仿制药质量研究问题讨论

仿制药品研究的原则
• 主基调 • 研发目标 • 参考文献 •
Байду номын сангаас
比较研究 ≥被仿制药 被仿药的标准
》 《中国药典 中国药典》 局颁标准（成册标准、散页标准） 进口药注册标准 企业注册标准 四国药典
包括
讨论的问题
1 2 3 4
被仿药,对照品/标准品
质量研究项目和方法 质量标准起草说明 稳定性研究
比较研究的标尺问题
强化不溶性微粒等项目控制
部分抗生素品种不溶性微粒从严控制
2007 年11 月 注射用头孢拉定致临床小儿血尿 诱因： 诱因：2007 2007年 11月 ADR 中心收到 433 份） （国家 （国家ADR ADR中心收到 中心收到433 433份） 严重超剂量和 不溶性微粒存在 原因： 原因：严重超剂量和 严重超剂量和不溶性微粒存在 -不含不溶性微粒的大剂量药物：大鼠血尿 -不含药物的不溶性微粒：大鼠血尿 -采用临界浓度（大鼠不产生血尿的药物浓度），加入 不溶性微粒后：大鼠血尿
-非购买的对照品/标准品
•详细精制方法、质量检验报告
纯化精制 提取精制 合成精制
•
•标定方法与结果 详细提取精制方法、质量检验 报告、标定方法与结果 详细合成精制方法、质量检验报 告、标定方法与结果
比较研究的标尺问题 建立标准时要考虑的问题 -对照品/标准品的标定
2 0 0 8 2 2005 0 0 2004 7 2003 2 0 0 6
年版 2005 2005年版
（1）取供试品溶液，加亚 铁氰化钾试液，即生成白 色沉淀；分离，沉淀在稀 盐酸中不溶解。 （2）取供试品溶液，以稀 0.1 ％硫酸铜 硫酸酸化，加 硫酸酸化，加0.1 0.1％硫酸铜 1滴及硫氰酸汞铵试液 溶液 溶液1 数滴，即生成紫色沉淀。
:取样量 ,辅料干扰 ,延伸 -环境友好 新方法做考察 新方法做考察: 取样量, 辅料干扰, 延伸-
】的表述形式 【渗透压摩尔浓度 渗透压摩尔浓度】
例1：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗） 渗透压摩尔浓度 取本品，依法测定（附录Ⅸ G） 毫渗透压摩尔浓度应为260～320mOsmol/kg。 例2：甘油果糖氯化钠注射液（高渗） 渗透压摩尔浓度 取本品，依法检查（附录Ⅸ G） ，本品的渗透压摩尔浓度比应为6.5～7.5。
隐性变化重点提示 －钠盐的鉴别反应
2010 年版 2010年版 （1）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品 ，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。 重金属检查法： 100mg ，置 10 ml 试管中， （2）取供试品约 ）取供试品约100mg 100mg，置 ，置10 ml试管中， pH 测定法： pH测定法： 加水 2 ml 溶解，加 15% 碳酸钾溶液 2 ml ，加 加水2 ml溶解，加 溶解，加15% 15%碳酸钾溶液 碳酸钾溶液2 ml，加 热至沸，应不得有沉淀生成；加焦锑酸钾 不溶性微粒检查法： 试液 4 ml ，加热至沸；置冰水中冷却，必 试液4 ml，加热至沸；置冰水中冷却，必 可见异物检查法： 要时，用玻棒摩擦试管内壁，应有致密的 沉淀生成。 渗透压摩尔浓度： ） （替换使用醋酸氧铀锌试液的方法 替换使用醋酸氧铀锌试液的方法） 2005 年版 2005年版 （ 1 ）取铂丝，用盐 酸湿润后，蘸取供试 品，在无色火焰中燃 烧，火焰即显鲜黄色 。 （ 2 ）取供试品的中 性溶液，加醋酸氧铀 锌试液，即生成黄色 沉淀。
比较研究的标尺问题
-被仿制药品的选择原则
•注意 ：可比性 - 贮存时间大致相同！ • 真实性 – 提供发票、标签、批号或照片
被仿品
原研品
认可度高
首仿品
比较研究的标尺问题
-购买的对照品/标准品
权威性 对照品/标准品 真实性 准确性
-发票、标签、批号、分析报告单、盐基/碱基、水分
比较研究的标尺问题
待标品质量考察：证明不 仅是对的而且是优质的 数据标定：用正确的方法由至少 3位实验者，进行不少于 10个数 据的测定
2002 2001 2000
对数据进行数理统计处理
• •
• •
标定者
1. 2. 3.
