组织合成和释放前炎症细胞因子ＩＬ－６和ＴＮＦ－α等。

代谢综合征还是慢性炎症综合征山东省内分泌与代谢病医院（２５００６２）荣海钦作者简介：荣海钦，男，１９５４年１２月出生。

内科学教授、博士生导师，瑞典皇家卡罗林斯卡医学院医学科学博士（ＭＤ＆ＰｈＤ），该校分子医学专业博士后。

现任山东省内分泌代谢病研究所暨医院名誉所、院长，山东省医学会理事，山东省医学会内分泌暨糖尿病专业委员会副主任委员。

・专家讲坛・・３・实用糖尿病杂志第３卷第１期ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＲＡＣＴＩＣＡＬＤＩＡＢＥＴＯＬＯＧＹＶｏｌ．３Ｎｏ．１３胰岛素抵抗与慢性炎症ＩＲＡＳ研究还发现即使在非糖尿病患者中，胰岛素抵抗与ＣＲＰ水平有显著相关性。

多年来胰岛素抵抗作为代谢综合征的主要病理机制受到了广泛研究和关注。

然而，在机体各种组织中胰岛素抵抗的程度是不相同的，并且也不是同时发生的。

比如，脂肪组织在全身出现广泛胰岛素抵抗的早期阶段并不存在胰岛素抵抗，而肌肉组织却出现较早。

几乎和Ｒｅａｖｅｎ提出代谢综合征的概念同时，Ｓｖｅｎｓｏｎ等就报道了慢性活动性炎症如类风湿性关节炎患者存在胰岛素抵抗。

以后人们发现感染、炎症确实可诱发胰岛素抵抗和血糖升高，并认为这对保障机体的免疫防御是必要的。

可能正是从最早发现的感染和炎症反应可以导致胰岛素抵抗得到启发，才促使人们更深入地研究胰岛素抵抗与慢性低度系统性炎症的关系。

研究发现，血液中升高的炎症因子ＴＮＦ－α和ＩＬ－６等，可以通过与它们受体结合后的信号转导级联反应，激活胰岛素靶细胞胞浆中的一些特殊激酶，如Ｃ－Ｊｕｎ氨基末端激酶（ＪＮＫ）、核因子κＢ（ＮＦκＢ）抑制物激酶（ＩＫＫ）、蛋白激酶Ｃ等。

这些被激活的激酶可以使胰岛素受体底物（ＩＲＳ）磷酸化，虽然正常情况下胰岛素激活其受体后的信号转导也是通过ＩＲＳ的磷酸化，但磷酸结合的部位是不一样的，前者作用在丝氨酸／苏氨酸上，而后者作用在酪氨酸上。

由于ＩＲＳ被炎症细胞因子所激活的激酶完成了其丝氨酸／苏氨酸的磷酸化，就干扰了其酪氨酸的磷酸化，导致ＩＲＳ激活其下游底物磷酯酰肌醇－３－激酶（ＰＩ３－Ｋ）的作用减弱，从而干扰了胰岛素信号的正常转导，出现了胰岛素抵抗。

４糖调节受损／糖尿病与慢性炎症２型糖尿病患者血液中ＣＲＰ、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α等炎症标志物和炎症因子较健康人显著升高。

而高血糖导致的氧化应激又可加剧炎症反应。

所以说这种低度系统性慢性炎症直接参与了糖尿病的发生与发展。

支持２型糖尿病是一种慢性炎症性疾病的最好证据莫过于它的姊妹病１型糖尿病。

无论是自身免疫还是化学毒素等诱发，１型糖尿病发病都会首先出现“胰岛炎”的反应，但在确诊还没有并发症的１型糖尿病患者体内，却没有检测到升高的ＣＲＰ和前炎症细胞因子。

