1108-08相关组学4

抑制肿瘤的发生，
p53丧失了蛋白抑制细胞周期的功 能，从而导致了细胞增殖的失控。
药物FFT-α→抑制p53活性，保护小鼠正常组织不受致命 基因毒作用→防止继发肿瘤的发生。
大部分药物代谢酶有遗传多态性
【药效基因举例】 细胞色素氧化酶P450（CYP450）基因的多态性 影响药物代谢
硫代嘌呤甲基转移酶（TPMP）的遗传多态性
3）药物转运相关的膜通道
4）信号传导相关的蛋白质
药物代谢酶
药物发挥疗效时引发个体差异的重要因素。 【例】CYP450酶系，最容易发生基因多态， 造成人类对药物反应的个体差异。
【细胞素P2D6的基因多态，广泛影响：β-受体阻滞剂、
抗抑郁药、抗神经病药、镇咳药等】
药物作用靶点
药物结合位点遗传差异影响药物疗效。 【例】沙丁醇胺对哮喘治疗作用依赖于药物靶和 基因型的精细结构。
研究技术 基因组技术： 基因测序、统计遗传学、基因表达等 研究开发药物，更合理的应用。 基因检测技术： PAGE、PCR、等位基因特异扩增、荧光染色 高通量基因检测等。
检测与药物作用的靶点
检测控制药物作用、分布、排泄相关的基因变异。
DNA阵列技术： 高通量筛选系统及生物信息学等 探讨与疾病有关的基因 阐明药物的作用机理 然而， 大规模地确定治疗意义上的多态性 不是基于完整基因的世代结构图，
药物基因组学
Pharmacogenomics
概述 20世纪90年代末发展的基于功能基因组学与分子 药理学的一门科学。 研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的 关系。
研究基因本身及突变体对不同个体药物作用效应
差异的影响，
开发药物，指导合理用药，提高用药安全性和有
效性 ，避免不良反应，减少药物治疗费用和风险。
Why ? ? ?
疾病进程、疾病药物作用和DNA之间的关
系是间接的， 唯蛋白质分子与疾病进程和药物作用密切
相关，
在某些情况下，基因型不能充分说明疾病 进程或患者实际生理状态下药物的作用。
基因型分析限制性
第一，疾病进程的诊断和实时检测，决定早期个
体化的治疗方案和判别精确的疗效。
第二，对相同病人的分类和治疗，不仅依据于静
而是基于基因组的SNPs等遗传标志
全基因组扫描
寻找遗传多态性
优化药物设计和发现新化合物等
SNPs ~基因组的标志
与疾病和药效的变化相关联
（1）“候选基因”策略
给定药物的条件下，比较有反应者及无反应者 靶基因多态性出现的频率 。 局限性 候选基因的选择需以给定药物的假定作用机 制或所治疗疾病的病理生理学为根据。
研究基因序列变异及其对药物不同反应。
鉴定重要序列多样性， 对药物反应表现型相关的基因型。
与一般的基因学研究的区别
不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、 预见发病风险及诊断疾病为目的 研究遗传因素对药物效应的影响 确定药物作用的靶点 研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性
利用基因理论改善病人的治疗
药物相关基因的分类
药物→进人体内→发挥作用→被清除 复杂的过程 药物作用的差异：
药物动力学 药效学差异
药物动力学 药物→转运至→介导药物的关键分子部位
效果或毒性
自该部位除去
过程的差异
涉及分子： •药物代谢酶（细胞色素P450酶超家族成员）
•介导药物摄入和排出的细胞内部的药物转运分子。
药效学差异
作用： ①小分子化合物探针与靶蛋白特异性相互作用，
调控细胞的某一特定生命过程，
一、 Pharmacogenomics的诞生 药物遗传学基础上→发展→药物基因组学。
20~50年代
不同的遗传背景→导致药物反应差异，特别是
药物代谢酶基因的差异→引起药物的不良反应。
编码药物代谢酶基因的多态性→导致所编码的 酶具有不同活力→引起相关药物的不同反应。
20~70年代，杰弗里提出基因中每100bp中
态的基因型，更重要的是按照动态的生理状态
生理水平上：临床试验和治疗学的重要性
与基因型的关系
不明显
影响药物反应多态性的性状结果 与RNA和蛋白质的改变有关
转录分析 比较抽提的RNAs杂交信号
鉴定基因调节的差异
研究病人组织对临床性状治疗时的反应，
检测病变细胞发育
检测对化学物质治疗反应时的体细胞改变 。
核心~~个体化给药，不能用统一模式给药 主要的方法~~测定血药浓度， 计算药物动力学参数，设计个体化给药方案 【例】两病人诊断相同、一般症状相同
同一药物治疗、血药浓度相同
但疗效却大相径庭
传统的药物动力学原理无法解释？？？
那么，应考虑：
与药物作用相关的位点是否发生了变异？
是什么水平的变异？
基因水平，转录、翻译等水平？ 基因水平的变异相对比较容易鉴定 基因变异与药物效应的差异具相关性 SNP检测疾病相关基因
蛋白质水平的分析
有效、实时分析模式
获得真实的信息
【例】肝癌患者
甲胎球蛋白(AFP)的糖基化变化 比甲胎球蛋白更为灵敏