测定结果（%）
n
5 5 5
均值（%） RSD（%）
99.11% 99.04% 99.06% 0.17% 0.12% 0.09%
无菌检查方法
无菌检查是注射剂安全性风险控制的重要项目之一，但具 体检查方法以前均由检验者自己摸索。抗生素阳性菌选用不 注意抗菌谱，存在试验的有效性、一次成功率等问题 对每个品种均经过验证，确定样品使用的最适宜方法（直 接接种法？薄膜过滤法），最佳溶解方式、最佳冲洗液、冲 洗方式、敏感的阳性对照菌等操作关键因素，并将上述内容 按统一规范格式在质量标准中单独立项表述详细，方便今后 的检验工作。
98.82%，99.12% ，99.18%，99.25% ，99.17% 98.96%，99.04%，99.24%，98.98% ，98.98% 99.12%，98.94% ，99.04% ，99.04% ，99.18%
• 经Corchan检验，三位标定者的方差没有差异，均来自 同一正态分布。用Dixon法检验15组数据中的最大值 99.25%，最小值98.82% 均非离群值。 • T1-0.05×S ± = 99.08 ±0.068 • 置信区间 μ= X X± 99.08± • n 1/2 • 标定结果的置信区间为99.15~99.01%，因此，本批对 照品的色谱纯度总均值为99.08%。
无菌检查方法的典型表述方式
氧氟沙星氯化钠注射液： 无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用 0.1%无菌蛋白胨 水溶液分次冲洗（每膜不少于 500ml），每管培养基中加入 0.1mol/L硫酸锰溶液 1ml，以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法 检查（附录 Ⅺ H），应符合规定。 乙酰谷酰胺注射液： 无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋白胨 水溶液分次冲洗（每膜不少于100ml），以金黄色葡萄球菌为 阳性对照菌，依法检查（附录 Ⅺ H），应符合规定。
隐性变化重点提示 -重金属检查
• 重金属检查法： 甲管（标准）＋乙管（供试品） 丙管（标准 +供试品） + +丙管（标准 丙管（标准+ 如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查 勘误！第二法规定乙管（标准）中显出的颜色 与甲管（供试品）比较，不得更深。
最新动态重点提示
渗透压 溶出度 有关物质 残留溶剂 高分子聚合物 不溶性微粒 含量均匀度 安全试验 非水溶剂
关注产品个性
杂质谱 残留溶剂
微生物限度
个性
防腐剂
无菌
抗氧剂
注射剂中添加物（如防腐剂）的控制
• 所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为 最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度 应低于对人体的有害浓度。
2010 版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检 • 中国药典 中国药典2010 2010版首次在附录中收载了 查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌 剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于 指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。 2010 • 为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围， 为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，2010 USP 等国外药典一般将其含量 年版药典一些品种参照 年版药典一些品种参照USP USP等国外药典一般将其含量 控制为 其处方量的 80% －120 ％。 控制为其处方量的 其处方量的80% 80%－ 120％。
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最新动态重点提示
静脉输液及椎管注射用注射液 • 1）★新版药典要求此项为 新版药典要求此项为静脉输液及椎管注射用注射液 滴眼液、洗眼液、眼内注射液 品种必设必检项目，包括 滴眼液、洗眼液、眼内注射液品种必设必检项目，包括 例外：葡萄糖注射液不检 ） 氯化钠注射液（ 氯化钠注射液（例外：葡萄糖注射液不检 例外：葡萄糖注射液不检） • 应等渗。 水性介质的鼻用制剂 水性介质的鼻用制剂应等渗。 】 除另有规定外，静脉输液及椎管 【渗透压摩尔浓度 渗透压摩尔浓度】 注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测 ）检查，应符合规定。 定法（附录 Ⅸ G G）检查，应符合规定。 小容量注射液增订渗透压的目的？
高聚物
2010版：品种增加 ,方法多元化