显然１型糖尿病可看作是一种急性炎症反应，一旦发病后炎症反应就消失了。

一项前瞻性大型研究证明，ＣＲＰ是２型糖尿病的预测因素。

还有研究证实ＩＬ－６水平高者易发展为２型糖尿病。

美国一项调查发现，Ｐｉｍａ印第安人中白细胞计数的升高也是糖尿病发病的预测因素。

上述炎症因子所导致的胰岛素抵抗本身就可以影响糖代谢的调节而出现空腹血糖受损和糖耐量减低。

有实验研究证明，前臂注入胰岛素可使骨骼肌组织对葡萄糖的摄取增加，但如果同时注入ＴＮＦ－α则可以完全抑制胰岛素的这一作用。

炎症因子不仅可以通过调节炎症过程的关键激酶ＩＫＫ等，导致外周组织胰岛素抵抗，而且也会诱发胰岛β细胞本身的胰岛素抵抗而影响葡萄糖对胰岛素合成和分泌的调节。

更重要的是ＩＫＫ可以激活ＮＦκＢ，这个枢纽性的转录调控因子可以特异性地结合在２００多种基因的启动子区域，促进基因转录。

这些基因表达产物不但可以干扰β细胞胰岛素的合成和分泌，而且可能还会促进胰岛β细胞的凋亡。

所以炎症反应本身也是β细胞功能减退的原因之一。

所谓２型糖尿病，实际上是当炎性反应等因素所诱发的胰岛素抵抗和β细胞分泌障碍，导致葡萄糖代谢调节受损达到糖尿病诊断指标时的一种代谢综合征的特别病理状态。

这给我们的临床启示就是，对２型糖尿病的治疗决不能仅仅是着眼在单纯降糖上，而首先要以代谢综合征的整体纠正为出发点，超越降糖，全面控制。

从代谢综合征的炎症理论来看，减体重、改善胰岛素抵抗、胰岛素补充、降压、调脂等治疗都可以减弱炎性反应，一项纠正，获益其它，全面调控，利在健康。

这也是本人几年前提出的２型糖尿病需要“超强化治疗”这一观点的主要理性思考。

５脂代谢紊乱与慢性炎症代谢综合征的脂代谢紊乱和炎症反应互为因果，如不纠正可造成恶性循环。

脂代谢紊乱早期主要表现在游离脂肪酸（ＦＦＡ）水平升高，这也可以看作是“脂肪炎”特别是腹内脂肪炎性反应导致脂肪分解增强的结果。

血循环中ＦＦＡ的主要来源是腹内脂肪的分解。

已有大量关于ＦＦＡ在诱导胰岛素抵抗和β细胞功能减退方面的研究。

不但ＦＦＡ的水平，而且ＦＦＡ的构成，甚至结合脂肪酸如磷脂和胆固醇酯中多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡ）与饱和脂肪酸（ＳＦＡ）的比例也都是相当重要的致炎因素。

血浆磷脂和胆固醇酯中ＰＵＦＡ与ＳＦＡ比值与ＩＬ－６水平呈反比，其中二十碳五烯酸（ＥＰＡ）和亚油酸的含量与ＣＲＰ也呈反比。

而这两种情况却与ＨＤＬ－Ｃ呈正比。

与超重肥胖儿童比起来，正常体重者血浆中ＳＦＡ水平明显较低而ＰＵＦＡ如二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）较高。

有研究发现母乳喂养的婴儿长大后患肥胖、胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、冠心病的发病率低，正是因为母乳中含有大量的长链ＰＵＦＡｓ。

格陵兰岛上的爱斯基摩人很少有胰岛素抵抗和代谢综合征，也可能是他们的传统饮食中富含长链ＰＵＦＡｓ，如ＥＰＡ和ＤＨＡ等。

这些证据说明，大量摄入长链多不饱和脂肪酸，特别是ｎ－３ＰＵＦＡｓ，可以抵抗慢性系统性低度炎症，从而阻止代谢综合征的发生和发展。

炎性反应的进一步发展不但甘油三酯水平升高，ＨＤＬ水平下降，而且总胆固醇和小而密ＬＤＬ－Ｃ也可以升高。

特别是后者，在局部反应性氧物质的作用下发生氧化作用，所形成的氧化低密度脂蛋白（ｏｘ－ＬＤＬ）是关键的致动脉粥样硬化物质，它将诱导内皮损伤和一系列炎性反应。

有些研究还发现，致炎因子ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β能抑制脂蛋白脂酶的作用，导致ＶＬＤＬ升高和高甘油三酯血症。

高胆固醇血症能促进内皮细胞表达ＶＣＡＭ－１。

ＣＲＰ可以与ＬＤＬ－Ｃ结合，这样就会增加巨噬细胞对ＬＤＬ的吞噬摄取。

总之，脂代谢紊乱和炎性・４・实用糖尿病杂志第３卷第１期ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＲＡＣＴＩＣＡＬＤＩＡＢＥＴＯＬＯＧＹＶｏｌ．３Ｎｏ．１炎症与代谢综合征及临床联系南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科（２１０００８）朱大龙代谢综合征（ＭＳ）是心血管病多种代谢危险因素在同一个体内的集结。