正常和异常的糖基化甲胎球蛋白在aa序列上没有差异，
遗传学水平的分析则不能发现这种差异。
蛋白质组研究鉴定出与肝癌有关的许多特殊蛋白：
血清转铁蛋白、纤维蛋白原b链、结合珠蛋白1。
合理用药
指导临床开出适合每个个体的“基因处方”
“用药个体化” 。
未来设想 个人 “基因身份证”：
详细记录遗传信息和基因缺陷
预测可能会患上哪些疾病以及如何进行防治等
就诊：检查，确诊为某一种疾病时
只要把“基因身份证”插入电脑
输入疾病和检查的相关信息
电脑提示：该选择什么药物、什么剂型、 最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。
在抗白血病、超敏反应的药物（巯基嘌呤、 硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤）代谢中起作用 β2肾上腺素受体第16位aa的变异(Gly或Arg) 与β2肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇的药效相关 粒细胞缺乏症的药物效应基因 1％的氯氮平使用者出现不良反应~粒细胞缺乏症
五、研究方法 & 技术
理 论 人体内有许多基因
每个基因都存在一系列的突变
存在着个体差异
遗传水平的 疾病亚型 划分
不同治疗效果
病人的群体 达到 合理的、可预测的治疗结果 取代现行的药理学临床试验方法
药物基因组学
（Pharmacogenomics）
源于药物遗传学、以功能基因组学与分子
药理学为基础。 研究药物反应的个体差异进行， 阐明药物疗效，药物作用的靶位、作用模
研究各种基因突变与药效及安全性的关系。
四、研究内容 药物遗传多态性表现为：
药物代谢酶的多态性
药物转运蛋白的多态性 药物受体或靶标的多态性等。 导致药效和不良反应的个体差异
鉴别基因序列中的差异
研究基因突变与药效及安全性关系。
研究药物反应的个体多样性 支持对药物反应的个体多样性的重要机理 建立决定个体药物反应的蛋白质多样性的数据库
mRNA表达分析
★ 揭示基因的动态转录 ★ 分析药物早期临床试验的安全谱
测定用药后，器官中产生哪些mRNA， 建立与药物毒性相关的表达模式。 mRNA表达分析不能预测药物与蛋白质的作用 Why ? ? ?
mRNA和蛋白质的关系
结构上和动力学上~高度非线性
结构上~~转录RNA的遗传密码
不完全包含翻译后的遗传信息，[修饰]
Institute General Medical Sciences)，启动药物基因组计划。
二、 Pharmacogenomics概念 药物遗传学（Pharmacogenetics） 研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸
收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效 性）的影响的一门科学。
遗传多态性→药物基因组学的基础
任何单一基因突变时对疾病的预测 或治疗价值都是有限的 相反 单一基因的突变对药物作用的影响十分明显
因此，
药物效应相关基因的研究
比疾病相关基因的研究
更具有临床使用价值。
选择药物起效、活化、排泄等过程 相关的候选基因进行研究， ●鉴定基因序列的变异 ●估计在药物作用中的意义 ●分析基因突变与药效的关系 紧密联系基因的多态性与药物效应的个体多样性， 应用于临床。
就有1个呈现变异；
20~80年代，将这些差异引进药物遗传学。
20世纪末，基因多态性的发现与证实:
基因参与药物的体内过程，
药物的反应和代谢涉及多个基因的相互作用。
所以， 基因的多态性
导致
药物反应的多样性
药物反应个体差异的基础
药物遗传学基础上
脱颖出
药物基因组学
1997. Genset/Abbott （巴黎）实验室成立世界上第一 个独特的基因与制药公司， 研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应， 研制新药或新的用药方法，即药物基因组学。 1998. 美国国立医学科学研究所(NIGMS， National
三个阶段
第一 研究相关基因，发现是否存在有害的等位基
因，预防可能造成的结果
第二 研究一些不清楚的相关基因
第三 研究整个基因组范围内相关基因的关系 重点~~个体遗传差异对药物反应的不同作用 即遗传差异（基因多态性）的快速测定
研究方法 构建全基因组基因多态性图谱
统计各种疾病和各种药物反应表现型差异
与基因多态性关联 对人群/患者进行疾病易感性和药物反应分类， 开发诊断试剂盒 临床上:易感人群→防治疾病 药物反应的患者→个性化治疗
等量药物转运到分子作用部位 出现不同的药物疗效
反映了~药物取得疗效的靶分子功能的差异
或是各种药物与分子靶位间的相互作用存在 的广泛病理生理上的差异。
药物效应基因（drug-response gene）
所编码的酶、受体、离子通道及基因本身