1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间 2、 商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL ：头孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所) 4、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一
仿制药品
质量研究及稳定性研究问题讨论
余立 yuliyy8716@vip.sina.com
仿制药品
仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市 • 在国际上， 在国际上，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市 非专利药 。 药，因此又被称为 药，因此又被称为非专利药 非专利药。 仿制药申请是指对国内 已批准上市 销售的 已有 • 在我国， 在我国，仿制药申请是指对国内 仿制药申请是指对国内已批准上市 已批准上市销售的 销售的已有 的原料药与制剂的注册申请。 国家标准 国家标准的原料药与制剂的注册申请。 6类、中药、天然药物 9类、生物制品 15 类） （化药 （化药6 类、中药、天然药物9 类、生物制品15 15类） 》第七十四条： 仿制药应当与被仿 • 《药品注册管理办法 药品注册管理办法》 第七十四条：仿制药应当与被仿 制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相 同的治疗作用
钠盐
• • • • •
隐性变化重点提示 －锌盐的鉴别反应
年版 2010 2010年版
• • 锌盐 • • •
（1）取供试品溶液，加亚 铁氰化钾试液，即生成白色 重金属检查法： 沉淀；分离，沉淀在稀盐酸 pH 测定法： pH测定法： 中不溶解。 （ 2）取供试品溶液， 制成 ）取供试品溶液，制成 不溶性微粒检查法： 中性或碱性溶液，加硫化钠 可见异物检查法： 试液，即产生白色沉淀。 渗透压摩尔浓度： （ 替换使用硫氰酸汞铵试液 ） 的检查方法 的检查方法）
高聚物 盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较
Sephadex G-10系统
TSK-Gel G2000swxl 系统 0.8ml/min
不溶性微粒检查变化情况
• 附录不溶性微粒检查法 不提具体超声脱气 浓溶液可以适当稀释 供注射用原料－制剂的最大规格量，总体积 25ml （原 20ml ） 不低于 不低于25ml 25ml（原 （原20ml 20ml） 抗生素类品种某些更严格
的研究 有关溶出度 有关溶出度的
• •
小杯法正在被淘汰！
体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整
沉降篮使用与否标准写明！
检验者判断不一，使用与否差异大，研发决定
高聚物 2010 年版新增的 19 个标准） 凝胶色谱法（ 凝胶色谱法（2010 2010年版新增的 年版新增的19 19个标准）
原料 头孢唑肟钠 头孢替唑钠 头孢尼西钠 头孢噻吩钠 磺苄西林钠 阿洛西林钠 美洛西林钠 氯唑西林钠 苯唑西林钠 普鲁卡因青霉素 制剂 注射用头孢唑肟钠 注射用头孢替唑钠 注射用头孢尼西钠 注射用头孢噻吩钠 注射用磺苄西林钠 注射用阿洛西林钠 注射用美洛西林钠 注射用氯唑西林钠 注射用苯唑西林钠
-被仿制药品的选择原则
• 《已有国家标准化学药品研究技术指导原则 》 • 在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂 家生产的制剂已在我国上市，一般 首选原发厂产 家生产的制剂已在我国上市，一般首选原发厂产 品作为参比制剂；如不能获得原发厂产品，可以 研究基础较好、临床应用较为广泛 的非 考虑选用 考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛 研究基础较好、临床应用较为广泛的非 原发厂产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生 优选质量较好 的产品 产的同品种进行质量对比， 产的同品种进行质量对比，优选质量较好 优选质量较好的产品 作为参比制剂。
比较研究的范围与方法
-考察项目与方法的选择原则
对比研究≠对比检验 研究项目≠ 原执行标准 考察方法≠ 原法定标准
为什么呢？
物料不同－原料、辅料 分析对象｛ 工艺不同－路线、中间体 设备不同－参数 不全面－没的学 已有标准｛不完善－不应学 不适用－不能学
如何在已有标准基础上变化拓展
产品生产个性 应关注 标准隐性变化 同类最新动态
的研究 有关渗透压摩尔浓度 有关渗透压摩尔浓度的
• • • 从处方找根源！ 5％牛磺酸溶液 385mOsmol/kg 牛磺酸滴眼液 350 ～450mOsmol/kg 350～ 高渗溶液注意仪器线性范围！ 胶体溶液选用适宜仪器！ 可以适当稀释但结果不能简单乘以稀释倍数 标准方法及结果报告要注明稀释情况！